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1、综述类,Interfering with coinhibitory molecus:BTLAHVEM as new targets to enhance anti-tumor immunity,共抑制分子干扰：BTLA/HVEM作为提高抗肿瘤免疫的新目标,摘要：,尽管免疫反应方面的力量，但通常多数肿瘤细胞可以逃避免疫的识别和破坏。来自B7/CD28和TNF/TNFR超家族的共信号分子在免疫治疗中形成新的治疗靶点。上调肿瘤细胞和肿瘤浸润性淋巴细胞的共抑制分子调节将很明显减退T细胞的抗肿瘤反应，这就显示突出了肿瘤的免疫逃逸反应。今天大量的共抑制分子，包括CTLA-4和PD-1在内已经与癌细胞的免疫
2、逃逸联系在一起。拮抗性抗体已经被研发去克服肿瘤的免疫逃逸，到现在抗CTLA-4，PD-1抗体已经在临床试验中得到良好的结果。这里我们总结了最近最新制造的在癌症处表达的PD1配体，我们讨论另外一对抑制分子BTLA/HVEM，和他们在免疫反应中潜在的角色。这些信息将提供新的治疗靶点，去逆转在晚期癌症患者中肿瘤诱导T细胞功能衰退的结果。,1.简介：,抗肿瘤免疫反应在癌症的控制和结果中的重要性现在已经被公认。在肿瘤细胞存在的情况下，先天免疫和适应性免疫维持了效应细胞，例如淋巴细胞和自然杀伤细胞从细胞表面分子修饰上与普通细胞分别出来。然而，大多数肿瘤细胞可以逃避免疫识别和破坏。肿瘤免疫逃逸的机制有很多方
3、面。肿瘤细胞引起的免疫逃逸系统包括：损坏抗原提呈（突变或降低MHC分子和肿瘤抗体的调节，导致抗体提呈缺陷），在肿瘤免疫微环境中分泌肿瘤免疫抑制分子（细胞因子：TGF-B IL-10 VEGF），募集免疫抑制细胞：调节性T细胞，髓样抑制细胞和浆细胞样树突状细胞（通过CTL细胞直接抑制或通过树突状细胞间接抑制肿瘤细胞裂解），但也通过FAS和PD-1诱导T细胞凋亡，改变NK细胞表面的表型，废除其抗肿瘤免疫毒作用。,总之，这些肿瘤免疫逃逸机制表明，肿瘤细胞留下很小的机会让抗肿瘤免疫有效地发挥功能。另一种免疫抑制机制已经出现在这过去十年：通过免疫抑制分子抑制免疫反应。淋巴细胞的表达受共刺激分子和共抑制分
4、子的共同调节，属于B7/CD28超家族蛋白和TNF/TNFR超家族。这些信号的平衡决定了淋巴细胞的活化和免疫反应的根本原因。这些免疫抑制和免疫刺激分子被称为“免疫关卡”。事实上细胞可以通过下调免疫刺激分子和上调免疫抑制分子逃逸免疫调控，这也被公认为存在的重要的免疫机理。在这些免疫检查点有利于被溶解和膜受体-配体结合，因此它们很容易与刺激性抗体和抑制性抗体结合。相比之下，在通常利用抗体治疗癌症时直接作用于肿瘤，在肿瘤细胞中抗体直接抵抗共信号分子与淋巴细胞的受体或其配体结合，去促进抗肿瘤免疫反应。CTLA-4和PD-1两种共抑制分子已经广泛的应用于研究，并且其拮抗单克隆抗体已经应用于临床测试。这里
5、我们将关注PD-1并且我们也简述另外一种最近发现的免疫检查点，BTLA/HVEM，以及其在临床免疫治疗中的潜在功能。,1.1.共抑制分子,在过去的几年数个免疫抑制分子已经从癌症中推测与免疫逃逸相关，通过临床信息显示了CTLA-4和PD-1两个免疫检查点。我们将讨论基于单克隆抗体治疗预防癌症成为主要目标的PD-1和其配体PDL1和PDL2，并且我们将介绍我们对于BTLA/HVEM这有发展前景的免疫检查点的观点。,2.PD1,2.1.表达功能,PD-1是属于免疫调节受体CD28超家族的抑制性受体。虽然CTLA-4只在T细胞中表达，而PD-1在许多非T淋巴细胞激活亚群里包括B细胞和自然杀伤性细胞广泛
6、表达普并被诱导降低它们的细胞因子活性。PD-1通过与其配体PD-L1（也称为B7-H1和CD274)和PD-L2(也称为B7-DC和CD273）结合传递负性调节信息，抑制T细胞的功能（增值，细胞因子释放，靶细胞裂解）。最近，一个意外的PDL1与CD80之间联系已经被证实，由此CD80在T细胞中的表达作为潜在的受体在PDL1参与传递抑制信号时。PD-1和其配体在抗肿瘤反应中的重要性已经在小鼠模型中得到证实。事实上，PD-1缺陷老鼠表现为增强抗肿瘤T细胞的反应在固体肿瘤和造血器官肿瘤包括黑色素瘤，这些老鼠可以存活很长，并且肿瘤可以消退。阻断PD-1/PD-L1的通道可以延迟肿瘤的发展。,2.2.在
7、治疗肿瘤和免疫逃逸中的角色,一些证据支持在阻碍素阻碍抑制通道时，有效地影响抗肿瘤T细胞免疫反应。首先，在CTLs抗肿瘤特异性抗原和大比列来自不同肿瘤的TILs（黑色素瘤，前列腺.)的外周上调PD-1。这种增强PD-1表达的形式可能与在黑色素瘤中CD8+TILs无免疫效应或消极的免疫效应以及效应器功能（降低细胞因子表达）损伤相关。这些发现表明，肿瘤免疫微环境可以在TILs中导致上调PD-1而损伤抗肿瘤免疫反应。第二，一个TA特异性T细胞高度功能障碍性细胞亚群在外周和肿瘤部位呈现出共同上调PD-1和另外一种共抑制分子，T细胞免疫球蛋白和TIM-3的表达。阻断PD-1和TIM-3分子的通道表现为在晚
8、期黑色素瘤患者中协同增加TA特异性CD8+T细胞的数量和增强其免疫功能，在动物中诱导肿瘤的消退。,PD1的配体在肿瘤细胞中上调。大多数黑色素瘤，卵巢癌和肺癌样品检测报道其高表达PD-L1配体，这也说明PDL1在实体肿瘤中表达水平上调，而PDL2在类似原发性纵膈B淋巴细胞，滤泡性B淋巴细胞瘤和霍奇金病处的B淋巴细胞的表达水平高度上调。在肿瘤细胞中高表达PDL1和在TILs细胞共区域化过度表达PD1猜测，肿瘤细胞存在可适应性抵抗机制促进免疫抵抗。鉴于PD1配体表达的特异性和其作为生物标志在阻碍PD1通道潜在的联系，这将有必要在肿瘤细胞中筛选出个种表达配体去确认阻断这个通道治疗疾病的实用性。为了阻断
9、PD1/PDL1共抑制通道，产生了两种抗PD1单克隆抗体：MDX-1106（BMS-936558）和CT-001。第一阶段的研究证明每一种抗体都具有安全性，其耐受性良好并得到控制，并且分子毒性有限。,利用抗PD1抗体（MXD-1106=BMS-936558，完全人源抗体）治疗报告是检测39例晚期实体瘤患者：黑色素瘤，结直肠癌，前列腺癌，非小细胞性肺癌和肾癌。第一阶段利用单剂量抗PD1单克隆抗体实验显示了肿瘤消退的情况，包括混合反应，局部反应及难治性实体瘤得到完全缓解。在四种肿瘤类型中检测出肿瘤消退的结果：结肠，肾，肺癌和黑色素瘤，这些也与增强浸润性淋巴细胞侵入转移性肿瘤相关联。合理地表明在肿瘤
10、细胞中增强抗肿瘤免疫反应将依靠PDL1在肿瘤细胞中的表达。事实上，在9例患者检测中表明肿瘤细胞表面的PDL1的表达与治疗的结果显示相关。,利用MDX-1106单克隆抗体作为第一实验研究试点通过临床表现的初步依据呈现出良好的安全性，并利用296位患者建立了多剂量研究实验的基础。多剂量累积结果显示18%的非小细胞肺癌患者（14/76)，28%黑色素瘤患者(26/96)，27%的肾细胞癌患者(9/33)起反应。最令人关注的结果为这些反应大多数都具有持久性：30例起反应的患者中有20例持续了一年，更多的患者在一年后还在跟随当中。在CT-011研究中（人源抗体），包括17例患者（白血病，淋巴瘤，多发性骨
11、髓瘤）。临床获益，在33%患者中，有一例完全缓解。并且，利用抗PD-1抗体治疗的免疫相关毒性的频率比利用抗CTLA-4治疗的低。,阻断PD1/PDL1的相互反应已经砸临床上利用抗PDL1抗体得到评估（BMS-936559，完全人源抗体）。207例患者（75例非小细胞性肺癌，55例黑色素瘤，18例大肠癌，17例肾癌，17例卵巢癌，14例胰腺癌，7例胃癌，和4例乳腺癌）接受了抗PDL1抗体。观察一个目的性的反应比例为6-17%和延长疾病的稳定比例为12-41%在24个星期内，在晚期癌症患者（包括非小细胞性肺癌，黑色素瘤，肾细胞癌。）中观察得到。第二阶段的抗PD-1抗体还在临床试验中。要注意的是，即
12、使封锁PD-1通常被认为在肿瘤和组织中增强效应T细胞的反应，这也有可能增强NK细胞的活性和间接或通过直接影响PD1+B细胞产生抗体的能力。其它共免疫抑制分子包括（BTLA也被称为CD272）也已经和抑制淋巴细胞的激活相联系，并在某些情况下诱导淋巴细胞无反应。它们表示另一个有前途的免疫目标，以提高天然存在的抗肿瘤免疫应答。,3.BTLA/HVEM,3.1.表达和功能,BTLA（B-和T-淋巴细胞衰减因子，也称为CD272）是B7/CD28家族的一员，最初鉴定为在增强T细胞反应的基础上的T细胞的抑制性受体，在BTLA基因敲除小鼠实验中观察得到。其配体HVEM（疱疹病毒进入介体，也被称为TNFRSR
13、14）是一个其他共信号分子家族的成员，肿瘤坏死因子/TNFR超家族。这是被确认的第一种情况，串扰两个超家族之间的联系。从它网状性的配体反映HVEM已成为一个重大而复杂的共信号分子，其配体包括两个方面TNF/TNFR超家族（LIGHT（淋巴毒素，诱导，竞争与疱疹单纯疱疹病毒（HSV）糖蛋白D的HVEM，由T细胞表达细胞）和淋巴毒素-）和免疫球蛋白超家（BTLA和CD160）和根据从事的配体表现出的双重职能。因此，HVEM当以TNFR成员LIGHT（TNFSF14）作为T和B细胞的配体时将作为刺激性分子，相反T细胞以BTLA或CD160作为配体时则传递抑制信息。因此，HVEM被认为是信号分子的开关
14、，能够便于T细胞的刺激和抑制分子的信号传递。这也似乎HVEM和其配体之间的信息可以是双向的，这取决于具体的组合的相互作用。尽管配体结合的复杂性，但HVEM的抑制作用似乎占主导地位，通过HVEM-/-老鼠实验证明。,HVEM广泛表达于外周T细胞和B细胞，并且在淋巴细胞激活过程中调制：HVEM大量 存在于静息的T细胞和B细胞，活化时下调并重新表达。HVEM表达于广泛的 其它造血细胞（单核细胞，未成熟树突状细胞，调节性T细胞，单核细胞，嗜中性粒细胞和NK细胞）和非造血细胞（实质细胞）。BTLA是由淋巴和髓系细胞表达，在外周B细胞和 浆细胞样树突细胞具有特别高的表达（Derr等人，未发表的数据）和 在
15、CD11c+DC和幼稚T细胞低表达。类似于CTLA-4，ICOS，和PD-1，BTLA是在CD4+T细胞激活过程中被诱导。,3.2在免疫逃逸中的角色,在这过去的几年中，我们的组和其他人报告了BTLA和HVEM在肿瘤细胞或它们的微环境中的异常表达。我们描述了HVEM的表达在一切正常B淋巴细胞和在大多数B细胞恶性肿瘤中。HVEM在B慢性淋巴细胞白血病（B-CLL）高表达，并且很有意义的是，BTLA通过免疫组化和流式细胞仪检测出在B-CLL中也高表达，比其他B细胞淋巴瘤都高。BTLA和HVEM在CLL细胞中同时表达暗示引发无效自分泌抑制回路。此外，我们也曾经报道了B-CLL细胞高表达PD-1。这些共
16、同的信号分子可能有助于白血病的发病机制。因此，CLL细胞可以使用HVEM，BTLA，PD-1的抑制通路来抑制T细胞的反应，增强他们的生存。,通常，BTLA在人类CD8+T细胞向效应T细胞方向分化时表达下降。但Derr等人却报道了在黑色素瘤中检测出TA特异性CD8+T细胞高表达BTLA。尽管效应分化与有限的T细胞扩展和IFN-y的产生减少有相联系，BTLA同样持续性表达。高表达BTLA的T细胞在其配体HVEM存在的情况下被抑制分化，因此BTLA也可能与PD-1在肿瘤免疫微环境中一样作为T细胞的抑制性受体。,重要的是，当HVEM被认为主要在淋巴细胞表达时，HVEM也被发现在黑色素瘤原位细胞处表达并
17、介导阳性BTLA的T细胞的抑制功能。从50%的患者中得出，转移瘤的25%都呈强和中度阳性HVEM表达，分别地，而剩下的25%患者却弱阳性或阴性HVEM表达。HVEM可能与疾病的预后和黑色素瘤细胞亚群的定义相关。而且，我们研究得出HVEM在广泛的多种多样的实体瘤中高表达（未发表数据）。更值得注意的是，HVEM的触发最初描述去抑制腺癌细胞（HT-29）的增值。,此外，Fourcade et al等人最近发表了在黑色素瘤细胞中上调的PD-1和BTLA抑制了NY-ESO-1特异性CD8+T细胞的扩展和免疫功能。这些细胞部分功能失调，比BTLA-T细胞产生INF-y因子的水平低。BTLA封锁将促进NY-
18、ESO-1特异性CD8+T细胞的扩展，增值和细胞因子的产生。总结来说，这些数据说明在TA-特异性CD8+T细胞中高表达BTLA和在肿瘤细胞中上调的HVEM被认为是癌细胞损害抗肿瘤免疫反应的另一种抑制通道。,有趣的是，我们的小组最近发现，BTLA也与V9V2T细胞的稳态调节有关，封锁 BTLA-HVEM相互作用允许一个更好的自发或TCR诱导异体和自体的T细胞的增值在与HVEM+淋巴瘤细胞共培养的环境中（Gertner-达内等，个人资料）。因此，除了逃逸传统的T淋巴细胞免疫反应外，BTLA-HVEM的相互作用抑制通道可以让肿瘤细胞逃避T细胞的识别。封锁着个通道可以恢复T淋巴细胞和T细胞的识别和效应
19、功能。,4.总结,这些研究进一步支持了抑制途径作用于免疫逃逸和妨碍有效的抗肿瘤T细胞免疫应答的抑制作用。抑制类共信号分子起到阻止效应淋巴细胞的抗肿瘤细胞的细胞毒性活性，从而加深如何通过拮抗性抗体来扭转在肿瘤免疫逃逸的机制的关键的洞察。抗-PD1单克隆抗体已经取得了令人鼓舞的结果在多种实体肿瘤的临床试验。显然，作为抑制 受体PD-1和Tim-3是已知的T细胞负性调节的抗肿瘤分子，BTLA/HVEM的相互作用也起着抑制作用，并可能是一个靶向的互动。BTLA和HVEM的协同作用在癌症免疫抑制系统中成为了重要的免疫抑制分子，因此，其作为新的免疫干预目标以扭转免疫逃避和增强抗肿瘤免疫在癌症患者中。HVE
20、M相互作用的复杂性使得治疗策略比其他抑制分子简单，但BTLA的双重阻断和PD1表现可观的增强抗肿瘤免疫反应。此外，HVEM目标可能是有吸引力，如果我们想象结合BTLA/HVEM抑制通路的阻断并触发LIGHT/HVEM共刺激途径.,关键词解释,TIL：医学家们将从肿瘤组织中分离到的淋巴细胞称为“肿瘤浸润性淋巴细胞”（TIL细胞）。其富含肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞，经IL-2可在体外扩增，而输给荷瘤个体，可使肿瘤消退，活性增强。例：黑色素瘤患者的TIL只对自体的瘤细胞产生杀伤性，而对自体正常细胞无杀伤活性。,适应性免疫：又称特异性免疫，发生在固有免疫之后，是淋巴细胞在抗原的刺激下对抗原做出的特异
21、性反应，能够产生免疫记忆效应，在彻底消灭病原体以及防止再感染方面起关键作用。,FAS：fas及其配体fasl是近年来研究得最为深入的有关细胞凋亡的膜表面分子，诱导多种人细胞系的凋亡。,调节性T细胞：调节性T细胞可以分为自然性T细胞和适应性T细胞，自然性调节T细胞主要为CD+4CD+25Treg分泌免疫抑制因子：TGF-,IL-10。适应性调节T细胞是在小剂量抗原或免疫抑制因子诱导下由外周幼稚T细胞发育而成，包括Tr1,Th3等细胞，主要分泌IL-10和TGF-发挥免疫负性调控作用。,CTL：细胞毒性T淋巴细胞（CTL），也称为TC细胞，是白细胞的亚群，为一种特异T细胞，专门分泌各种细胞因子参与
22、免疫作用，对某些病毒，肿瘤细胞等抗原物质具有杀伤作用，与自然杀伤细胞构成机体抗病毒、抗肿瘤免疫的重要防线。,B7-H1：是Dong等人发现的B7家族的第三个成员，又称为程序性死亡配体（PD-L1）,B淋巴细胞瘤：是由B细胞发生的实体肿瘤。包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。其分型众多，经典霍奇金淋巴瘤和结节性淋巴瘤为主型霍奇金淋巴瘤。以弥漫性大B细胞淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤,黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT),小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病，套细胞淋巴瘤（MCL）最为常见。疾病预后:根据临床行为的不同，B细胞淋巴瘤分为惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤。惰性淋巴瘤通常发展缓慢，可保持多年疾病稳定及长期生
23、存，但无法治愈。侵袭性淋巴瘤通常需要较强烈的治疗方法，但有治愈的可能。B细胞淋巴瘤的预后和治疗取决于淋巴瘤的具体类型以及分期分级。,多剂量：多剂量给药系指按一定剂量，一定给药间隔，多次重复给药，才能达到并保持一定有效治疗的在药物浓度范围之内的给药方法。,NY-ESO-1：NY-ESO-1是迄今发现的最具有免疫原性的肿瘤抗原之一，可以在NY-ESO-1表达阳性的肿瘤患者体内引起自发性体液免疫反应和T细胞免疫反应，在抗原特异性肿瘤免疫治疗中具有广泛前景，在很多癌症中都具有相关研究。,T细胞：T淋巴细胞可按照其表达的T细胞抗原受体TCR的不同分为两种和T淋巴细胞。T淋巴细胞数量少，识别抗原广泛而且无MHC分子限制，对自体，同种异体或异种肿瘤细胞均可以显示明显的杀伤活性。并且杀瘤无需抗原递呈细胞呈递肿瘤抗原，可直接识别肿瘤表面的蛋白分子或非蛋白抗原等不同于T细胞。,
