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1、第八章细胞信号转导,对多细胞生物来说，各个细胞并不是孤立存在的，而是生物体的构成成员；生物体的生命活动的有序性是靠各个细胞的有序协调活动来完成的，而细胞间的协调活动依赖于细胞间的信息交流。间隙连接和胞间连丝在相邻细胞间的通讯，但个体中的大部分细胞并不是直接相连，多细胞生物中还存在通过信号分子进行信息交流的方式。,信号细胞(signaling cell)：能产生信号分子的细胞。靶细胞(target cell)：受到信号分子的作用发生反应的细胞。信号转导(signal transduction)：靶细胞依靠受体识别专一的细胞外信号分子，并把细胞外信号转变为细胞内信号，这一转变过程称为信号转导。细胞
2、内的信号分子经连锁级联反应，进行细胞内信号传递，引起细胞发生反应。,靶细胞受体蛋白的多样性:存在于质膜上，识别的分子是亲水性的；占多数。存在于胞内，识别的分子是疏水性的。不同的受体蛋白可与不同的信号分子发生结合，具有专一性。,第一节 信号细胞与靶细胞,一、信号分子与信号细胞信号细胞通过外排分泌和穿膜扩散释放出信号分子。有的信号分子可对远距离的靶细胞发生作用；有的信号分子在释放后仍结合在信号细胞表面，只能影响与之接触的细胞，甚至信号细胞本身。,信号分子按作用性质分类：1、旁分泌信号：信号细胞分泌的信号分子扩散不太远，只能影响周围近邻细胞，很快被近邻细胞所获取或破坏。2、突触信号：神经末梢与另一神
3、经元或肌肉细胞之间建有特殊连接，称为突触，神经末梢分泌神经递质，作用于突触后靶细胞，传递信号。,3、内分泌信号：内分泌细胞分泌的信号分子称为激素，可远距离传播，随着血液（动物）或汁液（植物）散布全身，由于信号分子被体液高度稀释，故仅需很低的浓度就能对靶细胞起作用。4、自分泌信号：细胞分泌的信号分子只作用于同种细胞，甚至同自身的受体结合引起反应，分泌信号分子的细胞既是信号细胞，也是靶细胞。常见于病理条件下，例如：肿瘤细胞,在同种细胞群体中，可产生彼此促进的“集团效应”,二、靶细胞信号分子作用的效应细胞靶细胞反应过程的特征：（一）专一识别信号 细胞按发育编程，在不同的分化阶段，分别与专一的信号分子
4、识别结合。如在分化过程中有的细胞只对分化信号起反应，有的只对增殖信号起反应，也有的只对其它信号起反应。（二）反应差异 一种信号分子对不同的靶细胞常有不同的效应。这是由于1）细胞表面受体组合不同，2）细胞内的装置对接收的信息在细胞内进行不同的整合和译解。如乙酰胆碱刺激骨骼肌收缩，但降低心肌的收缩频率和收缩力。,（三）靶细胞中的受体 信号传递的第一步就是信号分子（配体）与靶细胞受体的结合，受体起靶细胞天线的作用。受体是能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的特殊蛋白质，多为糖蛋白，至少包括两个功能区域：配体结合区域和产生效应的区域。受体的特征：特异性；饱和性；高亲和力。根据受体在靶细胞中的存在部
5、位分为两类：a.细胞内受体 b.细胞表面受体,细胞表面受体和细胞内受体,亲水性,1、胞内受体受体位于细胞质基质中或核中疏水性信号分子 类固醇、甲状腺激素、类视黄素、维生素D、皮质醇等信号可穿越质膜进入靶细胞内部信号与胞内受体结合激活受体激活的受体分子构象发生改变与细胞核中DNA结合激活或抑制基因转录 激活基因转录通常分两步进行：a.初级反应：直接诱导少数专一基因转录b.次级反应：初级反应的转录产物激活其它基因,2、表面受体蛋白亲水性信号分子都与细胞的表面受体结合发挥作用神经递质、蛋白质激素、生长因子等受体为跨膜整合蛋白配体结合部位位于质膜外表面细胞外信号通过这些表面受体转变为一个或几个细胞内信
6、号，引起靶细胞反应这些细胞表面受体又称信号转换器,细胞表面受体根据传导机制不同分三类：（1）离子通道关联受体（递质门控离子通道）受体是多次穿膜的蛋白质，与电兴奋细胞间突触信号的快速传递有关。受体与神经递质结合后构象发生改变，通道瞬时打开或关闭，改变了质膜的离子透性，使突触后细胞发生兴奋。,（2）G蛋白关联受体可间接调节结合在质膜上的靶蛋白的活性，靶蛋白是一种酶或离子通道。其特点是在受体与靶蛋白之间有第三种蛋白质：G蛋白三体GTP结合调节蛋白。,G蛋白耦联型受体为7次跨膜蛋白,（3）酶关联受体受体多为一次穿膜的蛋白质，自身具酶的性质，或与酶结合在一起。受体外端具有配体结合部位，内端为催化部位。多
7、为蛋白激酶或与蛋白激酶结合在一起。被激活后，可使靶细胞中专一的一组蛋白质发生磷酸化。如有些跨膜受体为蛋白酪氨酸激酶，由细胞外配体结合区、穿膜区、细胞质区三部分构成。细胞质区含有催化中心和调节序列。,第二节细胞内信号传递的基本原理一、细胞内信号传递的级联反应 细胞外信号分子并不是直接对基因活动发生作用，而是要经过一个复杂的反应过程。信号传递级联反应：靶细胞的受体与信号分子专一性结合后，受体被激活，将细胞外信号转换为胞内信号，最后信号被传递到核，调控专一基因的表达，在这个过程中，涉及一系列信号传递蛋白，象阶梯一样经历一环扣一环的连锁中继步骤，这种方式传递信号的连锁称为信号传递级联反应。,1、构成信
8、号传递级联反应链的蛋白种类：（1）可被蛋白激酶磷酸化的蛋白；（2）在信号诱导下同GTP结合的蛋白。这两类蛋白被激活时，至少获得一个磷酸基团，失活时去磷酸基团。这些蛋白被激活可使磷酸化级联反应链中的下游蛋白磷酸化。,2、参与磷酸化级联反应的蛋白激酶种类：（1）丝氨酸/苏氨酸激酶可催化蛋白中的丝氨酸和苏氨酸磷酸化（2）酪氨酸激酶可催化蛋白中的酪氨酸磷酸化 蛋白激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将核苷酸 的 磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。,蛋白激酶在信号转导中的主要作用有两个方面：A.通过磷酸化调节蛋白质的活性，磷酸化和去磷酸化是绝大多数信号通路组分可逆激活的共同机制，有些蛋白质在
9、磷酸化后具有活性，有些则在去磷酸化后具有活性；(信号分子活性调节）B.通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。（信号放大）,二、细胞对细胞外信号反应的不同速率快速反应激活的蛋白质激酶催化胞内蛋白质的磷酸化（Ser或Thr磷酸化），从而产生细胞反应不同种类的细胞，磷酸化的靶蛋白组不同，细胞效应不同。通过磷酸化级联反应链进行，不涉及基因表达。慢速反应信号传递最终引起专一基因表达慢速反应一般步骤激素受体G蛋白腺苷酸环化酶cAMPcAMP依赖的蛋白激酶A基因调节蛋白（磷酸化）基因表达。,第三节 G蛋白关联受体与G蛋白 一、G蛋白的结构和活性变化 G蛋白是GTP结合蛋白，主要分为两类：异三
10、体G蛋白和小的胞质G蛋白。异三体G蛋白和7次跨膜受体结合参与信号转导过程。1、异三体G蛋白的结构三个亚基组成，亚基具有GTP酶活性，不受刺激时无活性。配体+受体 受体激活 G蛋白+激活的受体 G蛋白激活,2、GTP和GDP对G蛋白活性的影响结合GTP时处于活性状态，结合GDP时处于失活状态。激活，亚基与复合物分离，沿质膜内表面散开，分别与各自靶蛋白结合。,3、G蛋白激活靶蛋白的作用机制G蛋白亚基具有GTP酶活性，亚基与其靶蛋白相互作用后，几秒钟后把GTP水解成了GDP，亚基便与复合物重新结合成无活性的G蛋白，信号关闭。,4、信号转导中G蛋白活性变化过程（1）受体激活：配体+受体受体激活，构象改
11、变与G蛋白结合的部位暴露出来-G蛋白-配体-受体复合物形成-G蛋白与GDP的结合力减弱。（2）G蛋白激活:GDP从亚基上脱离下来GTP结合上去，G蛋白激活-亚基与复合物解离激活的亚基与腺苷酸环化酶结合-腺苷酸环化酶被激活。（3）G蛋白复原失活：亚基具有GTP酶活性，水解与其结合的GTP-亚基回复原构象，与腺苷酸环化酶分离-亚基与复合物结合，腺苷酸环化酶失活。,5、刺激性G蛋白和抑制性G蛋白（Gs和Gi）G蛋白激活后有激活酶蛋白的能力刺激性G蛋白，简称Gs 蛋白；G蛋白激活后对腺苷酸环化酶有抑制作用的G蛋白抑制性G蛋白，简称Gi 蛋白。二者亚基不同，可与不同的受体反应。,二、G蛋白在信号转导中的
12、功能（一）调节离子通道，如钾离子通道 神经纤维释放乙酰胆碱+心肌的G蛋白关联受体 G蛋白分解成亚基、复合物 复合物+K+通道蛋白 通道构象改变，K+进入细胞，改变了心肌膜电位，心肌收缩减缓 亚基将GTP水解为GDP，失活后与复合物重新结合成无活性的G蛋白，K+通道关闭。,（二）激活腺苷酸环化酶许多细胞外信号分子主要通过改变腺苷酸环化酶的活性来调控cAMP的含量水平，是被G蛋白激活的最常见的膜结合酶。腺苷酸环化酶（Adenylyl cyclase）：是分子量为150KD的糖蛋白，跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP。cAMP在胞质浓度的改变，可引起细胞的反
13、应，进而通过一系列的级联反应，调控基因表达。,（三）激活磷脂酶C-PLC,三、细胞内信号传递与第二信使 G蛋白关联受体激活的级联反应中涉及一种或几种细胞内信号传递小分子，称为第二信使，它们是细胞受到胞外信号刺激后在胞质中产生的，经扩散将信号放大。常见的第二信使：cAMP、钙离子、IP3（肌醇三磷酸）、DAG（二酰甘油）等,（一）cAMP信号传递途径 1细胞内cAMP浓度升高所起的作用：a.引起糖原降解，应付细胞对能量的需求。b.激活特定基因的转录，合成所需的新蛋白。,无活性的磷酸化酶激酶,cAMP依赖的蛋白激酶A,2cAMP发生作用的过程：cAMP依赖蛋白质激酶A激酶（PKA）。cAMP结合P
14、KA，引起构象变化而被激活下游蛋白的丝氨酸/苏氨酸磷酸化激活基因调控蛋白基因表达。,cAMP信号与基因表达,cAMP依赖的蛋白激酶A的催化亚基进入细胞核,cAMP结合PKA的调节亚基，引起构象变化而被激活,PKA催化亚基磷酸化转录因子CREB,磷酸化的转录因子CREB结合到含有CRE序列的靶基因，调控基因表达。,（二）细胞内的钙信号传递途径 胞外和内质网腔中的钙离子浓度显著高于基质中的，即钙离子在质膜和内质网膜两侧存在跨膜浓度梯度。膜上存在钙离子通道，一旦打开，胞质中钙离子的浓度会迅速升高，引发钙反应蛋白的变化，这种钙反应蛋白称为钙调蛋白或钙调素，可与4个钙离子结合。,1钙离子产生调控作用的两
15、种基本过程（1）钙离子与钙调素结合,无活性，但可与别构的靶蛋白结合，改变靶蛋白的活性，如钙泵。（直接作用形式）（2）钙离子与钙调素结合激活钙离子/钙调素依赖的蛋白激酶使下游蛋白或自身磷酸化产生生理效应（间接作用方式）。,2、cAMP途径与钙离子途径之间的交互作用（1）与cAMP合成和降解有关的酶可受到钙离子/钙调素复合物的调节，反过来，PKA也通过磷酸化调节影响钙通道和钙泵的活性。（2）直接受钙离子和cAMP调节的酶可相互影响，一些CaM激酶可被PKA磷酸化。（3）PKA和钙离子/钙调素依赖的蛋白激酶(CaM-激酶)可以使同一种蛋白的不同位点发生磷酸化。,（三）磷脂酰肌醇信号传递途径 1、IP
16、3和DAG（DG）第二信使的产生：质膜脂双层的内层中有磷脂酰肌醇（PI）的两个磷酸化衍生物：PIP，PIP2,在磷脂酰肌醇信号通路中，胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联型受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC-），使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）两个第二信使，胞外信号转换为胞内信号，这一信号系统又称为“双信使系统”（double messenger system）。,磷脂酰肌醇途径,Mimicked byionomycin,2、磷脂酶C激活的信号传递途径：IP3的作用：提高胞质中Ca2+浓度 DAG的作用：激活蛋白激酶C。3
17、、激活的PKC通过两条途径促进基因转录（1）激活一条蛋白激酶级联反应链，使可与DNA结合的调节蛋白磷酸化而被激活，促进专一基因转录。（2）PKC的激活催化抑制蛋白的磷酸化，使原先在胞质中与抑制蛋白结合的基因调节蛋白释放，基因调节蛋白进入细胞核，刺激专一基因转录。,过程（信号分子+受体）G蛋白*磷酸二脂酶CPIP2降解PIP2 降解产物 1,4,5三磷酸肌醇(IP3)二酰基甘油(DAG)*IP3和DAG第二信使IP3溶于胞质使胞浆Ca2+浓度升高引发Ca2+依赖蛋白激酶发生改变，由胞质溶质质膜的细胞质面。DAG结合膜上激活蛋白激酶C(PKC)PKC使底物蛋白磷酸化,第四节 酶关联受体信号传递途径
18、酶关联受体均为跨膜蛋白，其特点是，受体在质膜外表面具有配体结合区，胞质溶质区具有酶活性，或可直接与一种酶结合成复合物。根据酶关联受体的作用性质分为6类：酪氨酸激酶性受体：磷酸化胞内一些蛋白的酪氨酸。酪氨酸激酶相关受体：和具有酪氨酸激酶活性的胞内蛋白结合。受体样酪氨酸磷酸酶：使胞质内专一信号蛋白的酪氨酸脱磷酸基。丝氨酸/苏氨酸激酶性受体：使胞内相关蛋白的丝氨酸/苏氨酸磷酸化。鸟苷酸环化酶受体：催化产生cGMP。组氨酸激酶相关受体：首先自身的组氨酸磷酸化，随即将磷酸转移给第二种胞内信号蛋白。,一、酪氨酸激酶性受体的性质和作用 信号传导：配体+受体受体二聚化受体的自磷酸化激活受体酪氨酸激酶+胞内信号
19、蛋白激活的胞内信号蛋白启动信号传递，引起细胞反应。细胞内含有蛋白酪氨酸磷酸酶，催化酪氨酸脱磷酸化，中止受体的激活。,二、酪氨酸激酶受体激活Ras Ras蛋白在组建酪氨酸激酶受体所收集信号传递蛋白中起重要的“衔接器”的作用。Ras蛋白是一个单亚基GTP结合蛋白。Ras-GTP有活性：激活启动磷酸化级联反应，如MAPK途径，将信号最终从质膜传到细胞核中，引起基因调节蛋白磷酸化，改变基因的转录表达。Ras-GDP无活性：失去对胞外信号的识别和反应能力。,三、酶关联受体的直达式信号传递途径 酶关联受体传递的方式并不都是通过复杂的信号传递级联反应。有些激素或细胞因子结合到受体上可直接激活质膜上处于潜伏状
20、态的基因调节蛋白，这些蛋白被激活后可直接进入核，刺激专一基因转录。干扰素就是通过直达式信号传递途径，引起细胞合成抗病毒感染的蛋白。,四、脂筏与酶关联受体的定位 细胞表面的受体和膜上的相关信号传递蛋白往往富集在膜的特定区域。脂筏是质膜上由胆固醇和鞘脂等组成的聚集体，其中含有一些专一性蛋白，包括一些信号蛋白，有利于相互作用和信号传递途径的运行。,五、信号传递途径网络整合调整细胞活动1、信号传递网络的复杂性：a.细胞外信号配体分子多种多样 b.不同的配体分子可激活不同的受体 c.不同的受体可激活不同的靶蛋白 d.不同的靶蛋白参与不同的信号途径，引起不同的级联反应。e.不同的信号途径间存在相互作用，构成极其复杂的信号网络。,2、根据目前资料，胞内信号途径可概括成4条a.经G蛋白关联受体转导，通过cAMP和磷脂酶C传递的两条途径；b.经过酶关联受体转导，通过磷脂酶C和Ras传导的两条途径。途径间存在交叉，又相对独立，各个途径最后都是激活蛋白激酶，调节细胞代谢活动。,
