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1、药品GMP（2010版）简介,河南省药品审评认证中心 张伟奇,2,目 录,一、2010版GMP修订的目的二、2010版GMP修订的主要内容三、2010版GMP的基本要求四、2010版GMP的亮点五、2010版GMP的特点六、2010版GMP附录的变化七、2010版GMP的执行,2,3,一、2010版GMP修订的目的,98版GMP自1999年颁布实施已经整整12年。发展至今逐渐暴露出一些不足，如：强调药企的硬件建设，对软件管理特别是人员的要求涉及很少；处罚力度较轻，难以起到真正的规范制约作用等；此外，缺乏完整的质量管理体系要求，对质量风险管理、变更控制、偏差处理、纠正和预防措施、超标结果调查都缺
2、乏明确的要求。为此，SFDA从2006年9月起正式启动了GMP的修订工作。,3,4,一、2010版GMP修订的目的,修订的指导原则是：满足监管的现实需要，提升药品生产企业的国际竞争力，与WHO等国际药品生产质量管理规范接轨，以推动我国药品今后走向国际市场。,4,5,一、2010版GMP修订的目的,修订的重点在于：细化软件要求，使我国的GMP 更为系统、科学和全面，并对98 版GMP 中的一些原则性要求予以细化，使其更具有可操作性，并尽可能避免歧义。,6,二、2010版GMP修订的主要内容,在新版药品GMP修订过程中，注重借鉴和吸收世界发达国家和地区的先进经验，并充分考虑中国国情，坚持从实际出发
3、，总结借鉴与适度前瞻相结合，体现质量风险管理和药品生产全程管理的理念。,7,二、2010版GMP修订的主要内容,与98版GMP相比，2010版GMP要求企业建立全面的质量保证系统和质量风险管理体系；对委托生产和委托检验也提出了明确要求；新增加了质量授权人、质量风险管理、产品质量回顾分析、持续稳定性考察计划、供应商的审计和批准等内容，要求每一个企业都有一个质量授权人，对企业最终产品放行负责。另外还增加了变更控制、偏差处理、超标调查、纠正和预防措施等内容。,8,二、2010版GMP修订的主要内容,2010版GMP涉及基本要求以及无菌药品、中药制剂、原料药、生物制品和血液制品5个附录。原98版GMP
4、中的非无菌药品附录要求合并到基本要求中。由于98版GMP中的中药饮片、放射性药品、医用气体等附录暂不修订，将继续使用，而与2010版GMP不适应的依从2010版。因此，供企业执行的药品GMP有一个基本要求、5个新附录以及3个旧附录。,9,三、2010版GMP的基本要求,2010版GMP 基本要求共有14 章、313 条，3.5 万字，详细描述了药品生产质量管理的基本要求，条款所涉及的内容基本保留了98 版GMP 的大部分章节和主要内容，涵盖了欧盟GMP 基本要求和WHO 的GMP 主要原则中的内容，适用于所有药品的生产。,10,三、2010版GMP的基本要求,结合我国国情，按照“软件硬件并重”
5、的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。,11,三、2010版GMP的基本要求,2010版GMP除无菌药品附录采用了欧盟和WHO最新的A、B、C、D分级标准，并对洁净度级别提出了具体的要求外，其他药品生产的硬件要求在本次修订中没有变化。,12,四、2010版GMP的亮点,强调立法理念革新。以前的立法理念，多是在假想监管相对人非诚实守信的前提下制定处罚办法。而2010版GMP则引入了一些新的理念，即假想监管相对人是诚实守信的，一旦有弄虚作假、人为的造假记录，马上就判为检查不合格。新理念更多体现了法律的人性化
6、，是2010版GMP的一大亮点。,13,四、2010版GMP的亮点,强调药品生产与药品注册以及上市后监管的联系。考虑到98版GMP与药品注册管理、药品不良反应监测、药品稽查等相关监管工作关联不够，2010版GMP还强化了GMP与药品注册和上市后监管的联系，使相关要求与最新的药品注册管理办法、药品召回管理办法等规章相匹配，强化了药品注册要求在药品生产环节的严格执行。同时还大大增加了对上市后药品的监管要求，要求企业必须建立纠正和预防措施系统，引入产品质量回顾审核、持续稳定性考察计划，以确保药品在有效期内的质量。,14,四、2010版GMP的亮点,强调“原则的把握”。现实中企业的情况千差万别，201
7、0版GMP为适应不同的企业，在2010版GMP大多数章节都增加了“原则”一节，附录也增加了总则的内容。明确了基本原则，以便检查人员将来有章可循、有据可依。,15,五、2010版GMP的特点,强化人员、体系、文件管理 提高了对人员的要求，全面强化了从业人员的素质要求。增加了对从事药品生产质量管理人员素质要求的条款和内容，进一步明确职责。“机构与人员”一章明确将质量受权人与企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人一并列为药品生产企业的关键人员，并从学历、技术职称、工作经验等方面提高了对关键人员的资质要求。比如，对生产管理负责人和质量管理负责人的学历要求由现行的大专提高到至少具有药学或相关专业本科
8、学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，规定需要具备的相关管理经验并明确了关键人员的职责。,16,五、2010版GMP的特点,明确要求企业建立药品质量管理体系。加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求，强化药品生产关键环节的控制和管理，以促进企业质量管理水平的提高。质量管理体系是为实现质量管理目标、有效开展质量管理活动而建立的，是由组织机构、职责、程序、活动和资源等构成的完整系统。2010版GMP在“总则”中增加了对企业建立质量管理体系的要求，以保证药品GMP的有效执行。,17
9、,五、2010版GMP的特点,细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要求。为规范文件体系的管理，增加指导性和可操作性，2010版GMP参照欧盟GMP 基本要求和美国GMP 中相关要求，分门别类对主要文件（如质量标准、生产工艺规程、批生产和批包装记录等）的编写、复制以及发放提出了具体要求，大大增加了违规记录、不规范记录的操作难度。,18,五、2010版GMP的特点,硬件要求 调整了无菌制剂生产环境的洁净度要求。1998年版GMP，在无菌药品生产环境洁净度标准方面与WHO标准（1992年修订）存在一定的差距，药品生产环境的无菌要求无法得到有效保障。为确保无菌药品的质量安全，2010版GMP在无菌药
10、品附录中采用了WHO和欧盟最新的A、B、C、D分级标准，对无菌药品生产的洁净度级别提出了具体要求；增加了在线监测的要求，特别对生产环境中的悬浮微粒的静态、动态监测，对生产环境中的微生物和表面微生物的监测都做出了详细的规定。,19,五、2010版GMP的特点,增加了对设备设施的要求。对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求，对设备的设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都做出具体规定。这样无论是新建企业设计厂房还是现有企业改造车间，都应当考虑厂房布局的合理性和设备设施的匹配性。,20,五、2010版GMP的特点,新的理念 围绕质量风险管理增设
11、了一系列新制度。进一步完善了药品安全保障措施。引入了质量风险管理的概念，质量风险管理是美国FDA和欧盟都在推动和实施的一种全新理念，2010版GMP引入了质量风险管理的概念，并相应增加了一系列新制度，如：供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标（OOS）调查、纠正和预防措施（CAPA）、持续稳定性考察计划、产品质量回顾分析等。这些制度分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等方面，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生。,21,五、2010版GMP的
12、特点,与其他法规的衔接 强调了与药品注册和药品召回等其他监管环节的有效衔接。药品的生产质量管理过程是对注册审批要求的贯彻和体现。2010版GMP在多个章节中都强调了生产要求与注册审批要求的一致性。如：企业必须按注册批准的处方和工艺进行生产，按注册批准的质量标准和检验方法进行检验，采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准，其来源也必须与注册批准一致，只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等。,22,五、2010版GMP的特点,2010版GMP还注重了与药品召回管理办法的衔接，规定企业应当召回存在安全隐患的已上市药品，同时细化了召回的管理规定，要求企业建立产品召回系统，指定专人
13、负责执行召回及协调相关工作，制定书面的召回处理操作规程等。,23,五、2010版GMP的特点,引入的“十个概念”质量受权人（Qualified Person）2010版GMP 明确规定了产品放行负责人的资质、职责及独立性，大大强化了产品放行的要求，增强了质量管理人员的法律地位，使质量管理人员独立履行职责有了法律保证。质量受权人来自于欧盟的管理经验，是企业内部负责质量监督、产品放行的专业人员，独立行使职责，不受企业负责人和其他人员干预。2010版GMP首次引入质量受权人概念，并将质量受权人纳入药品生产企业的关键人员。,24,五、2010版GMP的特点,国家食品药品监管局自2009年开始推动药品生
14、产企业实施质量受权人制度，先后在血液制品、疫苗、基本药物生产企业全面实施。新版药品GMP将该制度予以明确，意味着所有药品生产企业均应实施质量受权人制度。由于在实践中存在着企业主管质量的副总、质量受权人、质量管理部门负责人的设置和职责如何划分的不同意见，考虑到质量受权人制度与企业质量管理体系的协调关系，故新版药品GMP对质量受权人只明确其管理生产质量的独立地位以及相关的职责，其他具体要求将另行研究确定并以配套文件的形式另行发布。,25,五、2010版GMP的特点,质量风险管理 2010版GMP 提出了质量风险管理的基本要求，明确企业必须对药品整个生命周期根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最
15、终与保护患者的目标相关联。质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。,26,五、2010版GMP的特点,变更控制 在药品生产过程中，影响药品质量的因素，如人员、设施及设备、原辅料、内包装材料、处方工艺、操作规程、环境、生产场所及条件、清洁方式、文件等经常发生不同程度或不同形式的变更。一般来说，变更的目的是为了改进药品生产和管理过程中的某项内容，但从客观情况来看，如果这种变更得不到GMP的标准化控制，那么不但达不到改进的目标，甚至会给药品质量带来危害。自由随意的变更有可能带来的后果是巨大的，例如欣弗事件。没有变更控制的要求，改变处方和生产工艺、改变原辅料和与药品直接接触
16、的包装材料质量标准和来源、改变生产厂房、设施和设备而没有追溯的情况在企业中普遍存在。,27,由于变更在药品生产与质量管理过程中对影响产品质量的变异因素有着非常重要的影响，因此无论在FDA还是在欧盟GMP的质量管理系统中，变更控制都是非常重要的环节，也是质量体系审计的重点。而变更控制恰好是国内药品生产企业在质量管理中比较薄弱的环节，我国1998年版GMP对此也没有相关规定，这对于药品质量以及我国药品走出国门都会产生不利影响。2010版GMP 在“质量管理”一章中专门增加了变更控制一节，对变更提出了分类管理的要求。这些管理要求的增加，为制止企业的随意行为提供了管理方法，确保持续改进得到及时有效的执
17、行，并保证变更不会引发不期望的后果。,28,五、2010版GMP的特点,偏差处理 2010版GMP 在质量控制与质量保证一章中增加了偏差处理一节，参照ICH 的Q7、美国FDA 的GMP 中相关要求，明确了偏差的定义，规定了偏差分类管理的要求，为制止企业不认真严格制定文件规定的随意行为提供了一个有效管理方法。,29,五、2010版GMP的特点,纠正和预防措施（CAPA）2010版GMP 在质量控制与质量保证一章中增加了CAPA 的要求，要求企业建立纠正和预防措施系统，对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与
18、风险的级别相适应。,30,五、2010版GMP的特点,超标结果调查（OOS）2010版GMP 在质量控制与质量保证一章中增加了OOS 调查的要求，要求企业质量控制实验室应建立超标调查的书面规程，对任何超标结果必须按照书面规程进行完整的调查，并有相应的记录，进一步规范了实验室的操作行为。,31,五、2010版GMP的特点,供应商审计和批准 2010版GMP 基本要求单独设立相关章节，明确了在供应商审计和批准方面具体的要求，进一步规范了企业供应商考核体系。,32,五、2010版GMP的特点,产品质量回顾分析 2010版GMP 基本要求中引入了“产品质量回顾审核”的概念，要求企业必须每年定期对上一年
19、度生产的每一类产品进行质量回顾和分析，详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容，这种新方法的引入可以有力地推动企业必须长期、时时重视产品质量，必须关注每一种产品的质量和变更情况，特别是与注册批准的内容或要求不一致的情况，并定期加以汇总和评估，这与实施GMP 的目的，即“确保持续稳定地生产适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品”是一致的。,33,五、2010版GMP的特点,持续稳定性考察计划 2010版GMP 基本要求，引入了持续稳定性考察计划，旨在推动药品生产企业重视对上市后药品的质量监控，以确保药品
20、在有效期内的质量。新要求明确规定了通常在哪些情况下需要进行成品或中间产品的稳定性考察，稳定性考察方案需要包含的内容，如何根据稳定性考察结果分析和评估产品质量变化趋势，并对已上市产品采取相应的措施。这是强化药品上市后监管的方法之一。,34,五、2010版GMP的特点,设计确认 在2010版中予以了明确和强化。在前一时期GMP 实施过程中，药品生产企业对于厂房的新建或改造、设备的选型缺乏充分论证，从而造成或大或小的投资损失。在总结以往教训的基础上，对“设计确认”做出更具体明确的规定，要求企业必须明确自己的需求，并对厂房和设备的设计是否符合需求、符合GMP 的要求予以确认，避免盲目性，增加科学性。,
21、35,六、2010版GMP附录的变化,无菌药品附录 为了确保无菌药品的安全性，本次按照欧盟和WHO 标准进行了修改。无菌药品附录采用了欧盟和最新WHO 的A、B、C、D 分级标准，并对无菌药品生产的洁净度级别提出了非常具体的要求。特别对悬浮粒子的静态、动态监测、对浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测都设定了详细的规定并对监测条件给出了明确的说明。增加了隔离操作技术的要求，增加了吹灌封技术的要求，增加的这两章既是国际上的通用要求，也是国内现实的需要，因为国内越来越多的企业采用这类技术，有必要对此作出相关的规定。细化了培养基模拟灌装的要求，采用的是和WHO、欧盟和FDA相同的控制要求。强化了灭菌验证和
22、管理的要求，增加了无菌操作的具体要求，增加了对无菌保证水平的要求，为强有力地保证无菌药品的安全和质量提供法规和科学依据。,36,六、2010版GMP附录的变化,生物制品附录 根据生物制品生产的特点，重点强调了对生产工艺和中间过程严格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求，强化了生产管理，特别是对种子批、细胞库系统的管理要求和生产操作及原辅料的具体要求。,37,六、2010版GMP附录的变化,血液制品附录 是2010版GMP的全新附录，重点内容是确保原料血浆、中间产品和血液制品成品的安全性，对原料血浆的复检、检疫期设定、供血浆员信息和产品信息追溯、中间产品和成品安全性指标的检验、检验用体外诊断试
23、剂的管理、投料生产、病毒灭活、不合格血浆处理等各个环节都特别提出了有关确保原料血浆、中间产品和成品安全性的具体要求。,38,六、2010版GMP附录的变化,中药制剂附录 强化了中药材和中药饮片质量控制、提取工艺控制、提取物贮存的管理，对中药材及中药制剂的质量控制项目、提取中的回收溶媒的控制提出了全面的要求。,39,六、2010版GMP附录的变化,原料药附录 修订的主要依据ICH的Q7，同时删除了Q7中与基本要求重复的内容，保留了针对原料药的特殊要求。原料药附录强化了软件要求，增加了经典发酵工艺的控制标准，明确了原料药回收、返工和重新加工的具体要求。,40,七、2010版GMP的执行,新版药品G
24、MP于2011年3月1日起施行，自2011年3月1日起，新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间应符合新版药品GMP的要求。现有药品生产企业将给予不超过5年的过渡期，并依据产品风险程度，按类别分阶段达到新版药品GMP的要求。对于基本药物，原则上，2010版GMP发布以后，其生产企业应率先达到新标准的要求。,41,七、2010版GMP的执行,国家食品药品监督管理局要求药品生产企业结合自身实际，制定实施计划并组织实施。同时要求各级药品监督管理部门加强对企业的督促检查和指导。,42,七、2010版GMP的执行,国务院相关部门将加强沟通和协调，研究制定相关政策，推动新版药品GMP的顺利实施。如国家将出台一系列政策鼓励企业提高标准、进行创新。,43,谢谢各位！,43,
