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1、1,铁代谢在心血管发展中的作用,目录,铁的含量及生理作用心脏铁代谢相关蛋白及功能铁代谢异常与心血管疾病,铁,含量：男性平均约3.8g,女性约2.3g分类：必需铁和非必需铁。必需铁存在 于血红蛋白、肌红蛋白、血红素酶类、辅助因子和运输铁中；非必需铁主要以铁蛋白和含铁血黄素的形式存在于肝、脾和骨髓等器官组织中。,铁的主要生理功能,1、合成血红蛋白和肌红蛋白2、构成各种酶的必需成分3、参与DNA 的合成4、参与细胞的增值5、参与电子传递6、参与激素的合成或增强激素的作用，使各种激素与维生素有不同的特异功能7、维护机体正常免疫功能，铁能增强中性粒细胞细菌及吞噬功能，维护T细胞和B细胞增值、分化及抗体的
2、产生,心脏铁代谢相关蛋白及功能,铁的转运蛋白,铁的储存蛋白,铁代谢的调控机制,铁与氧自由基的产生,铁的转运蛋白,转铁蛋白（Tf)和转铁蛋白受体(TfR):在正常生理情况下，心肌细胞通过Tf-(Fe3+)2和细胞膜上的特异的受体TfR结合，从血液中摄取铁。,亚铁氧化酶：包括铜蓝蛋白（CP）和肠铁释放蛋白（HP)。在心脏上有CP的受体，血浆中的CP的亲和力高于肝脏的CP，可将CP摄取进入心肌细胞内。而心脏本身亦有CP基因的表达，其新合成的CP主要存在于高尔基复合体膜上。HP也具有铁氧化酶的活性，最新研究显示HP在心脏中表达极高，说明HP可能在心脏铁代谢中起着重要作用。,铁的储存蛋白,心脏的铁主要以
3、铁蛋白（FR)和含铁血黄素的形式储存。FR在控制细胞内铁的分布和储存起了重要作用。铁在FR中心被隔离，阻止铁催化Haber-Weiss反应和自由基的产生。,铁代谢的调控机制,铁调节蛋白（IRPs）是可与铁转运和储存蛋白的mRNA中的铁反应元件结合的蛋白质，目前发现有两种形式IRP1和IRP2，两者均受细胞内铁水平的调节。,Hepcidin是一种主要由肝脏分泌的有抗菌活性的小分子多肽，白细胞介素6（IL-6)及氧化应激均可促进其表达。FPN1正是hepcidin的作用靶点，hepcidin与FPN1结合后使其内化、降解。FPN1是肠上皮细胞、巨噬细胞及肝细胞的唯一铁输出蛋白，HEPC水平增高可使
4、上述细胞的铁释放减少，引起循环中铁减少，储存铁增多。,在机体中，有两个调控系统保持铁代谢的平衡，铁调素（hepcidin,HEPC)系统负责调控全身铁代谢，铁调节蛋白（IRPs)铁反应元件（IRE)系统调控细胞内铁。,铁在自由基介导的脂质过氧化中的作用,OH.是体内最有损伤性的自由基,在细胞中铁可以通过Fenton反应产生羟自由基，羟自由基等活性氧（ROS)可以直接和细胞的脂质、蛋白质及核酸反应，引起细胞的损伤和死亡。心血管系统的老化及年龄相关性改变都与ROS长期积累效果有关，ROS可能通过启动心肌细胞凋亡和直接的负性肌力作用引起心力衰竭。,铁代谢异常与动脉粥样硬化,目前认为，铁催化自由基反应
5、引起低密度脂蛋白（LDL）和脂质过氧化是导致脉管系统粥样硬化斑块形成的主要原因。氧化的LDL引发巨噬细胞内吞大量脂质称为泡沫细胞，并在血管内皮下聚集形成斑块，引起血管损伤。,有实验发现AS的动脉内膜细胞质含铁量明显高于非AS组织，且铁的沉积量与AS程度直接相关。动物实验亦证明，高铁饮食可增加LDL的LP，而低铁饮食则相反。铁螯合剂可保护组织的氧化损伤及阻止AS的形成。,铁代谢异常与冠心病,一项包括了6个前瞻性研究共13.15万人的mata分析显示，饮食中血红素铁摄入量与冠心病发病风险正相关。,临床研究显示，机体铁蛋白浓度增高与男性冠状动脉钙化积分存在正相关关系,增高的机体铁负荷增加急性心肌梗死
6、的发生危险,血清中未结合铁增多可增加急性冠状动脉综合征患者的全因死亡率,发生机制,游离铁可催化产生自由基引起脂质过氧化或直接引起脂质的过氧化，由此进一步引起血管和心肌的损伤及活化血小板。,铁负荷增多可加剧血管紧张素引起的大鼠心脏纤维化和内膜增殖。最近研究也证实由高铁催化纤维蛋白原生成的纤维蛋白表现为密集的粗糙沉着物，且难以被糜蛋白酶溶解。在血栓性疾病患者中观察到这种密集粗糙沉着物特征的纤维蛋白对红细胞有特殊的交互作用，可截留红细胞于纤维蛋白网中。,铁与心肌I/R损伤,实验证明，心肌缺血引起的心肌坏死主要发生在其后的再灌注损伤。心肌缺血后，心肌细胞内的铁含量急剧增加，约为正常的27倍。而心肌细胞
7、内铁增加可引起心肌功能受损和LP程度增高。,作用机制,通过铁离子参加催化fenton反应，产生氧自由基所致。氧自由基通过氧化心肌细胞成分而损伤心肌细胞，在诱导心脏病发作以及再灌注损伤引起的心律失常中起着重要作用,铁代谢异常与慢性充血性心力衰竭,贫血是慢性充血性心力衰竭的常见合并症，一项包括34个临床研究共15.3万患者的meta分析显示，约37.2的CHF患者合并贫血，大多存在铁代谢异常。但不论CHF患者是否合并贫血，大多存在铁代谢异常。并且值得注意的是，铁缺乏独立于血红蛋白水平决定患者的生存质量评分和运动耐力，比贫血更能预测CHF患者的预后，无贫血而有铁缺乏的CHF患者比合并贫血而无铁缺乏的CHF患者病死率增加2倍。,
