受体药理学.ppt

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1、非典型抗精神病药物的受体药理学,2023/7/14File name/location,Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company,2,精神分裂症的神经生化假说,多巴胺（DA）假说(经典假说)5HT假说谷氨酸假说,多巴胺神经元的解剖定位,定位 DA神经束起源 DA神经束支配 病理生理功能A16 嗅球 嗅束 嗅觉A12-14 下丘脑 内侧隆起 通过释放催乳素释放抑制因子 弓状核 结节漏斗束 刺激催乳素的释放 室旁核 通过门循环传导A 10 室被盖区 伏隔核/抗精神病作用(或 Tsai 区)通过中脑肢体皮质/皮质DA束 A 9

2、黑质 尾状核 锥体外系症状 通过黑质纹状体 DA束 A 4 化学受体调控区 呕吐中枢 抑制呕吐 A 1 脊髓,c,多巴胺通路,下丘脑,中脑-边缘系阳性症状阴性症状 中脑-皮层心境症状认知症状黑质-纹状体EPS结节-漏斗催乳素,D2 受体拮抗,J Clin Psych 1998(16)(monograph),2023/7/14File name/location,Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company,6,D2 受体占有率可预测EPS或静坐不能,有 EPS或静坐不能,占有率 78%患者没有EPS/静坐不能症状,D2 受体占

3、有率,78%,Individual Subjects,From:Kapur et al.Am J Psychiatry,2000,2023/7/14File name/location,Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company,7,氟哌啶醇治疗患者的D2受体占有率与临床疗效、催乳素浓度及EPS症状的关系,30 40 50 60 70 80 90 D2 受体占有率(%),100806040200,临床疗效、催乳素浓度及EPS,65 72 78,临床疗效需要 65%高催乳素血症72%EPS78%的D2受体占有.,Adapted

4、 from:Kapur et al,Am J Psychiatry,2000;514-520,非典型抗精神病药物的分类,拮抗5-HT2/D2 抗精神病药物（又称第二代）(由氟哌啶醇衍生而来)利培酮 寿廷多 齐哌西酮 多受体抗精神病药物（又称第三代）(氯氮平 及其相关药物)氯氮平 再普乐 奎硫平 From:Shen WW,Annales of Clinical Psychiatry 1999;11:3:145-157,Maguire G.Journal of Clinical Psychiatry.2002.63(Suppl 4):56-62.,抗精神病药的新分类,2023/7/14File n

5、ame/location,Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company,10,与其它抗精神病药相比，再普乐和氯氮平具有广谱受体结合特点,再普乐,氯氮平,氟哌啶醇,氯丙嗪,利培酮,奎硫平,齐哌西酮,D1D2D45HT2A5HT2C,毒蕈碱1肾上腺素能2肾上腺素能Hist,H1,Data from:Bymaster FP,et al.Unpublished observations.1996.Schotte A,et al.Psychopharmacology(Berl.).1996;124(1-2):57-73.,再普乐,氯氮平

6、,氟哌啶醇,氯丙嗪,利培酮,奎硫平,齐哌西酮,2023/7/14File name/location,Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company,11,N=C,N,CH3,H,N,N,CH3,S,Cl,Clozapine/Olanzapine,2023/7/14File name/location,Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company,12,N=C,N,OH,O,Clozapine/Quetiapine,N,NS,1,2,3,4,5,6,7,8,9,

7、1,4,5,6,2,3,Cl,H,2023/7/14File name/location,Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company,13,N=C,N,OH,O,Quetiapine,N,S,1,2,3,4,5,6,7,8,9,1,4,5,6,2,3,2023/7/14File name/location,Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company,14,Risperidone,N,O,F,CH2,C H2,N,N,N,=,O,H2C,*9,*,*7,=*

8、,2023/7/14File name/location,Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company,15,N,F,N,C,C,N,O,N,Cl,Sertindole,*=,5,4,*,*,2023/7/14File name/location,Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company,16,Ziprasidone,N,N,Cl,N,S,C,C,N,O,*,*,解释非典型抗精神病药物“非典型”假说,5-HT2/D2 比率假说(Meltzer HY et

9、al.1989)D4/D2比率假说(Seeman et al.,1994;Seeman et al.,1997)D2快速解离假说(Kapur and Seeman,2001),2023/7/14File name/location,Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company,18,100-90-80-70-60-50-40-30-20-10-0-,氟哌啶醇、利培酮和再普乐临床有效（阈值）的D2受体和5-HT2 受体占有率,2 5 7 Haloperidola,受体占有率%,Dose(mg/mg)Threshold(65%)f

10、or haloperidol is 1.5-2.1 mg/day,a risperidone 2 mg/day,b and olanzapine 7.5-10 mg/day.c,D2,1 2 4 6 8 10 15 Risperidoneb,2 5 10 15 20 30 40 Olanzapinec,D2,D2,5-HT2,5-HT2,5-HT2,From:Kapur S and Seeman P,Am J Psychiatry 2001;158:360-369,再普乐 5-HT2 和 D2 占有率,1009080706050403020100,0 10 20 30 40 50,EPS+催乳

11、素增高,再普乐剂量(mg/day),受体占有率(%),From:Kapur et al.,2001,D2 5-HT2,抗精神病药物多巴胺D2受体解离常数(K),瑞莫必利,吗啉吲酮,S-舒必利,氯丙嗪,硫利达嗪,雷氯必利,氟哌啶醇,氟哌噻吨,三氟拉嗪,奋乃静,氯氮平,D4,0.1 1 10 100 1000 nM 血浆游离抗精神病药物浓度,1000 100 10 1 0,From:Seeman P,Neurosychopharmacology:The Fourth Generation of Progress,1995,KatD2(orD4)nM,D2 快速解离假说,所有抗精神病药物(典型 或非

12、典型)以相同的比率结合于 D2受体.它们的差别在于从D2受体上解离速度的不同 对D2受体的快速解离 Koff 和低亲和力是非典型抗精神病药物临床作用的基础.(Kapur and Seeman,Am J Psychiatry,2001),抗精神病药对多巴胺D2受体的相对结合率,奎硫平氯氮平 再普乐寿廷多 齐哌西酮 氯丙嗪 氟哌啶醇 氟奋乃静 利培酮,1001010.1,K at D2(nM),“疏松”,“紧密”,多巴胺 K(1.5 nM),From:Seeman P and Tallerico T,Molecular Psychiatry 1998;3:123-134,DA 突触后神经元,DA

13、突触后神经元,DA 突触后神经元,DA 突触后神经元,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,结合力大“紧密”,结合力中等或“松散”,结合“紧密”可导致DA受体上调，引起复发。更多导致TD,结合“松散”较少引起D2 受体上调，对内源性DA更具反应，因此较少EPS 和催乳素升高,Seeman,Talerico:Mol Psych 1998 3(2)Kapur,Seeman:J of Psych&Neuro 2000:March,D2 亲合力差异对长期治疗的影响,其它受体药理学特点,再普乐利培酮 齐哌西酮 奎硫平氯氮平 氟哌啶醇A10 选择性

14、1+(低EPS,TD)阻断 NMDA 2+/+e.g.,PCP(精神症状,阴性症状,认知功能均改善)增强乙酰胆碱功能3,4+/(认知功能改善)阻断口运动障碍5+?+(TD改善)提高 前额叶C-fos 表达6-8+/?+(改善抑郁症状,认知功能),1.Skarsfeldt T.Eur J Pharmacol.1995;281(3):289-294.2.Corbett R,et al.Psychopharmacology(Berl).1995;120(1):67-74.3.Meltzer HY,OLaughlin IA.Presented at:SFN 29th Annual Meeting;Oc

15、t 23-28,1999;Miami Beach,Florida.4.Corbett R,et al.Psychopharmacology(Berl).1995;120(1):67-74.5.Rosengarten H,et al.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.1999;23(8):1389-1404.6.Robertson GS,Fibiger HC.Neuropsychopharmacology.1996;14(2):105-110.7.Sebens JB,et al.Eur J Pharmacol.1998;353(1):13-21.

16、8.Robertson GS,et al.J Pharmacol Exp Ther.1994;271(2):1058-1066.,受体药理学与抗精神病药的急性期疗效,第二、第三代抗精神病药对阴性症状疗效优于第一代药物。与5HT2a受体作用有关再普乐等第三代药物对急性精神分裂症疗效优于氟哌啶醇。但利培酮与氟哌啶醇相当。可能与DA、5HT以外的作用有关，如NMDA再普乐大剂量快速冲击疗法可较快地控制激越兴奋症状等症状，治疗剂量可迅速调整到正常范围,2023/7/14File name/location,Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and

17、 Company,26,受体药理学与长期治疗,第三代抗精神病药，如再普乐，在长期治疗中其疗效不会下降，而且可以进一步加强。这类药物与DA2受体的解离速度快，因此不会导致DA受体功能上调有关。第三代抗精神病药，如氯氮平、再普乐，对难治性精神病有一定疗效。可能与其超出DA2，5HT2a受体的其他受体作用有关，如对NMDA受体的作用。第三代抗精神病药较少导致TD。在业已出现TD的病人换用第三代药物TD有可能缓解。,2023/7/14File name/location,Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company,27,精神分裂症临床症状的递质基础,症状 DA 5-HT NE 谷氨酸 阳性症状 阴性症状 情感症状 认知症状,