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1、第二十二章 抗心率失常药,心肌细胞电活动异常时可出现心率变化，发生缓慢型或快速型心率失常。抗心率失常药直接作用在心肌的离子通道，影响心肌细胞膜的通透性，或者改变心肌的自律性、传导性，而恢复心脏的正常节律。,一、细胞的生物电现象及其产生的机制二、心肌细胞的电生理现象三、心率失常发生电生理学机制,第一节 心率失常的电生理学基础,一、细胞的生物电现象及其产生的机制,组织细胞在安静或活动时，都有生物电现象。医学上记录到的心电图、脑电图、肌电图等就是心脏、大脑皮层、骨骼肌等活动时生物电的表现。（一）细胞的静息电位1.静息电位现象2.静息电位的产生机制（二）细胞的动作电位1.动作电位现象2.动作电位产生的
2、机制,1.静息电位现象,静息电位是指细胞未受到刺激时，存在于细胞膜内外两侧的电位差。由于这一电位差存在于安静细胞膜两侧，故也称为跨膜静息电位。简称静息电位或膜电位。静息电位都表现为膜内比膜外电位低，即膜内带负电而膜外带正电。这种内负外正的状态，称为极化状态。静息电位为一种稳定的直流电位，但各种细胞的数值不同。哺乳动物的神经细胞的静息电位为-70mV，骨骼肌细胞为-90mV，人的红细胞为-10mV。,外,内,2.静息电位的产生机制,静息电位的产生与细胞膜内外离子的分布和运动有关。正常细胞内的K+浓度和有机负离子A-浓度比膜外高，而细胞外的Na+浓度和Cl-浓度比膜内高。在这种情况下，K+和A-有
3、向膜外扩散的趋势，而Na+和Cl-有向膜内扩散的趋势。但细胞膜在安静时，对K+的通透性较大，对Na+和Cl-的通透性很小，而对A-几乎不通透。因此，K+顺浓度梯度经膜扩散到膜外使膜外具有较多的正电荷，有机负离子A-由于不能透过膜而留在膜内具有较多的负电荷。这就造成了膜外变正、膜内变负的极化状态。,A-,A-,A-,A-,A-,A-,A-,A-,A-,A-,A-,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl
4、-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,Cl-,K+,K+,K+,K+,A-,A-,A-,Na+,Na+,Cl-,A-,K+,外,内,1.动作电位现象,当肌细胞或神经细胞在安静情况下受到一次刺激时，膜内原有的-70-90mV的负电位将迅速消失，转而变成+20+40mV的正电位，即由原来静息时的内负外正转变为内正外负状态，其电位变化的幅度为90130mV。这一过程称为去极化，去极化是暂时的，膜两侧的电位很快又恢复到静息时的内负外正状态和水平，这一过程称为复极化。去极化和复极化是一次动作电位的变化过程，所以动作电位就是指细胞膜在静息电位基础上发生的一次膜两侧电位快速而可逆的倒转
5、。在神经纤维，动作电位一般只持续0.52.0ms，在心肌细胞，动作电位的持续时间可达数百毫秒。,2.动作电位产生的机制,神经纤维受到刺激时，膜的Na+通道大量激活。既膜上的通道蛋白质在膜两侧电场强度改变的影响下，蛋白质结构中出现了允许Na+顺浓度差移动的孔道，也就是出现了通道的开放；这种由膜电位的大小决定其机能状态的通道，称为电压依从式通道。由于膜的Na+通道大量激活，膜对Na+的通透性迅速增大，Na+在浓度差和电位差的推动下大量地进入膜内。Na+的内流使膜进一步去极化，又导致更多的Na+通道开放，造成Na+内流的再生性增加。Na+的大量内流，使膜电位由负电位迅速变成正电位，形成了动作电位的去
6、极化。,膜内电位并不停留在正电位状态，而是很快出现复极化，这是因为Na+通道开放的时间很短，膜电位的过度去极化使Na+通道由激活状态转化为失活状态，这时膜对的Na+通透性又变小，与此同时膜对K+通道逐渐开放，膜对K+的通透性增大并逐渐超过对的Na+通透性，于是膜内K+在浓度差和电位差的作用下向膜外扩散，使膜内电位由正向负发展，直至恢复到静息电位水平。形成了动作电位的复极化。动作电位过后，膜对K+的通透性恢复正常，Na+通道的失活状态解除，并恢复到备用状态（可激活状态），于是细胞又能接受新的刺激。,2.动作电位产生的机制,二、心肌细胞的生物电现象,1.心肌细胞分类2.心肌细胞的膜电位静息电位动作
7、电位快反应细胞动作电位及其形成机制慢反应细胞动作电位及其形成机制3.心肌的自动节律性4.膜反应性5.有效不应期,1.心肌细胞的分类,从组织学、电生理特点和功能可将心肌细胞分为两大类。一类是普通细胞，含有丰富的肌原纤维，具有收缩功能，称为工作细胞，属于非自率细胞，它不能产生节律性兴奋活动，但具有兴奋性和传导兴奋性的能力，它们包括心房肌和心室肌。另一类是一些特殊分化了的心肌细胞，它们含肌原纤维很少或完全缺乏，故无收缩功能。它们除具有兴奋性、传导性，还具有自动产生节律性兴奋的能力，称为自率细胞，它们和另一些既不具有收缩功能又无自律性的细胞组成了心脏中的特殊传导系统，包括窦房结、房室交界、房室束和末梢
8、浦肯野细胞。,普通细胞（工作细胞属于非自律性细胞），包括心房肌和心室肌。分化的心肌细胞（自率细胞），包括窦房结、房室交界、房室束和末梢浦肯野纤维。,2.心肌的自动节律性,在没有外来刺激的条件下，组织细胞能够自动地发生节律性兴奋的特性称为自动节律性。心肌的自动节律性来自特殊传导系统内的自率细胞。特殊传导系统各部分的自动节律性高低不同，可用兴奋的频率来反映。其中以窦房结细胞自律性最高（自动兴奋频率为每分钟约100次）。在正常情况下，窦房结的自动节律性最高，而其它部位的特殊传导组织的自动节律性比较低，因此窦房结总是在其它特殊传导组织尚未发生兴奋之前首先发生兴奋。随后按心房肌、房室交界、房室束、心室内
9、传导组织和心室肌引起整个心脏兴奋和收缩。窦房结是主导整个心脏兴奋的部位，称为正常起搏点。由窦房结所控制的心率称为窦性心率。其它部位的自率细胞都受到窦房结的控制，并不表现出它们的自动节律性，它们只是起着兴奋传导作用，称之为潜在起搏点。,3.心肌细胞的膜电位静息电位,心肌细胞在静息状态下膜内为负，膜外为正，呈极化状态。人和哺乳动物心脏的非自率细胞的静息电位稳定，膜内电位低于膜外电位90mV左右。自律性细胞的静息电位不稳定，不同部位的自律性细胞电位不同。心肌细胞静息电位产生的原理主要是由K+外流所形成的。,3.心肌细胞的膜电位动作电位,心肌细胞的动作电位表现为两种形式：心房肌、心室肌和浦肯野纤维的去
10、极化，由Na+内流所致，去极迅速，传导速度快，静息电位高（-80-95mV），属快反应细胞，其动作电位称为快反应电位。窦房结、房室结和有病变的快反应细胞的去极，由Ca2+内流所致，去极速度慢，传导速度也慢，静息电位低（-40-70mV），属慢反应细胞，其动作电位称为慢反应电位。,快反应细胞的动作电位可分为五个时相（期）,0,1,2,3,4,心室肌,0,-90,快反应细胞动作电位及其形成机制,快速复极化期，在动作电位去极化后，转入复极化期，在初期，膜电位迅速由30mV下降到0mV左右，占时约2ms。钠通道失活，K+外流和Cl-内流形成,快速复极化末期。主要是由于Ca2+的通透性完全失活，而膜对K
11、+通透性增高，K+外流随时间而递增导致膜的复极越来越快，直至复极完成。,是动作电位复极完毕后的时期，又称电舒张期。在非自率细胞如心房肌、心室肌细胞4期内膜电位稳定于静息电位，称为静息期。在自律性细胞4期内膜电位不稳定，有自发的缓慢去极化倾向称为舒张除极。,又称除极或去极过程，心肌细胞受到刺激发生兴奋时出现去极。膜内电位迅速由静息状态的-80-90mV上升到+30mV左右，即膜两侧原有的极化状态消失并倒转。原因是钠离子通道被激活，开放，大量细胞外Na+内流引起。,缓慢复极化期又称平台期，在该期复极速度极慢，几乎停滞在同一膜电位水平，因而形成平台。平台期是心肌细胞动作电位的主要特征。形成原因主要是
12、Ca2+缓慢内流和少量K+外流所形成。钙离子通道的通透性较高，选择性不专一，尚有部分钠离子内流。,4.膜反应性,膜反应性是心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所表现的去极反应，即刺激所诱发0期上升最大速度与膜电位水平之间的关系。速度依赖于电位水平，膜电位高，0期上升速度快，传导速度也快。膜反应性是决定传导速度的重要因素。,5.有效不应期,心肌去极后，必需复极到-60mV-50mV，受到刺激后，才能发生传播性兴奋，自去极到引起传播性兴奋，此段时间间隔称为有效不应期。有效不应期的长短，多与动作电位一致，即动作电位时程长，有效不应期也延长。有效不应期长，意味着心肌不起反应的时间长，不易发生快速型心率失常
13、。抗心率失常药可延长有效不应期，使冲动落入有效不应期。,三、心率失常发生的机制,心率失常的发病机制主要是由于心肌兴奋冲动形成的异常或冲动传导的异常，或两者兼而有之。窦房结、心房传导、房室结、浦肯野纤维均为自率细胞，窦房结功能降低或潜在起搏点的自律性增强，均会导致冲动形成的异常，因而出现心率失常。多种理化因素都可以影响心肌的生理特性，如温度升高可引起心率加快，温度下降可引起心率减慢。pH偏低可引起心肌收缩力减弱；pH偏高则心肌收缩力增强而舒张不完全。在影响心肌活动的各种理化因素中以K+、Ca2+、Na+的影响最重要。,三、心率失常发生的机制,当血液中K+浓度过高时，心肌的兴奋性、自律性、传导性、
14、收缩性都下降，表现为收缩力减弱，心动过缓和传导阻滞，严重时心搏可停止。血浆中K+浓度过低时则会引起心肌兴奋性增强。血钙浓度升高时，心肌收缩力加强，下降时则心肌收缩力减弱。细胞外液中Na+浓度的轻微变化，对心肌影响并不明显，只有当细胞外液中的Na+浓度发生非常明显的变化时，才会影响心肌的生理特性。,第二节 常用抗心率失常药,奎尼丁利多卡因普罗帕酮胺碘酮维拉帕米普萘洛尔,常用的抗心率失常药主要是通过阻滞心肌细胞膜通道的离子流、改变心肌细胞的电生理特性而实现的，基本的电生理作用如下：降低自率性 减少后除极 改变膜反应性 延长不应期,奎尼丁,【药理作用及临床应用】【不良反应】,茜草科植物金鸡钠树皮中所
15、含的生物碱，属于典型的钠通道阻断药，是一广谱抗心率失常药。适度阻滞心肌细胞膜钠通道，使动作电位0相上升速率、动作电位振幅降低，减慢传导速度，延长有效不应期及动作电位时程，降低浦肯野纤维自率性。用于急、慢性室上性和室性心率失常，治疗心房扑动、心房纤颤。,利多卡因,【药理作用及临床应用】【体内过程】口服首关消除明显。【不良反应】静脉滴注过快，可出现思睡、头痛、视力模糊、感觉异常、肌肉抽搐、癫痫状态、呼吸停止。,降低自律性:窦房结功能不全时，对心肌自律性有抑制作用，抑制Na+内流，促进K+外流，降低4期舒张去极速度，从而降低自律性。可阻断2期小剂量Na+内流，缩短浦氏纤维、心室肌的动作电位时程和有效
16、不应期，使复极快而完全。主要用于治疗室性心率失常，是防治心肌梗塞室性心率失常的首选药物。,普罗帕酮（心律平）,【药理作用及临床应用】【不良反应】引起低血压、新功能不全，恶心、呕吐、胆汁淤滞型黄疸。尚可引起粒细胞减少和红斑狼疮样综合症。,作用于快钠通道，抑制Na+内流，减慢心房肌、心室肌、浦氏纤维的0期最大上升速度和兴奋的传导。对室上性和室性心率失常有效。对急性心肌梗塞时的室性心率失常也有效。,胺碘酮,【药理作用及临床应用】,延迟心肌的复极时间，因而延长心房肌、心室肌房室结的动作电位时程和有效不应期。此药可减慢房室结和浦氏纤维的传导性。降低自律性，可抑制Ca2+内流，降低窦房结的自律性。治疗心房纤颤和室上性心动过速。,维拉帕米（异搏定）,【药理作用及临床应用】【不良反应】,可阻断心肌慢钙通道，抑制Ca2+内流。窦房结、房室结是由慢通道内流去极，此药可阻断心肌慢钙通道，抑制Ca2+内流，减慢0期上升最大速度，从而减慢窦房结、房室结传导性。降低自律性延长有效不应期 治疗室上性心率失常。,普萘洛尔（心得安）,【药理作用及临床应用】【不良反应】,
