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1、,濮阳市人民医院血液科 张振江 李志春,以踝关节疼痛为首发表现的淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症一例报告,基本资料,姓名：田某某性别：男性 年龄：72岁 职业：退休干部 婚姻：已婚；3子1女,左踝部疼痛半年，加重1月,主诉,患者半年前出现左侧踝部疼痛，活动受限，无腰痛，无发热，无雷诺现象，曾给予中药洗敷患处，无明显减轻；病情逐渐加重，来我院门诊查MRI：左踝关节骨质信号异常，周围肌肉组织肿胀并关节腔少量积液。4月3日门诊以“多发性骨髓瘤？”收住院。两便正常，精神饮食欠佳，体重无明显增减。,现病史,13年前因“颈部淋巴结肿痛”曾做颈部淋巴结切除术，术后病理提示“淋巴结炎”。余无异常。,既往史,
2、个人史,烟（-）酒（-）过敏史：对“磺胺类”药物过敏（皮肤溃烂）,轻度贫血貌，全身浅表淋巴结无肿大，心肺无异常，肝脾肋下未触及。左侧踝关节处轻度肿胀，内踝轻度叩压痛，行走时疼痛难忍，不敢下地行走。,查体,1.多发性骨髓瘤？2.骨转移瘤？,初步诊断,辅助检查,血常规：WBC 5.7109/L，Hb 94.0g/L，PLT 248109/L。尿常规无明 显异常。生化：TP 86g/L，ALB 33g/L，GLO 53g/L。PPD试验：阴性，结核抗体：阴性。自身抗体：阴性。肿瘤标记物：均在正常范围。,辅助检查,X线检查：头颅、胸椎、腰椎、骨盆骨质无明显改变。腹部CT：肝脾无异常；腹膜后淋巴结无肿大
3、。胸部CT：双肺无异常；纵膈淋巴结无肿大。MRI：左踝关节骨质信号异常，周围肌肉组织肿胀并关节腔少量积液。,正常,T1加权（患者与正常对照）,患者,质子加权和脂肪抑制（患者与正常对照）,正常,患者,免疫球蛋白：IgM 46.40g/L，IgA 0.43g/L，IgG 9.76g/L；KAP 6.99g/L，LAM 1.93g/L。2微球蛋白：5280 ng/ml。血清免疫固定电泳：ELP上有一条M蛋白带，与抗IgM和抗K形成特异性反应沉淀带；尿本周蛋白：弱阳性。,辅助检查,免疫固定电泳扫描图片,4月5日给予左侧内踝疼痛部位骨髓穿刺骨髓象提示：增生活跃，淋巴细胞比例明显增高，占90%，以成熟小淋
4、巴细胞为主，不典型浆样淋巴细胞约占5%左右，此类细胞胞浆丰富，淡灰蓝色，无颗粒，易见伪足、空泡，部分似泡沫状，核染色质致密、浓染，偏于一侧，可见双核；粒红两系增生受抑；全片未见巨核细胞。外周血片：淋巴细胞占56%，偶见不典型浆样淋巴细胞。,辅助检查,骨髓,血片,血片,骨髓,4月6日髂后骨髓穿刺及活检 骨髓涂片：增生活跃，粒系占65%，红系占16%，淋巴细胞占17.5%，其中浆细胞样淋巴细胞约占3%左右。,辅助检查,髂后,辅助检查,免疫表型：可见约1.8%的CD19+CD10+幼稚B淋巴细胞染色体核型：46，XY,inv（9）（p11q13）c20,辅助检查,辅助检查,骨髓活检：骨髓有核细胞增生
5、极度活跃（95%）；粒系以偏成熟细胞为主，未见原始细胞；红系以中晚幼为主，未见原始细胞；巨核细胞数量在正常范围，以分叶核为主；小淋巴细胞单一、弥漫性增生；骨髓间质见灶性纤维化。免疫组化：CD5散在少（+），CD38散在少（+），CD23偶见（+），CD43部分区域多（+），CyclinD1（-），CD25（-），ZAP-70少部分（+），CD20广（+）。,活检扫描图片,淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症,诊断,4月12日：CHOP（CTX 800mg d1，VDS 3mg d1，THP 50mg d1，Dex 15mg d1-5）方案化疗；5月3日骨髓象：浆样淋巴细胞占8%。,治疗,5月4日
6、FC（Flu 50mg d1-3，CTX 0.4 d1-3）方案化疗。5月24日再次来院复查，踝部疼痛明显减轻，可自行行走。复查骨髓象（髂后）：浆样淋巴细胞占30%，而且形态较前更典型。,治疗,5月25日2-MG：4463 ng/ml。IgM 35.00g/L，IgA 0.51g/L，IgG 8.73g/L；KAP 5.62g/L，LAM 1.69g/L。血清免疫固定电泳：ELP上有一条M蛋白带，与抗IgM和抗K形成特异性反应沉淀带；尿本周蛋白：阴性。,治疗,5月25日再次给予FC（Flu 50mg d1-3，CTX 0.4 d1-3）方案化疗。目前患者病情稳定，回家休息。,治疗,淋巴浆细胞性
7、淋巴瘤（LPL）为一种少见的惰性B细胞淋巴瘤，主要由淋巴细胞组成，同时含有浆细胞样淋巴细胞或典型的浆细胞。华氏巨球蛋白血症（WM）是LPL的一个亚型，WM第3次国际研讨会提出的诊断标准是：累及骨髓并伴有任意浓度的IgM单克隆免疫球蛋白血症的LPL。,讨论,一、定义,多见于老年人，病程进展缓慢，常有贫血、淋巴结肿大及肝脾肿大，很少有溶骨性改变，这是与IgM型多发性骨髓瘤重要鉴别点之一。大约1520%的病例发生结外浸润，如肺、胃肠道、眼眶、唾液腺、中枢神经系统和皮肤等。该患者以踝关节疼痛为首发表现就诊，有局部骨质信号异常，但无溶骨性改变。,讨论,二、临床表现,血象常呈贫血，外周血涂片可出现少量浆细
8、胞样淋巴细胞；红细胞常呈缗钱状排列。骨髓象显示浆细胞样淋巴细胞弥漫性增生，常伴有淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞增多。血清免疫固定电泳可见单克隆IgM增高。,讨论,三、实验室检查,免疫表型：淋巴浆细胞淋巴瘤源于受抗原刺激后向浆细胞分化的外周B淋巴细胞。肿瘤细胞表达B细胞相关抗原（CD19,CD20,CD22,CD79），另外，CD5、CD10和CD23均(-)，FMC7(+)，BCL-2(+)，BCL-6(-)，PAX-5(+)，CD138(+)，CD38(+)。,讨论,三、实验室检查,细胞遗传学：大约50%不伴单克隆IgM血症的LPL病例中可检测到t(9;14),(p13;q32)。伴单克隆I
9、gM血症的LPL常见6q21-q23缺失。,讨论,三、实验室检查,LPL的诊断应结合临床表现和病理学所见，并且应排除其他淋巴瘤的浆细胞样/浆细胞的变异型。血清中存在单克隆IgM10g/L;骨髓内浆细胞样淋巴细胞浸润(应活检,骨穿可阴性)即可诊断WM。,讨论,四、诊断,本病主要与IgM型浆细胞性骨髓瘤相鉴别，IgM型多发性骨髓瘤患者骨髓内可见大量具有显著核仁的不典型浆细胞，且溶骨性损害、肾功能损伤常见。还需与慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等鉴别。,讨论,五、鉴别诊断,化疗是治疗本病的主要手段。一线治疗药物包括烷化剂（如苯丁酸氮芥）、核苷类似物（氟达拉滨）、抗CD
10、20单抗（利妥昔单抗）。难治复发患者，可以应用新药，如蛋白酶体抑制剂（硼替佐米，万珂）、抗CD52单抗、免疫调节剂（沙利度胺或雷利度胺）、干扰素、血浆置换等。,讨论,六、治疗,常用治疗方案：苯丁酸氮芥6-8mg/m2 d1-10+Pred 40mg/m2 d1-10，休息2-3周重复应用；有效率为70%左右。FC（Flu 25mg/m2 d1-3+CTX 800mg d1）方案，四周为1疗程；有效率90%左右。该患者给予CHOP方案化疗1疗程及FC方案化疗2疗程。,讨论,六、治疗,美罗华 375mg/m2 d1+Flu 25mg/m2 d1-3+CTX 800mg d1）方案，四周为1疗程；总
11、有效率达90%以上，其中完全缓解率达15%-20%。不能耐受化疗的患者也可单用美罗华375mg/m2 d1，每周一次，连用4周为一疗程；有效率50%左右。晚期或耐药患者，也可试用R-CHOP、R-DICE等。,讨论,六、治疗,硼替佐米 1.3mg/m2 d1.4.8.11，连续8周期，总有效率85%左右。硼替佐米联合地塞米松、美罗华的总有效率可达96%。抗CD52单抗初始3天分别给予3mg、10mg、30mg静脉注射，之后每周3次至12周，总反应率为76%。沙利度胺50-200mg/d+地塞米松40mg qw+克拉霉素250-500mg bid，小样本观察总有效率在20%-83%之间。,讨论,
12、六、治疗,临床病程呈惰性，中位总体生存时间（OS）为5年。年龄、血红蛋白浓度、血清白蛋白和2-微球蛋白是影响预后的重要因素。一般认为经治疗可获缓解但不能治愈。少数病例可发生向弥漫大B细胞淋巴瘤转化，预后差。,讨论,七、预后,该患者以踝关节疼痛为首发表现收住我科，影像学检查发现踝关节周围骨质信号异常，内踝骨髓穿刺发现大量淋巴细胞，并有少量浆细胞样淋巴细胞，进一步给予髂后骨髓穿刺涂片、活检、免疫分型及免疫固定电泳等检查，明确诊断为该病。有肿大淋巴结者应给予淋巴结活检，无淋巴结肿大者给予骨髓活检有非常重要的作用。病变部位骨髓局部穿刺对某些特殊患者的诊断非常必要。,讨论,问题,该患者经化疗，症状缓解，局部疼痛减轻，但骨髓检查提示浆细胞样淋巴细胞比例逐渐升高，形态更为典型，如何解释？诊断是否正确？是否需要进一步检查？下步治疗方案如何选择？如果骨髓及蛋白电泳结果缓解，如何巩固治疗及维持治疗？,Thank You!,
