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1、无菌药品的GMP检查,上海市食品药品监督管理局认证审评中心张 华,提纲,无菌药品及特性无菌药品GMP管理的基本原则无菌药品生产管理的要点无菌药品的GMP检查要点,2010-12,2,无菌药品及特性,无菌药品一般指没有活体微生物存在的药品特性无菌无热原或细菌内毒素无不溶性微粒高纯度,2010-12,3,实施GMP的目的,确保持续稳定地生产出合格的药品适用于预定用途符合注册批准要求和质量标准最大限度减少药品生产过程中的风险 污染交叉污染混淆和差错,2010-12,4,确保产品质量与一致性的控制总策略,2010-12,5,参考ICH Q6A,无菌药品GMP管理的基本原则,为降低微生物、微粒和热原污染
2、的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验。引自EC GUIDE TO GOOD MANUFACTURING PRACTICE,REVISION TO ANNEX 1,Manufacture of Sterile Medicinal Products,London,21 September 2005,2010-12,6,无菌药品生产管理的要点,生产加工的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）都必须采取
3、预防措施，以尽可能降低污染,2010-12,7,小组讨论,有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响？有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌内毒素有影响？有哪些方面的因素会对产品的可见异物或不溶性微粒有影响？,2010-12,8,无菌保证系统,定义 为保证产品无菌状态而采取的所有措施引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE,25 September 2007,PIC/S,2010-12,9,最终灭菌产品的无菌保证系统,产品设计原辅料和工艺辅助材料的微生物条件的知识，以及可能情况下的控制控制生产过程中的污染，防止微生物进入产品并繁殖，通常需要清洁和消毒与产品接触
4、的表面，防止操作所处的洁净区或隔离器的空气污染，控制工艺时限，可行时采用过滤工序防止已灭菌和未灭菌产品的混淆保持产品的完整性灭菌工艺包括无菌保证系统在内的质量体系总和，如变更控制、培训、书面规程、放行检查、有计划的预防性维护、失败模式分析、预防人为差错、验证校验等引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE,25 September 2007,PIC/S,2010-12,10,无菌药品的GMP检查要点,应重点围绕防止微生物、微粒和热原污染进行检查现场检查了解厂房、设备、工艺、关键操作核对相关规程和记录记录需要进一步核实的信息文件检查核查验证文件抽查相关规程
5、和记录,2010-12,11,小组讨论,假如你在检查一家最终灭菌的小容量注射液生产企业，在洗安瓿和隧道烘箱干热处理工序，你会问哪些问题？,2010-12,12,小组讨论,假如你在检查一家粉针剂的生产企业，可通过观察窗看到无菌灌装间，你会问哪些问题？,2010-12,13,小组讨论,假如你在检查一家最终灭菌的大容量注射液生产企业，正在灭菌间检查，你会问哪些问题？,2010-12,14,小组讨论,2010-12,15,厂房的检查要点,厂房布局和建造洁净度级别的标准关键操作区的空气流向洁净区的压差洁净区的清洁和消毒环境监测（包括动态监测）HVAC系统的维护和监控,2010-12,16,洁净度级别的标
6、准,2010-12,17,洁净度级别的标准（药品GMP2010版）,A级高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C级和D级指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。,2010-12,18,洁净度级别的标准（药品GMP2010版）,2010-12,19,各级别空气悬浮粒子的标准,洁净度级别的标准（药品GMP2010版
7、）,2010-12,20,洁净区微生物监测的动态标准,浮游菌采样仪,2010-12,21,MERCK MAS-100,Millipore,小组讨论,如何判断无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级是否合理？,2010-12,22,小组讨论,应根据以下因素综合考虑判断产品特性工艺设备,2010-12,23,最终灭菌产品生产操作示例（药品GMP2010版）,2010-12,24,非最终灭菌产品的无菌生产示例（药品GMP2010版）,2010-12,25,关键操作区气流方向示例,2010-12,26,M,M,灭菌,接触部,0.4520%m/s,Grade”A”,Grade”B”,关键操作区气流方向
8、示例,2010-12,27,操作者不能进入Grade”A”区域。,使之不受操作者的呼吸影响。,环境监测,考虑以下方面洁净度级别空调净化系统验证中获得的结果风险评估合理确定取样点的位置污染风险分析每个位置与工艺的关系对人流和物流有良好理解强调产品存在风险的区域,2010-12,28,国内企业常见缺陷,采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与有菌的操作区未完全分开冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上的非无菌区进入无菌区，带来微生物污染风险无菌区设水池及洁具间，或设地漏无菌区设单独的废物区洁净区压差监控不到位采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差厂房有重大变更，不做确认和验证,2010-12,29,设
9、备的检查要点,适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌尽可能采用密闭系统合理布置和安装关键参数控制和记录仪表的校准设备的确认、维护和维修设备的清洁、消毒或灭菌共用设备应有防止交叉污染的措施设备应在确认的范围内使用,2010-12,30,国内企业常见缺陷,储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器与药品直接接触的压缩空气、惰性气体未确认是否符合生产要求 灭菌和冻干设备管理不到位温度探头或控制仪未校准温度探头损坏维修不及时（干热、湿热）灭菌、冻干设备无自动记录装置（干热、湿热）灭菌、冻干设备的自动记录未归档未使用联动生产线，采用单机灌封,2010-12,31,生产用水的检查要点,水处理设施及其分配系统
10、的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档,2010-12,32,国内企业常见缺陷,注射用水和纯化水标准不符合药典标准工艺用水未做微生物限度的检测注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜过滤法采用薄膜过滤法检测注射用水和纯化水的微生物限度，过滤的样品量不足注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理，不能反映系统保持65以上循环未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素,2010-12,33,生产工
11、艺检查要点（一）,配制工序操作区的设置和洁净度级别配制设备的选型配料处方称量操作称量记录防止污染和交叉污染的措施,2010-12,34,国内企业常见缺陷,配制工序提高称量配制区域的洁净度级别，使其与灌装区域一致，共用同一洁净区的更衣设施、走廊和HVAC系统称量操作位置的正上方安装高效空气层流不注意物料称量的先后顺序整包装的物料不称量即投料不按照规定的处方配制称量记录不完整操作区域受到活性炭污染,2010-12,35,生产工艺检查要点（二）,过滤工序过滤器的安装位置过滤器的相关信息过滤器完整性试验的方法过滤前后的完整性试验和记录过滤器的更换、消毒或灭菌发现过滤器出问题后的处理,2010-12,3
12、6,国内企业常见缺陷,过滤工序过滤器选型不合理过滤器的安装位置远离灌装点采用无菌制造工艺时，除菌过滤的有菌操作区与无菌操作区未分隔未记录所用过滤器的型号、来源、批号不做完整性试验完整性试验的合格标准设定不正确完整性试验的方法错误过滤后的溶液存放在开口的容器中过滤器各品种共用或重复使用,2010-12,37,生产工艺检查要点（三）,无菌灌装工序关键操作区和生产设备清洁、消毒或灭菌动态环境的监控无菌灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理生产用气体人员的无菌操作装量控制培养基模拟灌装验证无菌检验样品的取样检查时应不能影响正常的生产,2010-12,38,国内企业常见缺陷,无菌灌装工序关键操作区空气流向
13、为乱流，而不是层流关键操作区不便于在洁净区外进行监控人员的无菌操作不规范不做或未定期做培养基模拟灌装验证培养模拟灌装验证的合格标准设定不正确培养基模拟灌装未模拟最差生产条件未对培养基模拟灌装阳性样品进行调查培养模拟灌装验证数据作假,2010-12,39,生产工艺检查要点（四）,冻干工序冻干产品的包装形式、装量冻干产品的装载方式和装载数量冻干工艺和曲线冻干工艺的验证冻干产品进出冷冻干燥室的操作冻干机的灭菌冻干机关键参数控制和记录仪表的校准管路的连接冻干的记录,2010-12,40,国内企业常见缺陷,冻干工序不测共晶点批量不固定不同装量的产品同时冻干冻干操作人员需在冻干过程中随时调整参数设置未对不
14、同装量、不同批量的产品分别进行冻干工艺验证冻干工艺未经验证,2010-12,41,生产工艺检查要点（四）,灭菌工序生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种类和数量研究和监控待灭菌产品的包装形式、装载方式和装载数量灭菌工艺条件灭菌设备关键控制参数的控制和记录仪表的校准设备维护和维修灭菌的记录灭菌工艺的验证选用的生物指示剂热分布试验，找出最冷点位置无菌检验样品的取样,2010-12,42,国内企业常见缺陷,灭菌工序无包装规格无装载方式未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方式进行验证采用留点温度计监测温度无温度探头校准记录验证的灭菌工艺与实际工艺不一致未验证最差灭菌条件设定的验证合格标准达不到无菌保
15、证水平（SAL）10-6生物指示剂使用不规范,2010-12,43,小组讨论,2010-12,44,某企业过滤器完整性试验采用起泡点法，SOP规定的起泡点压力为0.2kg，滤芯生产商提供的质量证明书显示的起泡点压力为0.34kg。现场测试时，操作人员第一次将滤芯润湿后装入滤壳，滤壳内没有注射用水，连接到起泡点测试仪，显示的起泡点压力为0.23kg，第二次测试时，滤壳内充满注射用水，显示的起泡点压力为0.41kg,请问SOP规定的起泡点压力是否正确？哪一次测试的压力是起泡点压力？为什么？,2010-12,45,小组讨论,水浴喷淋式灭菌柜工作原理示意,某企业采用水浴喷淋式灭菌柜对大容量注射剂进行最
16、终灭菌，请问采用这种灭菌柜进行灭菌操作存在什么风险？,小组讨论,参见无菌灌装的案例分析,2010-12,46,2010-12,47,水浴喷淋式灭菌柜工作原理示意,无菌检验的检查要点,无菌室及环境监控取样计划取样量和检验量培养基和菌种管理无菌检验方法样品表面消毒处理阳性检验结果的调查和处理,2010-12,48,国内企业常见缺陷,未建立各产品的无菌检验方法仅抄录中国药典“无菌检查法”附录成品的检验操作规程中无菌检查项目无具体操作程序无菌检验方法不合理，未考虑产品本身的抑菌作用未对无菌检验方法进行验证未测试培养基的灵敏度未对每柜灭菌产品进行取样并进行无菌检验无菌检验记录作假无菌种分离鉴别的条件出现
17、阳性结果时的调查不完整,2010-12,49,美国非肠道药物学会(PDA)注射剂无菌测试结果,试验目的：不合格的可能性(%)试验批量：60,000支试验方法：按美国药典无菌测试方法,2010-12,50,无菌检查的局限性,无菌的定义理论上：无菌没有任何活的微生物实际上：我们无法证明产品中没有活微生物存在无法对整批产品进行100%检验无菌检验的结果只是一个基于“可能性”的判断无菌检验用培养基有其局限性只进行细菌和真菌的检验对实验结果的判定是基于“是否在培养基中生长”培养条件（如温度和时间）是有限的我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态,2010-12,51,2010-12,52,无菌检验的检查要
18、点,无菌检查的局限性,无菌检查结果合格 整批产品无菌,X,整批产品无菌 无菌检查结果合格,无菌检查无污染,无菌检查阳性结果调查案例,某大输液生产企业某日对4批产品进行无菌检查，结果均呈阳性。经对无菌检查过程进行调查，无异常情况.但企业在无菌检查的前一天曾经进行过灭菌工艺的微生物挑战性试验，所用微生物指示剂为枯草芽孢杆菌,D0值为0.5分钟。经对所污染的微生物进行菌种鉴别，为枯草芽孢杆菌.企业认为，灭菌工艺已经证明能将枯草芽孢杆菌杀灭,且对这4批产品的无菌复试结果均为阴性，因此，最终4批产品予以放行。请问调查是否充分？产品是否可以放行？,2010-12,53,物料的检查要点,物料的质量标准物料的
19、来源物料的取样和检验物料的供应商审计物料供应商的变更,2010-12,54,国内企业常见缺陷,未根据产品特性、用途、工艺设定质量标准物料质量标准缺少鉴别和安全性指标砷盐、重金属、细菌内毒素重成品检验，轻物料检验未经取样的物料贴有取样证取样方法不规范含量等检验未做平行试验供应商审计流于形式，随意变更供应商无经质量部门批准的合格供应商清单,2010-12,55,中间产品的质量控制,无菌药品应特别注意监控中间产品微生物和细菌内毒素污染情况已配制的中间产品含量检测极为关键澄清度检查可见异物检查应100检查可制备含有可见异物的标准样品对操作人员进行培训,2010-12,56,人员的检查要点,人员的培训人
20、员的卫生习惯体检档案和汇总洁净区内人员的工作服及穿着无菌操作,2010-12,57,无菌更衣程序验证,2010-12,58,国内企业常见缺陷,无菌工作服穿着不规范未对无菌更衣进行监控无菌操作不规范,2010-12,59,无菌药品检查要点小结,防止微生物、热原或细菌内毒素、微粒污染厂房设备生产工艺无菌检查物料和中间产品人员,2010-12,60,推荐资料,国外药品检查资料汇编：欧盟药品GMP指南，国家食品药品监督管理局药品认证管理中心，中国医药科技出版社药品生产验证指南（2003），国家食品药品监督管理局药品安全监管司、药品认证管理中心组织编写，化学工业出版社药品生产质量管理规范（GMP）选编（
21、二），国家医药管理局推行GMP、GSP委员会编，中国医药科技出版社药品注册的国际技术要求（质量部分），ICH指导委员会，主译周海钧，人民卫生出版社Guidance for Industry:Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing Practice,FDA，2004WHO技术报告902，2002ISPE Baseline Pharmaceutical Engineering Guide,Volume 3,Sterile Manufacturing Facilities,First Edition,January 1999Guidance on Parametric Release,25 September 2007,PIC/S无菌检查微生物限度检查操作光盘（上、下集）（中检所录制）,2010-12,61,联系方式,电话：,2010-12,62,2010-12,63,感谢您的关注敬请提问,
