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1、哮喘的发病机制、联合治疗与管理,徐锋沧州市人民医院呼吸科,哮喘的定义,一种呼吸道的慢性炎症疾病许多细胞和细胞组分参与慢性类症导致气道高反应性和反复发作的喘鸣、胸闷、咳嗽和气短广泛的、不同程度的、通常可逆的气流受限,IgE,ICAM-1/3,IL-1,CD4,antigen presentation,IL-12,CD8,MCP-3,IL-5,IL-6,NCF,MIP-1,LTB-4,SCF,IL-3,IL-14,tryptase,GM-CSF,LTC-4,RANTES,TNF-,IL-8,eotaxin,IL-13,LTE-4,IFN-,PGD2,histamine,IL-1,PAF,chemo
2、kines,LTD-4,IL-4,GM-CSF,C-kit,IL-6,Th-2,SCF,GM-CSF,IL-13,TNF-,IL-1,IgE,IL-10,IL-4,IL-3,IL-5,IL-6,Th-1,TNF-,IL-2,IFN-,Th-0,GM-CSF,IL-2,IFN-,IL-4,histamine,cytokines,LTC-4,LTD-4,LTE-4,IL-13,IL-4,PGS,IgE,GM-CSF,PAF,protease,IL-6,IL-8,TNF-,TGF-1,PAF,LTD-4,TXA2,IL-1,IL-6,MPO,O species,BIP,IL-8,LTB-4,LTC-
3、4,adhesion molecules,GM-CSF,ICAM-1,IL-4,L-selectin,PGS,TNF-,ET-2,ET-1,IL-1,G-CSF,IL-6,TGF-,PDGF,GM-CSF,IL-1,IL-6,MIP-1,RANTES,COLLAGEN I,II,V,IL-8,MCP-1,PGE2,collagenase,ICAM-1,IL-11,SCF,VCAM-1,LTC-4,MCP-3,IL-4,IL-6,IL-10,LTD-4,O2,PDGF-B,ECP,IL-5,IL-8,HB-EGF,TGF,GM-CSF,TXB-2,RANTES,TNF-,IL-3,IL-1,ED
4、P,MBP,15-HETE,IL-2,PAF,0 species,IFN-,IL-13,MIP-1,CR-3,EDN,ICAM-1,MCP-2,MCP-1,IL-,IL-5,MCP-3,MIP-1,iNOS,PAF,IL-10,LTB-4,EAF,IL-1,TNF-,IL-6,IL-1,eotaxin,PGE2,IL-12,IFN-,RANTES,IL-3,GM-CSF,0 species,IL-8,protease,MCP-1,IL-5,IL-3,15-LD,SLPI,NEP,COX2,iNOS,15-LT5,PGF2,PGE2,IGF-I,CGRP,FGF,IL-16,IL-8,CPLA2
5、,adhesion molecules,GRO-,NO,GM-CSF,MCP-2,RANTES,IL-1,TNF-,IL-6,IL-11,ET-1,VIP,9/13 HODE,15-HETE,eotaxin,IL-17,PDGF,IL-10,MIP-1,ICAM-1,RANTES,cytokines,eotaxin,GM-CSF,IL-8,MCP-1,PGE2,MCP-2,MCP-3,MCP-3,MIP-1,NO,IL-1,TNF-,eotaxin,PGE2,IFN-,RANTES,IL-3,0 species,IL-2,TXA2,IL-8,cytokines,IL-6,IL-10,IL-12
6、,LTB-4,LTC-4,ICAM-1,G-CSF,IFN-,B细胞,树突状细胞,肥大细胞,嗜酸性细胞,神经细胞,神经激肽,肌成纤维细胞,嗜碱性细胞,嗜中性细胞,内皮细胞,成纤维细胞,平滑肌细胞,巨噬细胞,上皮细胞,ICS+LABA介质释放调节,单核细胞,许多的细胞及组分在哮喘疾病中起作用,淋巴细胞是主要的调控细胞嗜酸粒细胞是主要的效应细胞Th1/Th2细胞因子失衡,哮喘发病机制,危险因素(哮喘的发生),气道高反应性,危险因素(哮喘的发作),症状,气道阻塞,宿主因素使个体易于或免于发生哮喘的因素,环境因素使易感的个体发生哮喘，或诱发症状，或使症状加重/持续,导致哮喘发作的因素,变应原空气污染物
7、呼吸道感染运动和通气过度气候改变二氧化硫食物添加剂、药物,导致哮喘发生的危险因素,宿主因素遗传易感性特应性气道高反应性性别种族/裔属,环境因素室内变应原室外变应原职业致敏物吸烟空气污染,呼吸系感染寄生虫感染社会经济因素家庭结构食物和药物肥胖,咳嗽,喘息,呼吸困难,尤其：活动后吸入冷空气后夜间感冒后突然发作性,胸闷呼吸时产生 哮鸣音,尤其：间歇性或多变 用力后出现夜间发作,?,提示哮喘的核心症状,哮喘的诊断,病史、症状特点体格检查肺功能测量测量变态反应状态以确定危险因素,哮喘的诊断,1、反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及病毒性上呼吸道感染、运动等有关。2
8、、发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。3、上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。4、除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。,哮喘的诊断,5、临床表现不典型者（如无明显喘息或体征），应至少具备以下1项试验阳性：（1）支气管激发试验或运动激发试验阳性；（2）支气管舒张试验阳性FEV1增加12%，且FEV1增加绝对值200ml；（3）呼气流量峰值（PEF）日内（或2周）变异率20%。符合14条或4、5条者，可以诊断为哮喘。,症状,肺功能受损,气道高反应性气道阻塞,气道炎症（黏液分泌 水肿 血浆渗出）,引起慢性气道炎症的危险因素,哮喘的发病金字塔,哮喘病理生理学,支
9、气管高反应性平滑肌增生/体积增大炎症介质释放增多,炎症细胞数增加黏膜水肿支气管高反应气道分泌物增加上皮损伤,细胞增生（平滑肌细胞、黏液腺）基质蛋白沉积增加基膜增厚血管新生,平滑肌功能障碍,气道炎症,气道重塑,哮喘病理生理学,Johnson.Curr Allergy Clin Immunol 2002,气道炎症,平滑肌功能障碍,气道重塑,沙美特罗LABA,氟替卡松ICS,支气管狭窄气道高反应性增生炎症介质释放,炎症细胞浸润/活化粘膜水肿细胞的增殖上皮损伤基底膜增厚,哮喘加重,正常,哮喘加重时,上皮细胞,黏膜下层,平滑肌,气道腔,气道炎症：分布广泛易变，经常是可逆的气流受限！,炎症,组织胺类胰蛋白
10、酶白三烯,急性,重塑,细胞因子(IL-4,IL-5),慢性,抗原,肥大细胞在哮喘发病中的作用,颗粒蛋白过氧化物白三烯,细胞因子金属蛋白酶,慢性,重塑,嗜酸粒细胞在哮喘发病中的作用,上皮,循环,基质,嗜酸粒细胞在哮喘发病中的作用,TH1IL-3 GM-CSFIL-2IFN-IL-10,TH2IL-3 GM-CSFIL-4IL-5IL-13,速发相变态反应,迟发相变态反应,IL-4/IL-13,IFN-/IL-10,淋巴细胞在哮喘发病中的作用,炎症,气道重塑,呼气,容积,吸气,气流,呼气,容积,吸气,气流,其他因素,上皮损伤,炎症细胞浸润,血管扩张,黏液腺肥大,水肿,黏液,基膜增厚,NAEP,Ex
11、pert Panel Report.Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma.August 1991.,气道平滑肌,哮喘时的气道形态学改变,管腔,上皮,上皮下胶原沉积,Holloway et al.Asthma and Rhinitis.1995.,轻度哮喘时的上皮下胶原沉积,平滑肌,Holloway et al.Asthma and Rhinitis.1995.,管腔,上皮下胶原,平滑肌,哮喘时的平滑肌肥大,Gizycki et al.Am J Respir Cell Mol Biol.1997;16:664-673.,成肌纤
12、维细胞,上皮受损,P Jeffery,in:Asthma,Academic Press 1998,基底膜增厚,平滑肌增生,哮喘的气道重塑：不完全可逆的改变,Chetta et al.Chest.1997;111:852-857.,严重、中度、轻度哮喘病人和健康者上皮下层的个体和平均厚度,30,25,20,15,10,5,0,严重(n=6),中度(n=14),轻度(n=14),健康者(n=8),p0.01,p0.003,#,#p0.001,健康者对哮喘病人,即使轻度哮喘也会发生气道重塑,上皮下层厚度(m),上皮下层厚度(m),哮喘管理的六个方面,教育患者评估和监测严重程度避免接触危险因素建立长期
13、医疗计划：成人和儿童建立急性发作的处理计划定期随访,哮喘分期,根据临床表现哮喘可分为急性发作期（acute exacerbation）、慢性持续期（chronic persistent）和临床缓解期（clinical remission）。慢性持续期是指每周均不同频度和（或）不同程度地出现症状（喘息、气急、胸闷、咳嗽等）；临床缓解期系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上。,哮喘分级,1、病情严重程度的分级：主要用于治疗前或初始治疗时严重程度的判断。2、控制水平的分级：更容易被临床医师掌握，有助于指导临床治疗，以取得更好的哮喘控制。控制水平的分级。3、
14、哮喘急性发作时的分级：哮喘急性发作是指喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状急剧加重，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发。其程度轻重不一，病情加重，可在数小时或数天内出现，偶尔可在数分钟内即危及生命，故应对病情作出正确评估，以便给予及时有效的紧急治疗。哮喘急性发作时病情严重程度的分级。,哮喘分级,1、病情严重程度的分级：主要用于治疗前或初始治疗时严重程度的判断。2、控制水平的分级：更容易被临床医师掌握，有助于指导临床治疗，以取得更好的哮喘控制。控制水平的分级。3、哮喘急性发作时的分级：哮喘急性发作是指喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原
15、有症状急剧加重，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发。其程度轻重不一，病情加重，可在数小时或数天内出现，偶尔可在数分钟内即危及生命，故应对病情作出正确评估，以便给予及时有效的紧急治疗。哮喘急性发作时病情严重程度的分级。,哮喘分级,1、病情严重程度的分级：主要用于治疗前或初始治疗时严重程度的判断。2、控制水平的分级：更容易被临床医师掌握，有助于指导临床治疗，以取得更好的哮喘控制。控制水平的分级。3、哮喘急性发作时的分级：哮喘急性发作是指喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状急剧加重，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原、刺激物或呼
16、吸道感染诱发。其程度轻重不一，病情加重，可在数小时或数天内出现，偶尔可在数分钟内即危及生命，故应对病情作出正确评估，以便给予及时有效的紧急治疗。哮喘急性发作时病情严重程度的分级。,常用药物简介,治疗哮喘的药物可以分为控制药物和缓解药物。（1）控制药物：是指需要长期每天使用的药物。这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制，其中包括吸入糖皮质激素（简称激素）全身用激素、白三烯调节剂、长效2受体激动剂（LABA，须与吸入激素联合应用）、缓释茶碱、色苷酸钠、抗IgE抗体及其他有助于减少全身激素剂量的药物等；（2）缓解药物：是指按需使用的药物。这些药物通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，其中包括速
17、效吸入2受体激动剂、全身用激素、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱及短效口服2受体激动剂等,处理,（一）长期治疗方案的确定以病情严重程度，控制水平，患者的实际状况制定哮喘防治计划，哮喘患者长期治疗方案分为5级。对以往未经规范治疗的初诊哮喘患者可选择第2级治疗方案，哮喘患者症状明显，应直接选择第3级治疗方案。如果使用该分级治疗方案不能够使哮喘得到控制，治疗方案应该升级直至达到哮喘控制为止。当哮喘控制并维持至少3个月后，治疗方案可考虑降级。建议减量方案：（1）单独使用中至高剂量吸入激素的患者，将吸入激素剂量减少50%；（2）单独使用低剂量激素的患者，可改为每日1次用药；（3）联合吸入激素和LABA的患者
18、，将吸入激素剂量减少约50%，仍继续使用LABA联合治疗。当达到低剂量联合治疗时，可选择改为每日1次联合用药或停用LABA，单用吸入激素治疗。若患者使用最低剂量控制药物达到哮喘控制1年，并且哮喘症状不再发作，可考虑停用药物治疗。,处理,（二）急性发作的处理对于具有哮喘相关死亡高危因素的患者应当尽早到医疗机构就诊。包括：（1）曾经有过气管插管和机械通气的濒于致死性哮喘的病史；（2）在过去1年中因为哮喘而住院或看急诊；（3）正在使用或最近刚刚停用口服激素；（4）目前未使用吸入激素；（5）过分依赖速效2受体激动剂，特别是每月使用沙丁胺醇（或等效药物）超过1支的患者；（6）有心理疾病或社会心理问题，包
19、括使用镇静剂；（6）有对哮喘治疗计划不依从的历史。轻度和部分中度急性发作可以在家庭中或社区中治疗。部分中度和所有重度急性发作均应到急诊室或医院治疗,GINA的哮喘管理方案（成人）,中华结核呼吸杂志 2003,中国的哮喘治疗指南（成人）,2008,中国的哮喘治疗指南（成人）,当哮喘控制并维持至少3个月后,可考虑降级治疗。适合我国国情的治疗方案,认为对贫困地区或低收入哮喘患者,视其病情程度不同,长期控制药物可考虑使用小剂量ICS、口服缓释茶碱、口服缓释茶碱联合ICS或口服小剂量糖皮质激素。,推荐的哮喘治疗药物：儿童(5岁以下),解救药：快速作用2-激动剂吸入PRN，每日不超过34次，得到控制，并至
20、少维持3个月后，应逐步减量。,吸入糖皮质激素与长效2受体激动剂联合治疗哮喘的基本原理,ICS,LABA,糖皮质激素受体的活化,Pi,Pi,GRE,S,S,F,TF,F,MAPKinase,激素受体(无活性),激素受体(预激活),激素受体(活化),F,Johnson,1999,氟替卡松与沙美特罗的协同作用,氟替卡松与沙美特罗的协同作用,氟替卡松与沙美特罗的协同作用,氟替卡松与沙美特罗的协同作用,氟替卡松与沙美特罗的协同作用,氟替卡松与沙美特罗的协同作用,氟替卡松与沙美特罗的协同作用,吸入糖皮质激素与长效2受体激动剂联合治疗哮喘的基本原理,GINA指南推荐LABA联合ICS用于常规剂量ICS未能良
21、好控制的中、重度持续性哮喘哮喘两大病因是气道炎症和平滑肌功能障碍长效2受体激动剂和吸入糖皮质激素在哮喘治疗过程中具有协同互补作用,吸入糖皮质激素联合长效2受体激动剂协同作用哮喘两大病因,炎症细胞的浸润/活化粘膜水肿细胞的增殖上皮损伤基底膜增厚,支气管狭窄气道高反应性增生炎症介质释放,症状/哮喘恶化,ICS氟替卡松,LABA沙美特罗,Bousquet.AJRCCM 2000,气道炎症,平滑肌功能障碍,哮喘治疗药物细胞水平的作用,抗原,病毒?Adenosine运动雾,肥大细胞,支气管痉挛,血浆渗出,感觉神经激活,病毒?,气道高反应性,巨噬细胞,嗜酸性细胞,T-lymphocyte,吸入激素,Bar
22、nes Nice 2001,吸入糖皮质激素与长效2受体激动剂联合治疗哮喘的基本原理,GINA指南推荐LABA联合ICS用于常规剂量ICS未能良好控制的中、重度持续性哮喘哮喘两大病因是气道炎症和平滑肌功能障碍长效2受体激动剂和吸入糖皮质激素在哮喘治疗过程中具有协同互补作用,激素与2受体激动剂之间的相互作用,2-受体,Barnes Nice 2001,吸入糖皮质激素：增加人体肺部 2受体的转录，增加2受体蛋白的合成，减少和降低2 受体的脱敏和耐受。长效2受体激动剂如沙美特罗已被证实：可通过磷酸化作用机制来活化无活性的糖皮质激素受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，从而减少激素的使用量。,Johnson
23、.Curr Allergy Clin Immunol 2002,ICS,LABA,协同互补机制 吸入糖皮质激素对2受体的作用,Baraniuk et al 1997,0,0.10,0.20,0.30,0.40,基线,必可酮（倍氯米松）100g 治疗 3天,2-受体密度,*p0.04,*,糖皮质激素增加呼吸道黏膜上的2受体数量,之前,*,*p 0.005,0,Rahman et al,AJRCCM,1998,之后,之前,之后,13,2受体密度(pmol.g-1 tissue,PET),12,11,10,9,8,无吸入糖皮质激素,有吸入糖皮质激素,沙丁胺醇 1600 g/天 x 2 周,糖皮质激素
24、可以减弱2受体的下调现象,泼尼松 50mg,0.3,对照组,基线,0.1,0.2,*,Tan et al 1997,2-受体密度,*p 0.05,0.4,0,沙丁胺醇1600g/d for 2 周,糖皮质激素可以减弱2受体的下调现象,0 30 60 分钟,GlaxoSmithKline.Data on file,糖皮质激素受体被染红,糖皮质受体向细胞核内的移位,长效2受体激动剂促进糖皮质受体的核移位,对照组,沙美特罗,氟替卡松,沙美特罗+氟替卡松,细胞质,细胞核,Rudiger et al,2000,长效2受体激动剂增加糖皮质受体的核移位,单用氟替卡松,沙美特罗+氟替卡松,Rudiger et
25、 al,2000,沙美特罗替卡松-增加体内糖皮质受体核移位(体内试验，轻度哮喘患者),0,10,20,30,40,50,60,70,基线,FP 100 mg,FP 500 mg,SALM 50 mg,Seretide 50/100 mg,GR translocation(%),Induced sputum at 60 min post dose,GR:糖皮质激素受体 FP:丙酸氟替卡松SALM:沙美特罗Seretide:舒利迭,Usmani et al.Am J Respir Crit Care Med 2002,氟替卡松,氟替卡松沙美特罗,t=60 mins,Adcock,2001,长效2受
26、体激动剂促进上皮细胞内糖皮质激素核移位,控制水平,沙美特罗(10nM),丙酸氟替卡松(0.1nM),丙酸氟替卡松沙美特罗,数量,0,75,100,125,150,Rudiger et al,2001,LABA增加气道平滑肌细胞核内糖皮质激素受体密度,0,110,120,130,140,0,1,2,3,4,%控制,丙酸氟替卡松沙美特罗,丙酸氟替卡松,沙美特罗,时间(小时),100,Rudiger et al,2001,LABA增加气道平滑肌细胞核内糖皮质激素受体密度,丙酸氟替卡松(500 g),沙美特罗(50 g),沙美特罗(50 g)/丙酸氟替卡松(500 g),0,1.5,3.0,6.0,2
27、4,hours,0,0.7,1.5,3.0,0,1.5,3.0,6.0,24,hours,GR,GR,GR,hours,Rudiger et al,2000,沙美特罗：诱导糖皮质激素受体预活化（体内试验）,对照,沙美特罗,SER 211,SER 226,SER 141,Rudiger et al,2001,长效2受体激动剂诱导糖皮质激素受体磷酸化,Johnson.Curr Allergy Clin Immunol 2002,协同互补机制：2受体激动剂对GR的作用,在静息状态下，绝大多数无活性的糖皮质激素受体存在于细胞液中长效2受体激动剂通过依赖MAPK磷酸化机制使糖皮质激素受体预激活长效2受体
28、激动剂增加糖皮质激素受体核位长效2受体激动剂延长糖皮质激素受体核内停留时间,Johnson.Curr Allergy Clin Immunol 2002,协同互补机制：吸入糖皮质激素对2受体的作用,吸入糖皮质激素进入细胞后在细胞液中结合没有活性的糖皮质激素受体活化的糖皮质激素受体复合物移位(translocation)进入细胞核，通过与DNA的作用或与细胞内的转录因子的交互作用产生抗炎作用，同时也诱导2受体的转录，对抗炎症诱导的2受体水平下调和解偶联等所致敏感性降低,联合使用长效2受体激动剂与吸入糖皮质激素的临床作用总结,不论哮喘严重程度如何，联合使用比增加吸入糖皮质 激素剂量更好，体现在以下
29、几个方面：症状控制更理想肺功能改善更显著急救药物使用更少急性加重频率更低只需要更少的吸入糖皮质激素就能达到相同的控制水平,一次吸入,分二次吸入,两种药物分别用两个吸入器吸入：药物沉积在不同部位,舒利迭一次吸入,氟替卡松与沙美特罗预先结合经一个吸入器吸入：同时均匀的沉积在气道,准纳器中预先结合的氟替卡松与沙美特罗颗粒,氟替卡松和沙美特罗,Pyke et al.Eur Respir J 2001,总 结,哮喘是一种需长期治疗的疾病，治疗的最终目的是达到完全控制联合治疗是GINA及我国方案对中、重度哮喘推荐的治疗方法，以IGC+LABA疗效最好，安全性高，是目前治疗的热点哮喘管理尽管哮喘尚不能根治，但通过有效的哮喘管理，通常可以实现哮喘控制。成功的哮喘管理目标是：（1）达到并维持症状的控制；（2）维持正常活动，包括运动能力；（3）维持肺功能水平尽量接近正常；（4）预防哮喘急性加重；（5）避免因哮喘药物治疗导致的不良反应；（6）预防哮喘导致的死亡。建立医患之间的合作关系是实现有效的哮喘管理的首要措施。,谢 谢,
