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1、糖尿病患者调脂治疗的证据与挑战,中山大学附属第一医院心血管医学部董 吁 钢,高甘油三酯血症,检测：反复多次（3）次以上增高TG 1.70 2.25 mmol/L：强化治疗性生活方式改变TG 2.26 5.64 mmol/L：LDL-C是否达标 否：他汀治疗 LDL-C已达标：他汀联合贝特或烟酸，首选非诺贝特 LDL-C未达标：调整他汀的剂量或种类，或加用胆固 醇吸收抑制剂 是：使用贝特类或烟酸TG5.65mmol/L 立即启动贝特类或烟酸类药物治疗,糖尿病列为冠心病的等危症 糖尿病的主要并发症是动脉粥样硬化（心血管）世界的糖尿病在增加 我国年龄标化的总糖尿病患病率和糖尿病前期患病率分别为9.7
2、和15.5%。据此推算，我国有9240万成年人有糖尿病（男性5020万、女性4220万），1.482亿成年人处于糖尿病前期（男性7610万、女性7210万）。城市居民中的糖尿病患病率比农村居民中的高（11.4%对8.2%）。糖尿病和糖尿病前期在中国普通成年人群中高度流行,糖尿病人高血糖、高血压和血脂异常影响其心血管的主要并发症动脉粥样硬化,糖尿病患者常因脂蛋白酶活性降低、胆固醇酯转移蛋白活性升高、不良生活方式（血糖控制不良）等因素（机制）影响下出现血脂的异常。,糖尿病患者血脂特点,1型糖尿病在病情没有得到控制的情况下，常表现为甘油三酯（TG）升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低，总胆固醇
3、（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平也可上升，LDL-C易于糖基化和氧化，脂蛋白（a）Lp（a）水平正常或升高。有报告在糖尿病肾病、肾衰竭、微量白蛋白尿或蛋白尿时Lp（a）水平也升高。,2型糖尿病血脂异常较常见，表现为TG升高，HDL-C降低，Lp（a）水平不增加。小而密LDL-C、糖基化和氧化LDL-C比例升高。LDL大小与TG的转运有关。这种增加并不一定伴有LDL-C总水平的增加。小而密LDL-C易于氧化并与动脉壁亲和力更高，LDL-C的此种性质的改变与LDL-C总水平的升高，同样具有致动脉粥样硬化作用。正因此原因，糖尿病患者的LDL-C的水平较非糖尿病人群要求更为严格。,根据2
4、010年以前多数指南：糖尿病患者的调脂治疗目标首先是LDL-C,LDL-C100mg/dL,无心血管疾病的糖尿病患者,已有心血管疾病的糖尿病患者,LDL-C70mg/dL,Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239.,80mg/dL,他汀临床试验中剩留的心血管风险（单独对糖尿病的临床试验较少,多为亚组分析）,4S,Scandinavian Simvastatin Survival Study;HPS,Heart Protection Study;WOSCOPS,West of Scotland Coronary Prevention Study;A
5、FCAPS/TexCAPS,Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study.14S Group.Lancet.1994;344:1383-1389;2LIPID Study Group.N Engl J Med.1998;339:1349-1357;3Sacks FM et al.N Engl J Med.1996;335:1001-1009.4HPS Collaborative Group.Lancet.2002;360:7-22;5Shepherd J et al.N Engl J Med.1995;333:1301-13
6、07;6Downs JR et al.JAMA.1998;279:1615-1622.,尽管LDL-C达标，仍存在发生主要大血管事件的高剩留风险,使用他汀类药物每降低LDL-C 1mmol/L(约40mg/dl)，减少了23%的主要冠脉事件，但仍有77%的心血管剩留风险未解决。1,1.Balgent C et al.Lancet 2005;366:1267-78,他汀类药物治疗后仍有部分病人存在高TG和低HDL-C带来的血管风险,高TG(150mg/dl或1.7mmol/l)很普遍，影响着50%既往有心血管疾病的成人患者。1在美国，大约2/3接受他汀类药物治疗控制LDL-C水平的冠心病（或冠心
7、病等危症）患者，伴有低HDL-C（男性：40 mg/dl或1.0mmol/l，女性50 mg/dl或1.3mmol/l），即使LDL-C 70 mg/dL or 1.8mmol/L，这一现象仍然非常普遍。2,1.Ninomiya JK,et al.Circulation.2004;109:42-62.Alsheikh-Ali AA,et al.Am J Cardiol.2007;100:1499-501,糖尿病人在LDL-C达标后仍有危险因素控制不良,低水平的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高的甘油三酯（TG）血压血糖,ACCORD（The Action to Control Cardiov
8、ascular Risk in Diabetes）研究 控制糖尿病患者心血管危险行动,ACCORD研究是由美国国家心肺血液研究所(NHLB I)、国立卫生研究所(N IH)等官方机构组织实施的一项随机化多中心的2 2析因设计的临床研究。研究目的:证实通过对3个重要的心血管疾病危险因素的强化干预是否可降低2型糖尿病患者的心血管事件与微血管并发症。,该研究中包括了三种治疗措施：控制血糖:强化降糖治疗(HbA1c 6.0%)与标准降糖治疗(7.0%HbA1c 7.9%)比较控制血压:强化降压治疗(SBP 120 mmHg)与标准降压治疗(SBP 140 mmHg)比较血脂管理:以LDL-C、TG以及
9、HDL-C为治疗目标的辛伐他汀+非诺贝特联合治疗与以降低LDL-C为治疗目标的辛伐他汀单一治疗比较,双重的2 x 2析因设计,ACCORD血糖分支研究,降糖目标分别HbAIC60和7079。研究的假设是将HbAlC水平降至正常(即60)能更多地减少主要心血管病事件。试验原计划对患者平均随访5.6年，但是在平均随访3.5年后，强化降糖组由于心血管死亡增加导致全因死亡增加，因此，ACCORD的血糖试验部分提前终止，所有患者都改为标准降糖治疗，而血压试验和血脂试验部分则按原方案继续进行。研究结果示，在HbAIC平均水平为81的高危2型糖尿病患者中，与治疗目标为7079的标准降糖策略相比，以HbAlC
10、60为目标的强化降糖治疗反而增高死亡率。,ACCORD血压分支研究,评价2型糖尿病患者（其中34%有心血管疾病）收缩压降至120 mmHg或140 mmHg以下的潜在获益。研究结果显示，4.7年后，两组的主要终点以及非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管原因死亡复合终点的年发生率均无显著差异，但卒中的发生在强化降压组明显减少，强化降压组的严重不良反应发生率（主要为低血压）高于标准治疗组。,ACCORD血脂分支研究,研究目的：在血糖控制良好的情况下，评估与单用他汀降LDL-C的治疗相比，加用贝特类治疗以增加HDL-C和降低TG水平，是否可进一步减少大血管事件和微血管并发症的发生率。是ACCORD
11、项目中唯一的安慰剂对照、双盲研究组。,试验目的：验证在血糖和LDL-C得到良好控制的情况下，调节TG和HDL-C水平是否可以更有效治疗各种大小血管疾病,ACCORD血脂试验：辛伐他汀/非诺贝特联合治疗各种大小血管疾病的疗效评估,5,518例患者,随访周期平均为4.7年,*一级预防剂量为20mg,二级预防剂量为40mg*如果患者基础GFR50ml/min/1.73m2用160mg治疗；如果基础GFR=3050ml/min/1.73m2用54mg治疗,1Buse JB et al.Am J Cardiol.2007;99(12A):21i-33i2.ACCORD Study Group.N Eng
12、l J Med March 14,2010.Epub.,辛伐他汀 20-40mg*+安慰剂,辛伐他汀20-40mg*+非诺贝特 54-160mg,*根据患者LDL-C水平和心血管疾病史调整剂量,.,治疗后,两组患者心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的大血管事件发生率组间无差异,ACCORD血脂试验：大血管事件主要研究结果,ACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub.,思 考,参与ACCORD 血脂研究的受试者是具有明确心血管疾病史或多个心血管疾病危险因素的2型糖尿病患者即具有代表性的人群，虽然治疗后联合治疗 降脂组的TG与HDL
13、-C 均得到显著改善，但总的研究结果却显示辛伐他汀加用非诺贝特治疗在主要复合结果中没有得到显著改善。是否这些结果即否定了联合降脂的可能获益呢？,可能与入组的2型糖尿病患者的基础血脂水平有关可能与研究的样本量不够大有关 亚组的研究结果提示他汀联合使用非洛贝特获益,数据表现形式为mg/dL(mmol/L),ACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub.,基线特征：脂质水平,可能与入组的2型糖尿病患者的基础血脂水平有关,伴有TG升高与HDL-C降低的患者主要心血管事件降低了31%,17.32%,31%RRR,12.37%,贝特类药物循证医学研究
14、表明降低以TG和HDL-C为靶向的大血管剩留风险,1.Frick MH et al.N Engl J Med.1987;317:1237-452.The BP Study Group.Circulation.2000;102:21-73.Rubins HB,N Engl J Med.1999;341:410-84.Keech A,et al.Lancet.2005;366:1849-615.Obrian R et al.EASD 2008.A-08-2498(abstract),可能与研究的样本量不够大有关 2009年发表的Ray等汇总分析包括2008年发表的ACCORD血糖分支研究在内的等5
15、项试验，共33 040例患者的随访资料，发现强化降糖治疗显著减少了非致死性心肌梗死和冠心病事件，且不增加总死亡率。Ray的汇总分析提示我们ACCCORD血脂分支研究可能也存在样本量不够的问题，加上总体发生的事件也比预期的要少，所以在相对不足的样本量情况下就更难得到预期的阳性结果。,Accord 研究亚组结果提示：他汀+贝特可改善微血管病变,ACCORD血脂试验：微蛋白尿和白蛋白尿显著降低,*mg 白蛋白/g 肌酐,ACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub.,非诺贝特显著降低糖尿病视网膜病变进展达40%,40%p=0.006OR 0.6
16、0 95%CI 0.42-0.87,*ETDRS进展超过3级，或糖尿病视网膜病变进展到需要光凝治疗或玻璃体切除术,The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group.N Engl J Med June 29,2010.epub.,ARR=3.7%NNT=27,糖尿病视网膜病变进展率(%),首要终点,ACCORD-EYELipid Arm,ACCORD（The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes）研究的主要结果给降低糖尿病患者的心血管风险虽然带来了一些挑战，但从该试验的资料和以往的研究
17、分析对此还是带来了有价值的启示,指南观点,2010年ADA 成人糖尿病患者中低风险的血脂值为LDL-C100mg/dl(2.6 mmol/L)，HDL-C50mg/dl(1.3mmol/L)，TG150mg/dl(1.7mmol/L),1.Very high risk Subjects with any of the following:Documented CVD by invasive or non-invasive testing(such as coronary angiography,nuclear imaging,stress echocardiography,carotid pl
18、aque on ultrasound),previous myocardial infarction(MI),ACS,coronary revascularization percutaneous coronary intervention(PCI),coronary artery bypass graft(CABG)and other arterial revascularization procedures,ischaemic stroke,PAD.Patients with type 2 diabetes,patients with type 1 diabetes with target
19、 organ damage(such as microalbuminuria).Patients with moderate to severe CKD glomerular filtration rate(GFR),60 mL/min/1.73 m2).A calculated 10 year risk SCORE 10%.,European Heart Journal(2011)32,17691818,Recommendations for treatment targets for LDL-C极高危：1.8 mmol/L or 50%高危：2.5 mmol/L or 50%中危：3.0
20、mmol/L,European Heart Journal(2011)32,17691818,药物调脂治疗,在糖尿病患者调脂治疗的首要目标是 LDL-C达标，他汀类药物作为首选。,剩留风险（他汀类药物使用后）,尽管很多患者接受了当前心血管疾病的标准治疗，包括降低LDL-C达标，加强控制血压和血糖等，但仍剩留明显的大血管事件和微血管并发症风险，部分病人开始治疗时LDL-C和TC已达标，但TG明显升高伴HDL-C明显降低，这些风险有可能主要来自于TG和HDL-C,联合调脂治疗,通过生活方式干预、强化控制血糖及血压和他汀类药物治疗并不能完全解决糖尿病患者的剩留风险问题，对这部分患者选择与其他调脂药物
21、的联合使用就变得至关重要了。,联合调脂治疗,贝特类药物 贝特类药物为过氧化酶体增殖物活化型受体（PPAR-）激动剂，调节参与脂质代谢的蛋白质和酶类的表达及活性，参与包括抗炎、减轻血栓形成倾向和改善胰岛素敏感性等稳定动脉硬化斑块的细胞过程。目前的证据相对多（包括ACCORD研究亚组及子研究）,ACCORD血脂分支研究显示长期联合治疗的耐受性良好,随访5年后，非诺贝特与辛伐他汀联合治疗的不良事件发生率及类型均与辛伐他汀单一治疗相似与单一治疗相比，联合治疗的肌炎或横纹肌溶解症的发生率未增加(两组各有4例)没有发现新的或意外的安全问题,联合调脂治疗,烟酸类药物 烟酸可有效的降低TG水平20%-50%，
22、升高HDL-C水平15%-35%，降低LDL-C水平5%-25%，研究表明烟酸是最有效的升高HDL-C的调脂药物。但是大剂量的烟酸类药物可显著升高血糖和降低胰岛素的敏感性。临床试验相对少且结果不一致,烟 酸,冠状动脉药物计划研究（The Coronary Drug Project，CDP）是迄今唯一一项关于烟酸单药治疗的随机对照试验 短效烟酸（3 g/d）治疗可使男性心肌梗死后患者5年冠心病死亡或非致死性心肌梗死发生率降低14%（P0.05）15年时全因死亡率降低11%（P=0.0004），冠心病死亡率下降12%（P=0.005）,J Am Coll Cardiol1986;8:1245-55
23、,烟 酸,代谢综合征伴低HDL/高TG动脉粥样硬化干预和对全球健康结局的影响研究（Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides and Impact on Global Health Outcomes，AIM-HIGH）伴TG增高、HDL-C降低的心血管病患者在他汀治疗基础上加用大剂量缓释烟酸未能使患者更多获益,http:/public.nhlbi.nih.gov/newsroom/home/GetPressRelease.aspx?id=2792,-3 脂肪酸,低于降TG
24、剂量的长链-3脂肪酸（EPA/DHA）加入地中海饮食或联合小剂量他汀可减少主要冠状动脉事件和心源性猝死；该益处主要归于其抗心律失常作用而独立于TG水平 阿托伐他汀与Omega-3 EE90降低糖尿病患者风险析因研究（Atorvastatin in Factorial with Omega-3 EE90 Risk Reduction in Diabetes，AFORRD）未能证实-3脂肪酸（2 g/d）联合他汀能够降低糖尿病患者心血管风险,Lancet 1994;343:1454-59Lancet 1999;354:44755Lancet 2007;369:109098Diabetologia 2009;52:5059,糖尿病患者常合并有以TG升高，HDL-C降低，小而密LDL-C、糖基化和氧化LDL-C比例升高为特点的血脂异常对糖尿病患者的调脂，LDL-C达标为首要目标，首选他汀类药物。但仅用他汀类药物仍有心血管并发症的风险虽然ACCORD研究对糖尿病的治疗带来了挑战，但根据亚组分析及以往的研究结果提示：当应用他汀类药物后TG和HDL-C没有达标者（主要是高危以上患者，在血糖控制相对稳定、TG水平2.3mmol/L），建议他汀联合使用贝特类（建议非诺贝特）药物，对这两类药物的合用仍需密切注意药物的副作用并观察临床疗效,总 结,谢谢！,
