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1、对部分药品生产企业调查分析案例,南京市食品药品监督管理局陈伟,2009-04,内容介绍,优秀的GMP检查员除了能完成常规GMP检查外，还要能在突发事件及非常规GMP检查中发挥主观能动性。通过对亲身参与的部分药品生产企业的检查案例分析，共同探讨对非常规GMP检查的方式方法。,2,2009-04,内容介绍,案例一、美国FDA对中国常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍案例二、复方红豆杉胶囊杂质来源的调查分析案例三、对某企业外购粗品荧光素钠未经精制，直接投入使用的调查分析案例四、对某企业购进并使用无批准文号的“次水杨酸铋”生产制剂的调查分析,3,2009-04,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药
2、的GMP检查流程介绍,案例一、美国FDA对中国常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍背景资料据媒体报道，在2008年2月中上旬，美国四位患者，在使用美国百特医疗公司(下称“美国百特”)所产抗凝血剂肝素钠(Heparin)后死亡，另有300多人出现了过敏反应和其他副作用。而患者死亡和过敏反应事件的根本原因目前尚不清楚。但该报道中提及中国常州的一家公司是美国百特的供应商之一。美国FDA2月14日表示，目前尚未对生产肝素钠有效成分的中国供应商进行调查，但计划尽快开始调查。美国方面已经派调查组进入中国进行有关事宜的调查。,4,2009-04,第一天下午的检查首先对常州凯普公司的基本情况进行调查了
3、解。精品肝素钠何时开始生产？原料供应商是谁？对所购粗品肝素钠是否检验？做什么检验？,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍,5,2009-04,检验的标准是什么？精品肝素钠的生产工艺过程？成品是否做病毒检测？是否测出精品肝素钠中有哪些杂质？是否在同一车间生产其他产品？是否共用设备？,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍,6,2009-04,对仓库、生产车间进行检查 向仓库保管员详细询问了物料购进来的方式、包装 仓库的验收记录？随机抽取了一些批号的原料和成品核对库存数量 复印从2004年以来仓库所有物料的入库验收记录,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程
4、介绍,7,2009-04,回到会议室详细询问了PCR试验的情况 从何时开始做？为什么要做？检验的结果如何？吸收度为260和280nm的杂质是什么东西？最后将今天检查中发现的一些GMP的问题给公司进行了反馈。,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍,8,2009-04,第二天 与凯普公司王总探讨了肝素钠粗品的可能来源，如从牛肺、羊肠的情况，是否使用过病猪？天普公司收购粗品的来源？各加工点的名称和地址？生产的精品肝素钠有无退货，有无投诉？吸收度为260和280nm的杂质是什么东西？有没有进行过杂质分析（impurity profile）？,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查
5、流程介绍,9,2009-04,肝素钠可能的降解成份？生产工艺是否变更过？检验方法是否变更过？有没有增加过新设备？是何时得知美国发生肝素钠不良反应的？如何得知的？有没有做过一些调查？,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍,10,2009-04,然后到化验室，重点看资料室，并要求提供2007年全年的稳定性数据和偏差数据。查看了留样柜，并从留样中抽了25个批号的样品。猪蓝耳病是怎么回事？在中国发生的地区？何时发生？天普公司和瑞华公司是否从疫区采购过粗品？开始对批生产记录进行检查。最后将今天检查中发现的一些GMP的问题给公司进行了反馈。,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程
6、介绍,11,2009-04,第三天 与凯普公司探讨了杂质分析（impurity profile）、重金属？蛋白？核苷酸(nucleotide)？是原料中的还是加工过程中带入的？使用什么样的塑料薄膜袋包装精品肝素钠？是同美国SPL公司同样的吗？,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍,12,2009-04,对粗品肝素钠的供应商审计资料进行了仔细的检查，详细询问了粗品肝素钠的生产工艺，对审计未通过的点的名称、地址、理由？从批号上看，天普公司有一批返工产品，是如何返工的？要求公司提供四年来所有销到美国的粗品、精品肝素钠的信息（批号、数量、日期等）。最后将这三天检查中发现的一些GMP的问
7、题给公司进行了反馈。,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍,13,2009-04,第四天 又对凯普公司提出要抽三批样品 检查组今天又检查了凯普从2004年以来的物料供应商和物料的变化记录，天普是否从未经审计的供应商处购进过粗品？对粗品加工点供应商的审计标准和问卷是什么？溶解罐、沉淀罐的材质是什么？冻干机是否进行过清洁验证？,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍,14,2009-04,其清洁的方法、取样方法、和检验方法？直接接触精品肝素钠的塑料薄膜袋是否做过沥滤（leachable）试验？有无退回过粗品肝素钠？粗品和成品是如何取样的？并对精品肝素钠的生产工艺过程进
8、行了详细的询问。下午继续分头核对记录或查看验证材料。,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍,15,2009-04,第五天 要求凯普公司提供所有抽样的28批产品原料购进的检验报告及天普的检验报告。又检查收集了一些资料，下午1点钟，老外要求凯普公司人员回避，开始讨论483表格中的缺陷项目。约下午5点钟左右结束，开始打印483表。,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍,16,2009-04,约5点半左右，FDA官员开始与凯普公司交流483表中的缺陷项目，共计11条，凯普公司王总对每一个缺陷项目谈了其整改的打算。最后，FDA官员认为常州凯普公司没有完全掌握精品肝素钠的纯
9、化生产工艺，对杂质的分析和去除缺乏足够的验证数据，对关键的三步病毒灭活工序未见到验证材料。凯普公司对此作了一些解释，并表示将会和美国SPL公司一起，尽快改正上述缺陷项目。,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍,17,2009-04,第六天 老外到达天普公司，并表示他们将在天普公司待两天 检查组详细了解了天普公司的基本情况，如公司的成立时间、组成、组织机构图、股东及股份比例、与常州SPL的关系、人员数量、共有哪些产品、年销售额、工作时间等。并要求公司提供2006年2007年供应肠粘膜粗品加工厂的清单及粗品加工流程图。,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍,18,2
10、009-04,检查组然后对照粗品加工工艺流程图，对生产工艺进行了仔细地询问，如：每批粗品的生产周期？年产批次?批重量?批收率?酸碱调节和酒精沉淀去除了什么东西?粗品近来是否包在树脂上?粗品购进来前是否有标准并检测?,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍,19,2009-04,加工后的粗品是否有标准并检测?从常州凯普购进的精品肝素钠是否有标准并检测?生产肝素钠的厂房是否专用?共用哪些设施?有没有做稳定性实验?对不符合客户要求的产品如何处理?是否返工?有多少批?是哪一批?,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍,20,2009-04,检查组然后现场查看了仓库、粗品生产
11、车间。在仓库时，对天普公司包装粗品肝素钠所使用的苏州庆谊生产的塑料薄膜袋非常感兴趣，并不顾企业的反对，对塑料薄膜袋进行了拍照，然后企图将塑料薄膜袋的货位卡复印让其带走。,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍,21,2009-04,下午，检查组针对06年和07年的批生产记录，进行了查对，从粗品肝素钠的批记录中，反查原料肠粘膜粗品的来源，是否是从凯普审计通过的肠粘膜粗品加工点采购进来的？进来的数量、批号是否有记录？是否有相应的票据支持？是否购进前经过检验？检验哪些项目？是否符合标准？从仓库、车间、化验室等部门的记录中的数据是否相吻合？,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流
12、程介绍,22,2009-04,从检查的结果来看，所有数据均能找到出处，各部门数据均能吻合，只是有一个批号的产品（来自四川）CM-09-2007-028其记录中反映有原料肠粘膜粗品购进半年后才使用，没有先进先出，企业解释说这种情况也是不常有的，可能是零头或放在仓库中忘记使用了。可以看出，老外对此解释不满意，并要求复印与此批相关的所有材料。,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍,23,2009-04,第七天 老外来到天普公司，进入会议室后并没有象以前那样立即开始查看资料，而是再次向天普公司提出要复印带走的材料清单，在被拒绝后，老外很平静地接过同意提供的资料（组织机构图和企业产品清单
13、），并开始对这两天的检查进行评论。,FDA对常州凯普公司肝素钠原料药的GMP检查流程介绍,24,2009-04,复方红豆杉胶囊溶血性事件的调查分析,案例二、复方红豆杉胶囊溶血性事件的调查分析背景介绍根据国家食品药品监督管理局药品安全监管司药品评价处和浙江省药品不良反应监测中心的通报，在浙江大学医学院附属二院发现9例病人疑似使用重庆赛诺生物药业有限公司生产的复方红豆杉胶囊（批号070501）引起溶血性贫血的不良反应。在未查明原因之前，重庆市食品药品监督管理局决定对重庆赛诺生物药业有限公司生产的复方红豆杉胶囊（批号070501、070502、070601、070701）采取暂时停止销售使用的措施。
14、,25,2009-04,开展调查前已掌握的信息1、有两个药品检验所对部分批次的复方红豆杉胶囊成品中均检出苯残留。2、重庆市局已对该产品的生产过程开展了初步调查，发现有下列问题：发现赛诺公司一直向重庆局隐瞒其在重庆忠县天地药业有限公司厂区内有一中药提取车间并在此车间进行红豆杉浸膏提取的事实，,复方红豆杉胶囊溶血性事件的调查分析,26,2009-04,大部分有机溶剂没有生产单位的标识，查重庆天地药业有限公司物料进出分类台帐，2007年3月10日在重庆大渡口华越化工有限公司购进5070kg正己烷，查批生产记录尚未用完，但库存无货。为此在对有机溶剂抽样时，仅抽取到另5种红豆杉提取用的有机溶剂，送重庆市
15、计量质量检测研究院进行含量检测，重庆市检查组查看了重庆赛诺生物药业股份有限公司2007年复方红豆杉胶囊及相应的红豆杉浸膏提取批生产记录，对现场的相关物料进行了抽样，并送市药检所检测。,复方红豆杉胶囊溶血性事件的调查分析,27,2009-04,调查分析过程分析可能产生苯污染的来源该公司生产的产品类型，原料药、制剂？（该厂区只生产制剂）是否有其他产品生产过程中使用了苯或含苯的物料？（否）到原辅料库现场检查，未发现苯或含苯的物料。查仓库近期物料购进台帐，也未发现苯或含苯的物料。,复方红豆杉胶囊溶血性事件的调查分析,28,2009-04,该产品生产过程中使用了哪些物料？对这些物料分别取样检验其中是否含
16、有苯。查该产品的生产工艺，发现使用了红参和甘草浸膏及红豆杉浸膏，来源？何处提取？提取中使用了那些有机溶剂？这些有机溶剂中是否含有苯？,复方红豆杉胶囊溶血性事件的调查分析,29,2009-04,发现未用完的红豆杉浸膏中含有苯。查红豆杉浸膏的提取工艺及批生产记录，发现共使用了六种有机溶剂（甲醇、丙酮、无水乙醇、乙酸乙酯、正己烷和二氯甲烷），查这六种有机溶剂的质量标准，发现工业正已烷国家标准中有允许含量不得超过0.1%的苯。,复方红豆杉胶囊溶血性事件的调查分析,30,2009-04,查工业正已烷的来源，记录显示2007年3月10日在重庆大渡口华越化工有限公司购进5070kg正己烷，查批生产记录应尚未
17、用完，但库存无货。对重庆大渡口华越化工有限公司进行核查，其否认销售正己烷给该公司。是否使用了正己烷？,复方红豆杉胶囊溶血性事件的调查分析,31,2009-04,查红豆杉浸膏的原药材，实际为红豆杉树皮，而不是处方中所说的树枝。查红豆杉浸膏的提取批生产记录，记录为事发后编造的假记录。真实的记录在哪里？（无法提供）石油醚是何用途？为什么有空桶存在？石油醚的组成？与正己烷的市场价格的比较？,复方红豆杉胶囊溶血性事件的调查分析,32,2009-04,由于石油醚可替代正已烷使用，且企业不能提供生产的真实记录，所以检查组无法判断企业生产红豆杉浸膏时所实际使用的提取工艺及溶剂，因此无法判别造成苯残留的真实原因
18、。,复方红豆杉胶囊溶血性事件的调查分析,33,2009-04,外购粗品原料药未经精制直接使用的调查分析,案例三、对某企业外购粗品荧光素钠未经精制，直接投入使用的调查分析调查前掌握的信息举报信：举报该公司外购化学试剂厂粗品荧光素钠未经精制，直接投入使用,34,2009-04,调查组初步调查的情况：查企业提供的荧光素钠粗品精制的工艺为：取荧光素钠，加水溶解，滤过，加盐酸使荧光素钠析出，洗涤，再置于适量水中，加氢氧化钠调PH，浓缩后干燥制得成品。查该企业仓库原料验收记录，发现企业分别于2007年及2008年从某化学试剂厂购进5个批号共582kg荧光素钠粗品。,外购粗品原料药未经精制直接使用的调查分析
19、,35,2009-04,企业提供了上述5个批号粗品的精制记录，经查上述5个批号粗品的精制记录，发现其中的“物料领、退料单”的领料日期和领用数量有部分与仓库的货位卡发放记录不吻合，在对仓库的现场检查中，外购的粗品无库存。现场发现有荧光素钠精制后的成品180kg。企业一直否认其有举报信中所说的外购粗品荧光素钠未经精制，直接投入使用的情况。如何开展进一步的调查？,外购粗品原料药未经精制直接使用的调查分析,36,2009-04,案例四、对某药业公司购进并使用无注册批准文号的“次水杨酸铋”生产制剂的调查分析调查前掌握的信息举报信，举报该公司使用非国药准字的原料次水杨酸铋生产制剂。,对使用无文号的原料药生
20、产制剂的调查分析,37,2009-04,现场初步调查情况查仓库尚有次水杨酸铋原料药67.4公斤，外包装桶上无批号、批准文号及生产厂家等标识，仅有品名及重量。公司负责人称，该批原料进来时，外包装受潮，所以更换了外包装桶，在废品库找到了一个原包装桶，上面标识合法。查上述原料药的货位卡，显示该物料来源合法，并使用了72.6公斤。,对使用无文号的原料药生产制剂的调查分析,38,2009-04,对使用无文号的原料药生产制剂的调查分析,查仓库原辅料购进台帐，有140公斤合法的增值税发票。有检验合格的报告。企业提供了使用上述72.6公斤原料生产制剂的全部十个批号的批生产记录，数量基本吻合。查制剂成品库的货位卡，显示有十个批号的该制剂成品。企业坚决否认上述举报的行为。讨论：如何开展进一步的调查？,39,2009-04,谢谢大家！,40,
