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1、中国失眠的定义、诊断及其治疗共识,北京协和医院神经科 李舜伟,睡眠结构,不同年龄和性别的正常睡眠,睡眠的补偿(REM 睡眠的反跳),失眠时人的生理功能异常,交感神经活化血压增高糖耐量降低血糖升高皮质激素分泌增多感染性炎症发病率增高脑的日常功能变化（李宇宙 城市巡回演讲 2006年3月）,失眠与老化很相似,失眠 老化 血糖耐受性 胰岛素敏感度 C反应蛋白 易感染性 去甲肾上腺素（NE)皮质酮(Cortisol)瘦素(Leptin)（李宇宙 城市巡回演讲 2006年3月）,问题,乔治.W.布仕，美国总统,约翰-保罗二世,天主教皇,失眠在全球常见,%,All,stn et al.1996,stn a
2、nd Sartorius 1995,全球范围在全科医生处的睡眠障碍(DSM-III-R)患病率(WHO-数据),42.5%入睡期不同程度延长,47.1%维持睡眠困难,45.3%次晨早醒,42.1%睡眠持续时间不足,27.7%白天情绪受到影响,世界卫生组织的失眠定义,World Health Organization 1993,按照ICD-10的失眠定义:A.有入睡困难、保持睡眠障碍或睡眠后没有恢复感B.至少每周3次并持续至少1个月C.睡眠障碍导致明显的不适或影响了日常生活D.没有神经系统疾病、系统疾病、使用精神药物或其他药物等因素导致失眠,失眠的分类,根据病程分类：一过性或急性失眠：病程小于4
3、周；短期或亚急性失眠：病程大于4周小于6月；长期或慢性失眠：病程大于6月。,依据严重程度分类：轻度失眠：偶尔发生，对生活质量影响小；中度失眠：每晚发生，中度影响生活质量，伴有一定的症状（易激惹、焦虑、疲乏等）；重度失眠：每晚发生，中度或严重影响生活质量，临床症状表现突出（易激惹、焦虑、疲乏等）。,失眠的诊断困惑,失眠是一种原发或继发性疾病。该病易被漏诊，仅5%的失眠患者就该问题求医，有 70%的患者甚至未向医师提及症状。这就迫切要求临床医师提高失眠的诊疗水平。另外，还应考虑一些仅以失眠为表现的神经精神疾患。,1）一般情况问诊,l临床症状；l睡眠习惯（患者本人及配偶）；l体格检查及实验室辅助检查
4、。,2）专项睡眠情况问诊,l睡眠日记、睡眠问卷、视觉类比量表（VAS）等；l睡眠多导仪；l多次睡眠潜伏试验（MSLT）；l体动记录仪（Actigraph）；l催眠药物使用情况；l其他。,3）临床症状,l临床症状包括以下1或2项情况：入睡困难、睡眠维持障碍（或早醒伴再入睡困难）；l临床症状严重影响了觉醒时的各项功能或导致明显不安。l伴发疾病（躯体、心理方面的）；l药物治疗；l药物滥用情况（咖啡、可乐、酒精、烟草等）。,4）睡眠习惯,l睡眠参数（睡眠潜伏期、觉醒次数、早醒、睡眠质量等）；l失眠发生的频率及持续时间；l促发因素；l残留效应；l睡眠卫生（午休、睡眠形式和习惯、工作及节假日时的就寝和起床
5、时间等）；l既往治疗效果。,5）睡眠多导仪（PSG）,l与睡眠有关的呼吸系统疾病；l神经肌肉疾病；l猝倒症；l睡眠倒错；l与睡眠有关的癫痫发作；l考虑不安/宁腿综合症（restless leg syndrome）或其他疾病导致的周期性肢体运动；l通过PSG诊断的其他疾病。,失眠的治疗,处理失眠有2种方式，但相互间经常重叠：生物学方法（精神药物）和心理学方法（认知和行为）。病因治疗：鉴于每种病因均有相应治疗，故综合治疗首先针对病因进行鉴别诊断；教育和心理干预：培养良好的睡眠卫生习惯、减少睡前刺激的技巧、放松技术、睡眠限制和认知治疗；药物治疗：催眠药物和/或其他非催眠药物（如抗抑郁药物、抗精神病药
6、物等）；外科治疗；时辰治疗和光照治疗。,失眠的治疗,病因治疗是最重要的，必须检查出导致失眠的躯体和心理社会因素睡眠卫生教育不可忽视，有时可不化钱就治好失眠生物学方法，包括药物治疗与时辰生物疗法(chronobiological therapy)心理学方法，包括行为和认知治疗,失眠的治疗,生物学方法1，放松技术：主动松弛疗法、被动松弛疗法、生物反馈疗法、中国民间健身术，如气功、太极拳等、其他松弛技术，如瑜伽等。2，睡眠限制疗法：使患者睡在床上的时间更有效率。即患者实际睡眠时间与患者睡在床上的时间的百分比至少在85%。,失眠的治疗,3，睡眠刺激控制疗法：如果躺在床上睡不着，应立即起床，到另一间房间
7、去。4，时辰生物治疗和光照治疗：用光照来调整褪黑激素的分泌，以治疗失眠。5，药物治疗:下面重点谈。心理学方法主要为认知和行为疗法。,注意睡眠卫生，是很重要的治疗方法每天准时起床（包括节假日）睡在床上的时间不要超过睡眠障碍以前的时间避免服用对中枢神经有兴奋作用的食物和药物（如咖啡、浓茶、烟酒等）白天不午睡起床后进行体育锻炼入睡前不阅读带刺激性的书报杂志入睡前温水淋浴进食按时，晚餐不宜过饱入睡前做放松活动，如按摩、推拿、静坐、气功等卧室环境要舒适，避免强光、噪音、温度适宜（18-24摄氏度）,催眠药物的主要经历了3个发展阶段,1）巴比妥类 在20世纪初使用。主要特征包括：有效，但不诱导生理性睡眠；
8、产生耐受性和依赖性；过量时有严重不良反应甚至致死，使用酒精后尤甚；目前不用。,催眠药物的主要经历了3个发展阶段,2）苯二氮卓类 在20世纪60年代开始使用。主要特征有：非选择性拮抗GABA-A复合受体，故同时具有镇静、肌松和抗痉挛作用；延长总体睡眠时间，缩短睡眠潜伏期，但改变睡眠结构；不良反应及并发症包括：日间困倦、认知和精神运动损害、失眠反弹及戒断综合征；长期大量使用产生耐受性和依赖性。,催眠药物的主要经历了3个发展阶段,3）非苯二氮卓类催眠药物 在20世纪80年代出现，其主要特征为：选择性拮抗GABA-A复合受体，故仅有催眠而无镇静、肌松和抗痉挛作用；不影响健康者的睡眠结构，可改善患者的睡
9、眠结构（资料仅限于唑吡坦和佐吡克隆的临床使用）；治疗剂量内唑吡坦和佐吡克隆很少会产生失眠反弹和戒断综合症。,苯二氮卓类药物成瘾的相关因素,大量长期使用（6个月）；药物滥用；老年患者；伴有精神疾病；高危人群（有成瘾史的患者）；耐受性。,戒断反应,一般认为苯二氮卓类药物与其他精神科药物相比依赖和滥用的现象少，但长期使用仍可产生。长期用苯二氮卓类药物只引起轻度依赖，而戒断综合征进一步强化依赖。因此，终止治疗时应逐渐减量。一般在医师指导下终止治疗，可以避免上述现象。有药物滥用和酗酒史的患者易大剂量服药，故也容易发生戒断反应，在终止治疗时产生严重的症状，如烦躁不安、抑郁、惊恐、偏执及肌强直等。戒断反应是
10、长期药物治疗后的适应性变化；该现象包括患者对药物心理上的耐受和终止治疗时躯体和心理的变化。,突然终止药物时产生的表现应注意区分,l 失眠原因未解决,导致症状反复l 失眠反弹：突然停止治疗后产生相同症状l 戒断综合征：出现完全不同的症状，如癫痫、幻觉、妄想等,处理方法,逐渐停药会显著减轻停药症状短期使用（2-4周）几乎无依赖和停药难问题对有药物依赖史者慎用短效者改为长效的BZDs,每23天递减总量的10%治疗剂量的长效BZDs应缓慢停药 在2-4周内非常缓慢地撤药，所有的病人都能停掉,专家共识,仅少数长期治疗的患者（约15%）产生依赖在限制处方数量后，药物过量、依赖和成瘾的危险性明显降低药物成瘾
11、多见于苯二氮卓类药物治疗超过6个月的患者。(尽管如此，仍有很多患者需长期治疗。故不能因其危险而不予以充分治疗)不同的苯二氮卓类药物产生依赖性不同，据报道阿普唑仑和劳拉西泮多见。,催眠药物治疗的指征,一般原则是：不论是否进行药物治疗，首先帮助患者建立健康的睡眠习惯。一过性或急性失眠：早期药物治疗。短期或亚急性失眠：早期药物治疗联合认知-行为治疗。长期或慢性失眠：应咨询相关专家。如行药物治疗以迅速缓解症状为目的，只需临时或间断用药。认知-行为治疗作为常规并且是其他治疗的基础。共识认为，服药8周内应及时再评估患者状况。,WHO 推荐的失眠治疗原则,短期间断最小剂量,理想的安眠药,迅速入睡保持正常睡眠
12、结构无残余效应不影响记忆功能无呼吸抑制作用不与酒精或其它药物相互起作用无依赖现象无戒断效应(反跳、戒断综合症),终止药物治疗的指征,当患者感觉能够自我控制睡眠时，可考虑逐渐停药。如失眠与其他疾病（抑郁障碍）或生活事件相关，病因去除后，也应考虑停药。禁止突然终止治疗。一旦停药，将发生失眠反弹，但该现象是暂时的无需重新用药。如失眠的原发因素持续存在，症状可能会反复。停药应有步骤，需要数周至数月时间。如在停药过程中出现严重或持续的精神症状，应对患者重新评估。常用的减量方法为将药物分开（片剂）或减少夜间用药（胶囊）。周五或周六夜间开始减药较为合适，以后每1周或2周减少1次，持续治疗停止后可间歇用药一段
13、时间。,伴有精神疾病,抑郁障碍：抑郁症患者产生继发失眠时，优先选择抗抑郁治疗。可加用非苯二氮卓类药物作为辅助。焦虑障碍：焦虑症产生继发失眠时，日间加用抗焦虑药物治疗十分有效。精神分裂症：精神分裂症患者伴有失眠时，应侧重抗精神病药物的治疗。痴呆及急性意识障碍综合症：这部分患者的治疗应将有镇静作用的抗抑郁药物、光照治疗和培养健康的睡眠生习惯（如根据患者的年龄调节就寝时间等）综合起来。,考虑换药的情况,l推荐的治疗剂量内无效；l产生耐受性；l不良反应严重；l与治疗其他疾病的药物有相互作用；l大量长期使用（6个月）；l老年患者；l伴有精神疾病；l高危人群（有成瘾史的患者）；l耐受性。,思诺思作用机制,
14、选择性作用于-氨基丁酸/苯二氮卓复合物上的1受体1受体：催眠作用2受体：肌肉松弛、抗焦虑、抗惊厥作用3受体：作用至今不明，估计与肌肉松弛作用相关使-氨基丁酸受体对-氨基丁酸位点A的亲和力得到增强来自脑的兴奋性冲动得以抑制导入睡眠,思诺思的药代学特点,迅速从肠胃道吸收：Tmax=1.6小时半衰期短：T1/2=2.5小时代谢产物无活性下列人群使用时注意老年人：剂量减少(Cmax和Tmax增加，但无蓄积作用)肾功能障碍：无需剂量调整肝功能障碍：减量使用,唑吡坦临床药理学,非苯二氮卓类的化学结构快速起效，短半衰期药物，仅2.4小时不影响睡眠结构有利于GABA能传递唑吡坦特异性选择 GABA-A 受体复
15、合物的中产生催眠作用的1受体亚型催眠作用远远大于其他药理学作用极小的依赖及耐受反复用药不产生蓄积作用,思诺思有效性,分钟,入睡时间,总睡眠时间,分钟,J.K.Walsh et al.Human Psychopharmacology 1998;13:191-198,思诺思维持正常睡眠结构,分钟,NS,NS,NS,NS,R.Blois et al.Clin Ther 1993;15,5:797-809,(n=8),总结：唑吡坦药理学特性,镇静作用而不是抗惊厥、抗焦虑作用极少肌肉松弛作用反复给药，极少出现药理学的耐受性及心理依赖对BZ1受体（含诱导睡眠的1受体亚型 的GABA-A受体）高度亲和对BZ
16、2受体（含具其他药理作用的2、3受体亚型GABA-A受体）低或无亲和力,思诺思：失眠治疗的疗效,好/非常好,一般/不好/坏,87.6%,12.4%,医师对疗效的评估,4 周治疗;5mg(12.1%),10mg(74.8%),20mg(2.4%),Hajak&Bandelow,Int Clin Psychopharmacol 13,1999,%,上市后临床研究（N=16，944）,总结：思诺思治疗失眠的疗效,改善 主观睡眠感觉 客观评价 保持正常睡眠结构(依据 Rechtschaffen and Kales 1968的定义)“慢性失眠患者中使用思诺思治疗，根据常用的评定治疗，产生了可靠的改善”(
17、长至 35天)Meta-analysis:Nowell et al,JAMA 278,1997,Hajak&Bandelow,Int Clin Psychopharmacol 13,1998,恶心,不适,头晕,总数,梦魇,头痛,激动,德国：上市后经验,生命威胁事件,1.5,0.2,0.2,0.1,0.1,0.1,0.1,0.0,10 mg 占 74.8%5 mg 占 19.8%20 mg 占 2.4%20 mg 占 10 例,%,16,966例患者，治疗超过四周:发生率 0.099%的不良反应,USA Physicians Desk Reference,1996,0,1,2,3,4,5,6,7
18、,安慰剂对照研究：短期治疗副反应发生率,唑吡坦(n=685),安慰剂(n=473),安全特性:美国研究,头痛,瞌睡感,头晕,恶心,腹泻,肌痛,“按需”服用唑吡坦,由于怕长期服用唑吡坦会出现依赖性和耐受性，近年来欧美国家提出“按需”服用唑吡坦的策略，就是说可以按需要，间断性的服药，不必每晚都服。美国的Walsh医师用随机、双盲、平行方式对162例失眠患者用10mg唑吡坦或安慰剂治疗。方法是一周服药3-5天，停用2-4天，观察反应，共10周时间。其中基线1周，服药8周，停药1周。结果表明两组在各周的观察均无统计学差异。服唑吡坦组在停药后入睡时间略延长，但并未发现增加药量现象。,比利时的Cluydt
19、s医师对12名失眠患者采用隔日10mg唑吡坦和隔日一片安慰剂的方法，以睡眠多导仪检查作观察指标，共观察10个晚上。结果发现服药组当晚睡眠潜伏期缩短，总的睡眠时间延长，而服安慰剂组当晚则差，不过未超过基线。说明10mg唑吡坦不造成反跳性失眠。,“按需”服用唑吡坦（续1）,法国的Allain医师认为“按需”服唑吡坦是一种新的治疗策略，有如下特点：视病人需要服药比较理想；镇静安眠药的依赖性可望减少；减少药物剂量，节省开支；对这种治疗方法目前日益为公众所接受。其优点是：病人自己服药，不必医务人员监督；这种服药方法有效且安全；减少药量约30%左右。可以说，这是一种新方法。,“按需”服用唑吡坦（续2）,替代苯二氮卓类药物方案,Godderis J,Cluydts R.,J Sleep Res 1992;I:83,基线,第2晚,第8晚,第9晚,第14晚,BZD,1/2BZD+思诺思5mg,思诺思10mg,BZD:三唑仑 0.25mg氯甲西泮 1mg氟硝西泮 1mg,短期治疗替代方案,思诺思是新一代非安定类的、安全可靠的一线安眠药，它能为失眠患者提供良好的睡眠且不影响第二天的活动。在耐受性和依赖性方面具有最高的安全性。,失眠，提倡按需治疗,谢 谢,
