《中枢神经药物》PPT课件.ppt

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1、第二章 中枢神经系统药物,Central Nervous System Drugs,第二章 中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs,第一节 镇静催眠药 Sedative-hypnotics第二节 抗癫痫药 Antiepileptics第三节 抗精神病药 Antipsychotic Drugs第四节 抗忧郁药 Antidepressants第五节 镇痛药 Analgesics第六节 中枢兴奋药 Central Stimulants,第一节 镇静催眠药Sedative-hypnotics,巴比妥类苯二氮卓类其它类（醛类、氨基甲酸酯类、咪唑并吡啶类、具有酰胺结构的杂

2、环化合物）,镇静催眠药是具有普遍的中枢神经系统抑制作用的一类药物，镇静和催眠只是程度的不同。,各类镇静催眠药物使用年代,巴比妥类（20世纪初开始使用）代表药物异戊巴比妥 Amobarbital苯二氮卓类（20世纪60年代使用）代表药物地西泮 Diazepam咪唑并吡啶类（20世纪90年代使用）代表药物唑吡坦 Zolpidem 优势剂量小、作用时间短，耐受性和成瘾性小 药物是不断发展的过程,一、巴比妥类,基本结构:,5,5-二取代的丙二酰脲类（巴比妥酸）,巴比妥类的使用历史,1864年 德国化学家Adolph von Baeyer 发现巴比妥类结构。1903年 首次应用 巴比妥 作为镇静催眠药1

3、912年 得到 苯巴比妥，后来著名镇静催眠药。巴比妥类药物 为早期最成功的镇静催眠药 Early success as sedative-hypnotics。,巴比妥类的作用机理,巴比妥类药物作用于网状兴奋系统的突触传递过程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮层兴奋性下降，产生镇静催眠抗惊厥作用。本类药物具有共同的结构特征，但是属于结构非特异性药物，药物的作用与理化性质有关。此类药物久用易成瘾，肝功能损害者慎用，大量用时抑制呼吸中枢，导致死亡。,巴比妥类药物应用特点,长时类型,巴比妥 Barbital,苯巴比妥 Phenobarbital,常见巴比妥类药物,异戊巴比妥 Amobarbit

4、al,环己烯巴比妥 Cyclobarbital,中时类型,常见巴比妥类药物,短时类型,司可巴比 Secobarbital,戊巴比妥 Pentobarbital,常见巴比妥类药物,超短时类型,海索巴比妥 Hexobarbital,硫喷妥钠 Thiopental Sodium,Onset and duration of barbiturates action as a function of lipophilicity,Phenobarbital 20-40 6Secobarbital 20-30 3Pentobarbital 20-30 3Thiobarbital very fast 0.5,O

5、nset in min,Duration in hours,巴比妥药物 构效关系,药物在体内的持续时间与药物在体内的代谢难易程度有关。5-位取代为饱和直链或苯环代谢慢，难于通过肾脏排除，体内作用时间长，苯巴比妥、巴比妥为长效药物。5-位取代为支链、或不饱和烃基时，氧化代谢容易，海索巴比妥和硫喷妥钠为短效药物。,巴比妥的化学性质,巴比妥的化学性质与结构有关有共性和个性共性部分为巴比妥共有结构的性质个性为5，5-二取代侧链的不同而不同。,巴比妥类的化学性质,1、多为白色结晶，不溶于水2、存在酮式-稀醇式互变异构显酸性，可成钠盐。,二元酸，可接受两个钠原子,3、酰脲键的水解性：温度高，pH升高，水解

6、加速。,4、酰脲结构可与重金属离子生成沉淀。（1）与硝酸银、硝酸汞生成白色沉淀。,与吡啶、CuSO4试液生成络合物显色,（紫色络合物）,苯巴比妥（Phenobarbital）,化学名：5-乙基-5-苯基-2,4,6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮分子中存在互变异构，烯醇式显酸性，可与NaOH、Na2CO3生成钠盐，溶于水作注射用药，与酸作用或吸收CO2析出苯巴比妥，因钠盐水溶液易水解，须制成粉针剂。,异戊巴比妥（Amobarbital）,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2,4,6（1H,3H,5H）-嘧啶三酮白色结晶性粉末，一般用其钠盐，常制成注射剂使用。叔碳原子易氧化生成羟基，为中等时效药物。

7、,巴比妥类药物的作用强弱和起效时间快慢与药物的解离常数pKa和脂水分配系数有关,巴比妥类催眠药例如戊巴比妥（pentobarbital）的氧改换为硫，成为硫巴比妥。硫化合物比相应氧化合物的亲水性降低，脂溶性便增高，因此硫喷妥(thiopental)吸收比巴比妥快，起效迅速，但代谢快，催眠作用的持续时间较短。,巴比妥类的构效关系总结,R2甲基取代起效快,以硫取代起效快,若R（R1)=H则无活性，应有碳数为25，或苯环取代，R、R1取代总数48碳最好,Phenobarbital 的构效关系,巴比妥类药物的催眠作用虽强，并已在临床上广泛应用，但此类药物对中枢神经的抑制作用可延伸至呼吸中枢，又易产生耐

8、受性和习惯性，并且服药后次日又头晕和疲倦的副作用，因此引起人们对非巴比妥类催眠药的研究。到上世纪50年代出现了苯二氮卓类镇静催眠药物。,苯二氮卓类,20世纪50年代，罗氏公司的新药研究小组合成苯并庚氧二嗪，得到的是喹唑啉N-氧化物，没有安定作用。二年后清洗烧瓶时，把残余物送到药理筛选，意外发现了安定作用，确定结构为苯二氮卓类。利眠宁 Librium，1960首次上市。,喹唑啉N-氧化物,苯并庚氧二嗪,氯氮卓 Librium,苯二氮卓类,氯氮卓(Chlordiazepoxide)是本类药物中首先用于临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物。在对Chlordiazepoxide结构改造中，发现其

9、分子中氧和脒的结构都不是活性的必要部分。进一步研究发现了地西泮（Diazepam）。,非活性部分,改造后,第一个苯二氮卓类先导药物,氯氮卓（利眠宁）Chlordiazepoxide,地西泮（安定）Diazepam,最早出现的苯二氮卓类药物,利眠宁 Librium 1960,安定 Valium 1963,氯氮卓 Chlordiazepoxide,地西泮 Diazepam,苯二氮卓类,苯二氮卓类具有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大，目前几已 完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物。其结构特征是有一个苯环和一个七元亚 胺内酰胺环骈合而成的苯二氮卓类母核，随后也出现一些母核拼合五元杂环的化合物。,

10、后来开发的苯二氮卓类药物,奥沙西泮 Oxazepam,替马西泮 Temazepam,后来开发的苯二氮卓类药物,氟西泮 Flurazepam,劳拉西泮 Lorazepam,后来开发的苯二氮卓类药物,硝西泮 Nitrazepam,氟硝西泮 Flunitrazepam Rohypnol 1963,苯二氮卓类药物基本结构及衍生物,R1,R2,R3,R4,地西泮的构效关系,引入吸电子基团明显增加活性，如氟,七元亚胺内酰胺环是活性必需的,4，5位双键被饱和并骈入四氢噁唑环，增加镇静作用，抗忧郁,引入吸电子基团明显增加活性，如硝基,以长链烃基取代，如环丙甲基，可延长作用,三唑仑家族的苯二氮卓类药物,溴替唑仑

11、 Brotizolam,三唑仑 Triazolam,Midazolam,艾司唑仑 Estazolam（舒乐安定）,阿普唑仑 Alprazolam,4，5位双键被饱和并骈入四氢噁唑环，增加镇静作用，抗忧郁,氯噁唑仑 Cloxazolam,卤沙唑仑 Haloxazolam,美沙唑仑 Mexazolam,氟他唑仑 Flutazolam,在Diazepam的代谢研究中发现其代谢产物奥沙西泮(Oxazepam)具有很好的 催眠、镇静活性，将其开发成为临床用药。,代谢,地西泮 Diazepam,奥沙西泮 Oxazepam,由地西泮到三唑仑,Triazolam 结构由苯二氮卓环和三唑环在1,2位骈合而成。系

12、在安定类结构改造中，为增加药物1,2位水解稳定性，提高活性而设计的一种结构类型。,地西泮 Diazepam,三唑仑 Triazolam,三唑仑的特点,本品适用于治疗各种失眠症，作用强，催眠作用为氟西泮(Flurazam)的30-60 倍，为硝西泮(Nitrazepam)的10倍。研究认为，在苯二氮卓1，2位骈入三唑环，增强了药物与受体的亲和力和代谢稳定性，从而增强了药物生理活性。麻醉抢劫使用三唑仑较多。,第三代 镇静催眠药,唑吡坦 Zolpidem,化学名：N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑1,2-a并吡啶-3-乙酰胺,唑吡坦 Zolpidem,唑吡坦是第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催

13、眠药。1993年，赛诺菲安万特公司的创新产品思诺思登陆美国市场。此后，这一产品占据了失眠药物市场的头把交椅2000年开始，思诺思一直占据该市场一半以上的份额，而2004年其市场占有率更是高达23。目前，思诺思的全球年销售收入已达到19亿美元，已成为欧美国家的主要镇 静催眠药。,唑吡坦的药理作用特点,Zolpidem 是一种新结构类型的催眠药，由于可选择性与苯二氮卓1受体亚型结合，而与2、3受体亚型亲和力很差，因而具有较强的镇静、催眠作用，而对呼吸系统无抑制作用，抗惊厥和肌肉松弛作用较弱。（作用的选择性好）在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性。,中文正式名 唑吡坦 商品名及别名 位必登，

14、思诺思 英文名 Zolpidem（Stilnox）制剂 片剂：5mg；10mg。服用方法 口服，一般用量为每晚 510mg，根据情况可增至1520mg，睡前服。老年人，开始5mg，治疗量不应超过10mg。目前价格 片剂：10mg/片/4.60元,唑吡坦的衍生药物阿吡坦,唑吡坦 Zolpidem,阿吡坦 Alpidem,阿吡坦的特点 VS 唑吡坦,Alpidem 在结构上与Zolpidem极为相似，然而在对受体选择性、药物作用、用途等方面表现出很大的差异。二者代谢途径不同。Zolpidem为1受体亚型的完全激动剂，而Alpidem则为1受体亚型的部分激动剂。Zopidem具有高内在活性，而Alp

15、idem则内在活性低。Zolpidem临床用作镇静、催眠，而Alpidem则用作抗焦虑药，几乎不具有镇静及肌松作用。,这些差异发生的原因在于：结构上基团改变，导致理化性质发生较大变化，理化性质决定了药物进入靶器官的速度、分布量。导致药物到达受体部位的浓度低，因而在不同时期内产生不同影响。,阿吡坦与佐比克隆,佐比克隆 Zopiclone,阿吡坦 Alpidem,佐比克隆与阿吡坦结构相似，也是一个受体亚型的选择性激动剂，在提高睡眠质量等方面较苯二氮卓类药物更理想，且无成瘾性和耐受性，滥用的可能性较小。,在唑吡坦之后的成功催眠药,其它结构类型镇静催眠药,水合氯醛 Chloral Hydrate,早期

16、使用的镇静催眠药物,本品为三氯乙醛的水合物。是最早用于催眠的有机合成化合物。为较安全的催眠、抗惊厥药。,NaBr KBr NH4Br 溴化物,具有酰胺结构的杂环化合物及氨基甲酸酯类化合物也作为镇静催眠药,格鲁米特 Glutethimide,安眠酮（甲喹酮）Methaqualone,甲乙哌酮 Methyprylone,甲氯喹酮 Mecloqualone,褪黑素及其衍生物,镇静催眠类保健产品,褪黑素（melatonin）,现代研究发现，由哺乳动物和人类松果体分泌的褪黑素（melatonin）具有调节昼夜节的作用。临床研究的结果表明，该物质与睡眠、睡眠失调密切相关，可认为是内分泌系统的同步器，能将内

17、源性生物节律的周期和位相调整到与环境周期同步，因而具有镇静、催眠作用。在老年人和睡眠失调的健康人体内都出现产生褪黑素机能的受损的现象。,褪黑素（melatonin）,优点：使用较小剂量（0.10.3mg）就有较理想的催眠效果。褪黑素在体内作用于褪黑素受体（ML1 和 ML2），由于褪黑素是一种内源性物质，对机体来说并非异物，在体内有其自身的代谢途径，适当的给药剂量不会造成原药及其代谢产物的蓄积。该物质的生物半衰期短，口服几小时后其血药浓度即降至正常生理水平，不会因血药残余而影响次日的精力临床试验只是发现每天服用 36g 持续一个月的受试者出现腹痛症状。,褪黑素（melatonin）,拮抗剂,第

18、二节 抗癫痫药,Antiepileptics,典型药物:苯妥英钠 Sodium Phenytoin 卡马西平 Carbamazepine 普罗加比 Progabide,癫痫病及抗癫痫药介绍,癫痫是由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围扩散而出现的大脑功能失调综合征。按其发作时的表现分为大发作，小发作、精神运动性发作、局限性发作和癫痫持续状态。抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作。溴化物如溴化钠和溴化钾较早用于治疗癫痫，但很快被Phenobarbital所取代。Phenobarbital良好的抗癫痫作用，导致对这类化合物的研究，发现了若干类型的抗癫痫药。,按化学结构分类,乙内

19、酰脲类（苯妥英）等，由丙二酰脲衍生而来。巴比妥类、氢化嘧啶二酮类（扑米酮）噁唑酮类（三甲双酮）丁二酰亚胺类（苯琥胺）。苯骈二氮卓类。（曾用）现在的主流药物（卡马西平、丙戊酸钠、普罗加比）。,抗癫痫药（早期）巴比妥类,扑米酮,苯妥英,三甲双酮,苯琥胺,现在常用抗癫痫药,普罗加比 Progabide,卡马西平 Carbamazepine,丙戊酸钠 Sodium Valproate,卤加比 halogabide,苯妥英钠 Phenytoin Sodium,化学名为5，5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐又名：大伦丁钠(Dilantin Sodium)。,（一）理化性质 1、吸收CO2析出沉淀,2、银盐

20、沉淀反应,3、水解反应,该反应可用于鉴别。,苯妥英钠药理及代谢,本苯妥英钠为治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药，但对小发作无效。其作用机制多数认为其抗癫痫作用与其稳定细胞膜的作用有关。近年来研究证明，苯妥英钠能够增加大脑中抑制性神经递质-氨基丁酸（GABA）的含量，可能与其抗癫痫有关。苯妥英钠在肝脏代谢，主要被肝微粒体酶代谢，如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应。,GABA-氨基丁酸受体,-氨基丁酸是谷氨酸的代谢物1/3大脑神经元用GABA作为神经递质。GABA 对中枢神经系统产生抑制性作用。,-氨基丁酸 GABA,谷氨酸,卡马西平 Carbamaze

21、pine,化学名称：5H-二苯并b,f氮杂卓-5-甲酰胺又称：酰胺咪嗪。,卡马西平的药理及特点,Carbamazepine临床用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作，作用机制与苯妥英钠相似。在Carbamazepine的10位引入羰基，得到奥卡西平Oxcarbozepine，与Carbamazepine相比，Oxcarbozepine的耐受性更好。,卡马西平的药理及特点,Carbamazepine临床用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作，作用机制与苯妥英钠相似。在Carbamazepine的10位引入羰基，得到奥卡西平Oxcarbozepine，与Carbamazepine相比，Oxcarboz

22、epine的耐受性更好。,卡马西平衍生药物奥卡西平,卡马西平 Carbamazepine,奥卡西平 OxcarbazepineOXC为丹麦研发药物，1999年美国FDA批准上市,丙戊酸钠 Sodium Valproate,化学名：2-丙基戊酸钠(Sodium-2-propylpentanoate)又名：2-丙基缬草酸钠。,丙戊酸钠药理及特点,丙戊酸早在1896年就已合成。1963年无意中发现Sodium Valproate具有抗癫痫作用，自70年代起广泛用于临床。本品能抑制GABA的代谢，提高脑内GABA的浓度，抑制痫性冲动的扩散，从而发挥抗癫痫作用。其酰胺衍生物-丙戊酰胺（Valpromid

23、e）亦是广谱、作用强，见效快而毒性低的抗癫痫药。,卤加比 Halogabide,化学名:为4-(4-氯苯基)(5-氟-2-羟基苯基)甲叉基氨基丁酰胺,卤加比药理及特点,Halogabide 为拟-氨基丁酸药。其结构由二部分组成：二苯亚甲基为载体部分、-氨基丁酰胺部分为活性部分。二苯亚甲基使药物更易进入脑内，在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用。,卤加比结构特征,二苯亚甲基载体部分,氨基丁酸活性部分,互联网搜索得到的抗癫痫药,卡马西平 奥卡西平 加巴喷丁 拉莫三嗪 非氨酯 唑尼沙胺 卤加比 氨己烯酸 苯妥英钠 丙戊酸钠 扑米酮 青阳参总甙 丙戊酰胺 舒噻嗪 乙琥胺 氯巴占

24、 香草醛 抗痫灵 贝克拉胺 苯琥胺 三甲双酮 丙戊酸镁 丙戊酸钠缓释片 托吡酯 丙缬草酰胺 卡马西平胶囊 索尼塞马,其它抗癫痫药物,加巴喷丁 Gabapentin,氨己稀酸 vigabatrin,Pregabalin 普瑞巴林,左乙拉西坦（levetiracetam，Keppra）,抗癫痫药的结构分析,GABA,第三节 抗精神病药,Antipsychotic Drugs,精神疾病的类型,精神分裂症（schizophrenia）是精神病（psychotic disorders）的一种主要类型。WHO估计，全球人口精神分裂症的终生患病率约为1。精神分裂症可以从电脑测量出来，如灰质显著减少，脑室增大

25、，神经学异常等。精神分裂症分阳性症状和阴性症状，阳性症状包括幻觉、妄想和偏执狂等。阴性症状包括社交障碍、感情淡漠和快感缺失。,精神分裂症的早期治疗,在没有药物出现之前，病人问往往是被采取物理的约束方法制止其行动。,抗精神失常药,1950年代初期，氯丙嗪首先用于治疗精神病，氯丙嗪的发现为精神病的化学治疗开辟了新的领域，随后抗精神失常药发展十分迅速，药物治疗已成目前精神疾病治疗的主要手段。根据药物的主要适应症，抗精神失常药可分为抗精神病药、抗忧郁药、抗躁狂症和抗焦虑药四类。,一、抗精神病药,这类药物又称强安定药或神经阻滞药，主要用于精神分裂症，故也称抗精神分裂症药。抗精神病药能在不影响意识清醒的条

26、件下，控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状，也能激活精神，改善退缩、淡漠等症状。本类药物具有不同程度的镇静作用，但其抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用。本类药物长期应用一般不产生成瘾性。,抗精神病药药理机理,抗精神病药物是 多巴胺（DA）受体阻断剂。目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关。本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能，从而发挥其抗精神病作用。,多巴胺 Dopamine,抗精神病药分类,抗精神病药按其化学结构可分成如下几类：吩噻嗪类 氯丙嗪噻吨类(硫杂蒽类)丁酰苯类 氟哌啶醇二苯并氮卓类 氯氮平其它类,盐酸氯丙嗪 Chlorpr

27、omazine Hydrochloride,化学名：N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐,又名冬眠灵,Chlorpromazine是第一个用于治疗精神病的药物,氯丙嗪的发现历史,研究吩噻嗪类抗组胺药异丙嗪过程中，发现该药除了具有抗组胺作用外，还具有镇静作用，并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间。改变异丙嗪结构，得到氯丙嗪，具有很强的抗精神失常作用，而成为第一个治疗精神病的药物。,异丙嗪（抗组胺药）,丙嗪,氯丙嗪,氯丙嗪的结构特点,吩噻嗪 母环 的基本结构为两个苯环，联结一个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物。三环不在同一平面，二个苯环沿N-S轴折叠形成平面弯曲角。根据其侧链基团不

28、同分为二甲胺类、哌嗪类及哌啶类。,氯丙嗪的药理作用,本品具有多方面的药理作用，安定作用较强，临床用于治疗精神分裂症和躁狂症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。吩噻嗪类主要是与多巴胺受体结合而阻断多巴胺与受体的结合，从而发挥药效。,药物与受体的作用图,抗精神病药与DA有关,吩噻嗪的化学性质,吩噻嗪母环易被氧化，在空气和日光下放置渐变红色。遇见硝酸显红色。注射剂加入抗氧剂，亚硫酸氢钠、维生素C等作抗氧剂。,+,O,深红色,吩噻嗪的化学性质,部分患者服用后，在阳光照射下可以发生光化毒反应，治疗期间注意避光。,hv,蛋白质,过敏反应,氯丙嗪的代谢过程,经药物代谢酶氧化，代谢复杂，20多种代谢产物，N氧

29、化，硫原子氧化，苯环羟基化和侧链去甲基化等。,氯丙嗪主要衍生物,乙酰丙嗪 acetylpromazine,奋乃静 perphenazine,氟奋乃静 fluphenazine,哌泊噻嗪 pipotiazine,氯丙嗪chlorpromazine,酚噻嗪类衍生物,抗精神病药的副作用,抗精神病药是DA受体的拮抗剂，能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减少DA的功能，从而发挥其抗精神病的作用。对抗DA受体的同时，也导致了锥体外系的副作用。近年来出现了一些新的抗精神病药，机理与经典药物不同，较少有锥体外系副作用。,锥体外系运动障碍表现以下三种形式:帕金森综合症最常见;急性肌张力障碍;静坐不

30、能;,氟哌啶醇 Haloperidol,化学名：1-(4-氟苯基)-4-4-(4氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮,丁酰苯类,氟哌啶醇 的发现历史,Haloperidol是首先应用于临床的丁酰苯类抗精神病药。是在镇痛药哌替啶结构改造过程中发现的新的抗精神病药。,氟哌啶醇,哌替啶,VS,氟哌啶醇的药理及特点,本品属丁酰苯类抗精神病药，结构与吩噻嗪类不同，但药理作用、临床用途相似。优点是：对外周自主神经系统无显著作用，无抗组胺作用，抗肾上腺素作用弱，而抗阿朴吗啡引起的呕吐、抗Amphetamine的刻板动作、抑制条件性回避反应的作用强于吩噻嗪类。本品作用与用途与吩噻嗪类相同，但无吩噻嗪类药物

31、的毒性反应。临床用于治疗精神分裂症、躁狂症。本品副作用以锥体外系反应最多见(80)，药物与受体作用方式尚不清楚。,结构改造后获得一些衍生药物,三氟多哌、苯哌利多、匹泮哌隆、螺哌隆、氟阿尼酮等。在进一步改造丁酰苯类结构过程中发现了二苯丁基哌啶类抗精神病药；匹莫齐特、氟斯必林、五氟利多。P35抗精神病药也是热点研究药物,氯氮平 Clozapine,化学名：8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并b,e1,4二氮杂卓 别名：氯扎平,氯氮平的药理作用特点,氯氮平为广谱抗精神病药，抗精神病作用强，临床用以治疗多种类型精神分裂症，作用和其它抗精神病药一样，可以增高多巴胺的更新率，但阻断多巴胺受

32、体的作用弱，因此与其它抗精神病药相比，本品的锥体外系反应轻：对其它药物治疗无效的病人也可能有效。其治疗毒性主要由于代谢产物引起。在人的微粒体中或中性粒细胞和骨髓细胞中能产生硫醚类代谢物，从而产生毒性。,Clozapine 结构改造后的药物,氯氮平 Clozapine,氯噻平 Clothiapine,阿莫沙平 Amoxapine,洛沙平 Loxapine,P37表,Clozapine的优点,锥体外系反应和迟发性运动 障碍等毒副作用是噻嗪类药物的主要副作用。Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不 发生迟发性运动障碍，这表明抗精神病作用与锥体外系副作用是可以分开的。这对

33、抗精神病药物研究具有十分重要的意义。在Clozapine的启示下，研究发现了其它 一些锥体外系副作用较轻的抗精神病药。,Clozapine 衍生其它药物,利培酮对D2、等精神病相关受体有较好的亲和力，锥体外系副作用非常小，也是主流的抗精神病药，缺点是治疗指数较低。,利培酮 Risperidone,Clozapine 衍生其它药物,锥体外系副作用小,奥氮平 Olanzapine,Zyprexa美国礼来公司（Eli Lilly）生产，2004销售 43亿美元2007销售 47亿美元,2008年报道奥氮平有增加肥胖和糖尿病风险,第四节 抗忧郁药,Antidepressants,忧郁症的特点,忧郁症是

34、精神病的一种，表现为情绪异常低落，常有强烈的自杀倾向，并有自主神经或躯体性伴随症状。忧郁症的出现可能与脑内去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）浓度的降低有关。,抗忧郁药物的主要类型,现有的抗忧郁药按机制分为：去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗忧郁药）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）（肾上腺素为单胺类化合物）选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）Serotonin-Specific Reuptake Inhibitors(SSRI)其它类：安非他酮、曲唑酮、萘法唑酮。,盐酸丙咪嗪Imipramine Hydrochloride,化学名：N,N-二甲基10,11-二氢-5H-二苯并b,f

35、氮杂卓-5-丙胺盐酸盐,盐酸丙咪嗪结构特点,盐酸丙咪嗪 Imipramine 开始作为抗组胺药进行合成研究。Kuhn在临床观察中发现了其抗抑郁性质，而成为最早用于治疗抑郁症的三环类药物，从此开始了三环类抗抑郁药物的研究。本品适用于治疗迟缓性的内因性抑郁症。亦可用于儿童遗尿症。,盐酸氟西汀 Fluoxetine Hydrochloride,化学名称：N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐通俗名：百忧解,氟西汀的药理机理,为选择性的5-羟色胺的重摄取抑制剂（SSRI），可提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪。用于抗忧郁选择性强，与三环类比较，疗效相当，但较少心脏毒

36、性。,其它5-羟色胺再摄取抑制剂类抗忧郁药,帕罗西汀 paroxetine,氟伏沙明 Fluvoxamine,舍曲林 Sertraline,西酞普兰 citalopram,文拉法辛 venlafaxine,2008年3月4日 FDA 批准惠式公司新药 Pristiq,Wyeth Wins U.S.OK to Sell Pristiq for Depression a serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor.SNRIs 为 5-羟色胺和去甲肾素再摄取抑制剂,商品名：Pristiq,通用名：Effexor,P40 文拉法辛 venlafaxine,阶

37、段思考题,写出巴比妥类药物的基本结构。为什么苯巴比妥显弱酸性，可与碱成盐。抗癫痫药与那一神经递质有关。写出抗精神病药物主要结构类型，各举出一例药物。抗抑郁药主要分为那几类？各举出一例药物。与中枢神经系统药物有关的神经递质主要有哪些？与神经系统有关的神经递质有哪些？,第五节 镇痛药,Analgesics,疼痛的概念,疼痛是许多疾病的一种常见症状，是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映，也是一种保护性警觉功能。剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，还会引起血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克而危及生命。,镇痛药的作用,镇痛药是一类对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物，但并不影响意识，也不干扰神经

38、冲动的传导，对触觉及 听觉等也不影响。本章讨论的镇痛药，主要指作用于中枢神经系统内不同型阿片受 体的阿片样镇痛药。由于存在麻醉作用及成瘾性，因此称为麻醉性镇痛药（Narcotic Analgesics）。联合国国际麻醉药品管理局将本类药物列为管制药物。,阿片使用的历史,据文献记载，古埃及人，古希腊人和古罗马人都使用鸦片，至今有6000多年的历史。阿片约公元前800年鸦片传入中国。阿片是通过种植罂粟而获得。,红色区域为世界罂粟主产地,阿片的来源,阿片（opium）是罂粟的未成熟的蒴果被划破后流出的白色浆汁，干燥后呈棕黑色膏状物。阿片中含生物碱，三萜类和甾类等多种复杂成分。,罂粟花与果实,罂粟果,

39、阿片,阿片的生产过程,阿片及吗啡的现代研究历史,1804年从阿片中提取分离得到纯品Morphine1847年确定其分子式为C17H19N031927年阐明其化学结构1952年全合成成功1968年证明其绝对构型1970年代后逐渐揭示其作用机制,吗啡 Morphine,阿片中至少含有 25种生物碱，而Morphine含量最高，可达20左右，是主要镇痛成分。,阿片中的其它一些生物碱,吗啡 morphine,可待因 Codeine,蒂巴因,二甲基吗啡 Thebaine,罂粟酸,吗啡早期的结构改造药物,吗啡 morphine,可待因 Codeine,海洛因 Heroin,狄奥宁 Dionine,海洛因的

40、合成,1898年第一个合成的吗啡衍生物,吗啡,海洛因 二乙酰吗啡,吗啡结构特点及性质,Morphine为一含有部分氢化菲核的由五个环组成的刚性分子。含五个手性碳原子(5R，6S，9R，13S和14R)，有16个光学异 构体。天然存在的Morphine为左旋体。整个分子呈T型。,吗啡的化学性质酸碱性,分子中含酚羟基和叔氮原子，Morphine为两性化合物。Kb7.5X10-7，Ka=1.4X10-10,酸性,碱性,吗啡的化学性质-显色反应,吗啡与三氯化铁反应显蓝色。吗啡和甲醛硫酸试液反应显蓝紫色。（Marqus反应）吗啡与钼酸铵硫酸试液反应显紫色,继续变蓝色,最后显棕色。（Frohde反应生物碱

41、性质）,吗啡的化学性质-稳定性,吗啡易氧化变色，生成毒性较大的伪吗啡（双吗啡）（Dimorphine）和N-氧化吗啡，日光，重金属催化此反应,伪吗啡 Pseudomorphine,N-氧化吗啡 Morphine N-oxide,吗啡的现代药理研究,吗啡的现代药理研究表明，吗啡作用于阿片受体，产生镇痛、镇咳和镇静作用。临床上用于抑制激烈疼痛，也可以用于麻醉前给药。吗啡受体分为、和。吗啡是、三种受体的激动剂。,不同分型阿片受体兴奋效应,内源性镇痛物质的发现,1974年发现两个脑啡肽（Enkephalins）亮氨酸脑啡肽（Lenkephalin）和甲硫氨酸脑啡肽（Menkephalin)亮氨酸脑啡肽

42、组成 HTyrGlyGlyPheLeuOH甲硫氨酸脑啡肽 HTyrGlyGlyPheMetOH脑啡肽被认为是针刺麻醉有关的镇痛物质。,现已发现的与Morphine作用相似的肽类物质有20多种，统称为内啡肽。结构比较都可以看出脑啡肽有类似Morphine的部分结构。,亮氨酸脑啡肽 了L-enkephlin,吗啡 Morphine,阿片受体拮抗剂 纳诺酮,纳诺酮 Naloxone,吗啡结构上6位换成酮基，14位接上羟基，17位氮原子换上烯丙基得到纳诺酮，是吗啡受体的纯拮抗剂。纳诺酮研究阿片受体的工具药，吗啡中毒的解毒剂。,吗啡结构改造后的衍生出一些新的镇痛药,吗啡,喷他佐辛,哌替啶,芬太尼,美沙酮

43、,根据已有的药物资料推出阿片受体结构模式,三点结合的受体模型,a.阴离子受点,b.适合芳环的平坦区,c.凹槽,从受体模型和镇痛药分子的构效关系可知至少有以下几个药效基团,埃托啡的发现,埃托啡的发现，比吗啡镇痛活性高上万倍，所以，又提出了阿片受体的四点模式,A,B,C,D,埃托啡PEO,阿片受体 四点结合模型,A 亲脂部位 B 负离子部位C 凹槽 D 亲脂部位（适合芳环的平坦区）,国内研究了二氢埃托啡,一个典型的 Me Too 药物,盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride,化学名：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 又名：度冷丁（Dolantin）,哌替啶药理特点,本

44、品为阿片受体激动剂，镇痛活性仅为 Morphine的110，但成瘾性亦弱，不良反应少，常用于分娩疼痛，对新生儿呼吸抑制作用影响较小。本品是在研究可卡因类似物解痉作 用时偶然发现的，结构分析可找出它与Morphine结构有相似之处，相当于 Morphine A、E环类似物。哌替啶不仅具有镇痛作用，而且具有解痉作用，口服效果较Morphine好，结构简单，便于合成。Pethidine的发现推动了合成镇痛药的发展。,由哌替啶结构改造得到的药物,阿法罗定 Alphaprodine,阿尼利定 Anileridine,吗哌利定 Morpheridine,匹米诺定Piminodine去痛定,倍他罗定 Bet

45、aprodine,哌替啶 Pethidine,盐酸美沙酮 Methadone Hydrochloride,化学名:4,4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐,盐酸美沙酮药理及特点,阿片受体激动剂，镇痛效果比Morphine、度冷丁强，其左旋体镇痛作用 20倍于右旋体。适用于各种剧烈疼痛，并有显著镇咳作用，毒性较大，有效剂量与中毒剂量比较接近，安全度小，但成瘾性较小。临床上主要用于海洛因成瘾的戒除治疗。(脱瘾疗法),喷他佐辛 Pentazocine,化学名为：()-1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇,别名：镇痛新,

46、喷他佐辛结构特点及药理,本品属苯吗喃类三环化合物，是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药。结构中有三个手性碳，具有旋光性，左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍，临床上用其消旋体。本品为阿片受体部分激动剂，作用于型受体，大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用。临床上主要用于镇痛，镇痛效力为Morphine的三分之一，为Pethidine的三倍。本品优点是副作用小，成瘾性小。,由喷他佐辛衍生的药物,镇痛新属苯吗喃类化合物，系将吗啡烃C环开裂而发现的一种新的具有镇痛活性的结构类型。由喷他佐辛衍生的药物还有：,非那佐辛 Phenazocine,氟镇痛新 fluopentazocine,吗啡类镇痛药的

47、研究目标,主要目标：寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药。至今未能解决成瘾性的问题，否则就没有毒品的戒毒问题。,第六节 中枢兴奋药,Central Stimulants,中枢兴奋药概念,中枢兴奋药是能提高中枢神经系统功能活动的药物，主要作用于大脑、延髓和脊髓，对中枢神经的不同部位有一定程度的选择性。中枢兴奋药根据兴奋作用的选择性不同将药物分为三类：1、大脑皮质兴奋药：咖啡因、哌醋甲酯。2、脊髓呼吸中枢兴奋药：尼可刹米、洛贝林。3、促大脑功能恢复药：茴拉西坦、甲氯酚酯。,中枢兴奋药的化学分类,生物碱类：咖啡因、可可碱、茶碱、一叶秋碱、盐酸洛贝林、野靛碱、麦角溴烟酯。苯乙胺类：苯丙胺、苯甲曲秦，盐酸哌

48、甲酯、盐酸哌苯甲醇。酰胺类：尼可刹米、奥拉西坦、茴拉西坦、吡拉西坦、克罗丙胺、匹莫林、噁嗪二酮。其它类：克脑醚、吡硫醇、依昔苯酮、二苯美伦、盐酸甲氯酚酯。见第六版 P5455 表2-22、表2-23、表2-24 表2-25。,表 2-22 生物碱类中枢兴奋药,一叶秋碱Securinine,可可豆碱Theobromine,茶碱Theophylline,咖啡因Caffeine,盐酸洛贝林Lobeline Hydrochloride,野靛碱Cytisine,麦角溴烟酯Nicergoline,表2-23 苯乙胺类中枢兴奋药,苯丙胺Amphetamine,苯甲曲秦Phendimetrazine,盐酸哌甲

49、酯 Methylphenidate Hydrochloride,盐酸哌苯甲醇Pipradrol Hydrochloride,表2-24 酰胺类中枢兴奋药,尼可刹米Nikethamide,匹莫林Pemoline,克罗丙胺Cropropamide,吡拉西坦Piracetam,奥拉西坦 Oxiracetam,茴拉西坦 Aniracetam,咖啡因 Caffeine,化学名:1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌吟-2,6-二酮一水合物,与咖啡因同类药物结构,咖啡因Caffeine,可可豆碱Theobromine,茶碱 Theophylline,咖啡因的性质,弱碱性，Kb0.71014（19）与有

50、机酸及盐如苯甲酸钠、水杨酸钠、枸橼酸钠、桂皮酸钠形成复盐。增加溶解度。安钠咖注射液（由咖啡因和苯甲酸钠组成）增加溶解度，可能是分子内氢键增加溶解度，便于注射剂使用。,分子间氢键,咖啡因的化学性质,稳定性：酰脲结构不稳定，遇碱共热水解开环生成咖啡亭Caffeidine。,咖啡因的化学性质,生物碱性质 本品的饱和水溶液遇碘试液及稀盐酸反应，生成红棕色沉淀，在过量的氢氧化钠试液中，沉淀又复溶解，此反应亦可作为鉴别反应。C8H10N4O2+2I2+KI+HCI C8H10N4O2.HI.2I2+KI C8H10N4O2.HI.2I2+NaOH C8H10N4O2+NaI+2I2+H2O,咖啡因的化学性