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1、药理学,主讲教师：李 晶,主讲单位：吉林大学基础医学院 药 理 教 研 室,第 二十八 讲,共 计：48学时,第二节 平喘药分类及代表药：一、肾上腺素受体激动药：沙丁胺醇、克仑特罗、福摩特罗、异丙肾上腺素等二、茶碱类：氨茶碱、胆茶碱、恩丙茶碱等 三、M胆碱受体阻断药：异丙托品四、过敏介质阻释药：色甘酸钠、酮替芬五、糖皮质激素：倍氯米松、布的松,pharmacology,二、茶碱类 体内过程 口服吸收迅速，吸收后能分布到细胞内液与外液。90经肝脏微粒体酶代谢转化，其中40经脱甲基生成3-甲基黄嘌呤，20氧化生成1-甲基尿酸，40氧化生成1，3-甲基尿酸。10原形由尿排出。许多影响肝混合功能氧化酶
2、的因素均可间接影响茶碱的代谢与清除。肾衰竭患者对茶碱的清除率无明显影响，一般不必减少剂量。般而言，妇女的茶碱剂量应比男性小1/3，儿童的清除率较成人高。,pharmacology,药理作用 1对呼吸道平滑肌的作用 茶碱松弛呼吸道平滑肌的作用机制是多环节的：抑制磷酸二酯酶，使呼吸道平滑肌细胞内cAMP含量提高，从而使平滑肌张力降低，支气管舒张。促进内源性肾上腺素与去甲肾上腺素的释放，间接导致支气管舒张。茶碱是腺苷受体的阻断药，能对抗内源性腺苷诱发的支气管收缩作用。抑制Ca2+由平滑肌内质网的释放，使细胞内Ca2+降低。,pharmacology,2.对骨骼肌的作用 茶碱能增强膈肌的收缩力，尤其在
3、膈肌收缩无力时作用更显著。3.强心作用 茶碱能增强心肌收缩力，增加心排出量，并能降低右心房压力，增加冠状动脉血流量。还有弱的利尿作用，适用于心力衰竭时的喘息(心脏性哮喘)。,pharmacology,临床应用 主要用于支气管哮喘。在急性哮喘的患者，静脉注射茶碱能立即发挥药效。对慢性哮喘患者，茶碱通常用于预防发作和维持治疗。在哮喘持续状态，由于严重缺氧引起大量肾上腺素释放，呼吸道的受体对肾上腺素的敏感性降低，肾上腺素受体激动药的疗效不佳。此时伍用茶碱类药物，可使疗效明显提高。,pharmacology,不良反应 茶碱不良反应的发生率与血药浓度密切相关，血药浓度超过治疗水平(20mgL)时，易发生
4、不良反应。表现为恶心、呕吐、不安、失眠、易激动等。严重时可出现心律失常、精神失常、惊厥、昏迷等反应，甚至出现呼吸、心跳停止而致死。茶碱的生物利用度及体内消除速率个体差异大，不同患者应用相同剂量时的血浆药物浓度差别也较大，故临床应用时，应注意监测血药浓度，及时调整剂量以避免中毒反应出现.,pharmacology,氨 茶 碱(aminophylline)氨茶碱含茶碱约7580。碱性较强，局部刺激性大，口服后易引起胃肠道刺激症状，有些患者不能耐受。饭后服用、与氢氧化铝同服或制成肠溶片可减轻局部刺激。口服疗效不及静脉注射。在急性哮喘或哮喘持续状态时常静脉注射给药，可以迅速控制症状。静脉注射时药物浓度
5、不宜过高，注射速度也不宜太快，否则可引起心律失常、血压骤降、惊厥等严重反应，甚至死亡。儿童对氨茶碱的敏感性较成人为高，必须慎用。,pharmacology,胆 茶 碱(cholinophylline)为茶碱与胆盐的复盐，含茶碱6064，较茶碱和氨茶碱水溶性更大。口服后对胃黏膜刺激性小，患者易于接受。一般用于不能耐受氨茶碱的患者，但疗效不及茶碱。二羟丙茶碱(diprophylline，喘定)二羟丙茶碱为茶碱的中性衍生物，易溶于水。由于对胃肠道刺激性较小，口服耐受性较好，因此可服用较大剂量而达到平喘效果。但其作用弱，生物利用度低，半衰期短，故主要用于不能耐受茶碱的哮喘患者。,pharmacolog
6、y,恩丙茶碱(enprofylline)是一新的松弛支气管平滑肌的黄嘌呤衍生物，其舒张支气管作用较茶碱强5倍。几无胃肠道、心血管及中枢神经系统反应。本品有可能成为新一代茶碱制剂。缓释剂的主要优点是血浓度波动小，服药能维持有效血浓度，适用于慢性病例，特别是夜间频繁发作的病例更好。控释剂的主要优点是能精确而平稳地定量释放茶碱，24小时可靠地保持稳定的茶碱血浓度。主要用于预防哮喘的发作。目前国内市场上的控释剂为优喘平，每片含无水茶碱400mg。,pharmacology,三、M胆碱受体阻断药 异丙托品(ipratropine，异丙阿托品)为阿托品的异丙基衍生物。本品在局部发挥松弛支气管平滑肌作用，无
7、阿托品样全身性不良反应。对控制哮喘急性发作的疗效不如肾上腺素受体激动药，但对某些迷走神经途径诱发的哮喘，如精神因素诱发的急性哮喘发作有较好的疗效。用药后痰量和痰液的粘滞性均无明显改变。主要用于防治支气管哮喘和喘息性慢性气管炎。不良反应少见，少数患者有口干、口苦感。,pharmacology,四、过敏介质阻释药色甘酸钠(sodium cromoglicate，咽泰)是预防各型哮喘发作比较理想的药物。体内过程 口服不易从胃肠道吸收(仅吸收1左右)，粉雾吸人时只有5 10被肺组织吸收，t1/2约100分钟。本品溶于水，但其水溶液不稳定。临床用药只能制成极细的粉末(直径5m左右)用特制的吸人器粉雾吸入
8、。,pharmacology,药理作用 稳定肥大细胞膜，在接触抗原之前用药可以 防止型变态反应所致的哮喘，在运动负荷前用药可防止运动诱发的哮喘。其机制包括：稳定肥大细胞的细胞膜，阻止其释放过敏介质。直接抑制引起支气管痉挛的某些反射。抑制非特异性支气管高反应性。,pharmacology,临床应用 预先用药可使过敏性(外源性)哮喘90以上的病例不发作，但对内源性哮喘疗效较差，仅60左右的病例有效。对运动性哮喘的疗效较满意，预先用药几乎全部病例可防止发作。对糖皮质激素依赖性哮喘病例可用本品部分取代，减少糖皮质激素的用量。对哮喘发作的病例无效。此外，本品还可用于治疗过敏性鼻炎、过敏性结肠炎、消化道及
9、食物过敏等，都有较好的疗效。,pharmacology,不良反应 少见，仅有少数患者吸人后咽喉部及气管有刺激感，甚至引起支气管痉挛。必要时与受体激动药合用。久用无蓄积作用，对主要脏器亦无不良影响。,pharmacology,酮 替 芬(ketotifen)是一种新型的抗组胺药，有较强的抑制过敏介质释放及H1受体阻断作用，也可加强其他平喘药的作用。作为哮喘的预防用药，可减少哮喘发作的频率，缩短持续时间，减轻严重程度。临床口服给药用于各型哮喘发作的预防，对儿童哮喘疗效尤佳。一般在用药12周时疗效最好。对已发作或持续症状无效。少数患者用后可有轻度镇静、疲倦、头晕、口干等症状，继续用药可自行减轻。孕妇
10、、驾驶员、精密机械操纵者慎用。,pharmacology,五、糖皮质激素 具有强大的抗炎作用，对参与哮喘的炎症细胞匀有抑制作用，因而降低气道的反应性。抑制巨噬细胞释放介质；减少肥大细胞的数量；抑制血管内皮细胞黏附分子表达，抑制嗜酸细胞的黏附和跨内皮细胞移行；减少淋巴细胞数量并抑制淋巴因子的释放；抑制中性粒细胞的游走；抑制气道黏膜柱状细胞释放淋巴因子。,pharmacology,全身用药适应症：哮喘危急发作病例，对气雾吸入或注射受体激动剂合用氨茶碱治疗后疗效不明显者。慢性哮喘病例应用其他平喘药疗效不显著，明显影响生活者。局部作用强的糖皮质激素气雾吸入给药后，对哮喘有良好的疗效，几乎无全身不良反应
11、。,pharmacology,倍氯米松(beclomethasone，必可酮)为局部应用的肾上腺皮质激素，地塞米松的衍生物。可制成气雾剂用于预防和治疗轻、中度哮喘发作，减少糖皮质激素依赖性哮喘的全身用药量。亦可用于过敏性鼻炎或皮肤局部过敏症状。患者用后偶有声音嘶哑、喉部不适、口咽部念珠菌感染等不良反应。长期、过量使用(0.8mgd)，可能出现皮质激素全身反应。用药后漱口可减少局部及全身不良反应，孕妇慎用。,pharmacology,布 的 松(budesonide，布地奈德)是一种不含卤素的吸人型糖皮质激素，局部抗炎作用同倍氯米松。气雾吸人用于预防、治疗哮喘发作，疗效与倍氯米松相似，可减少糖皮质激素依赖性哮喘患者全身用药量。不良反应亦与倍氯米松相似，常用量对肾上腺皮质功能无影响。,pharmacology,
