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1、论噻托溴铵治疗COPD的 地位与作用,从2013GOLD,大坪医院呼吸内科洪 新,COPD评估的目的是确定疾病的严重度以指导治疗，包括评估疾病对患者健康状况的影响及未来事件（如急性加重）的风险。评估要点包括：患者当前症状 气流受限程度 急性加重风险 合并症,Global Strategy for Diagnosis,Management and Prevention of COPDCOPD的评估的目的和要点,2013 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,2013GOLD对COPD的评估,症状评估评估气流受限程度评估急性加
2、重风险合并症,症状评估,Use the COPD Assessment Test(CAT)or mMRC Breathlessness scaleorClinical COPD Questionnaire(CCQ),2013 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,评估气流受限程度,采用肺功能检查对疾病严重度分级，以80%、50%和30%的预计值将严重度分为4个等级,2013 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,评估急性加重风险,采用急性加重史和肺功能
3、检查。过去一年内发生2次或2次以上急性加重或FEV1 50%预计值是高风险的预测因子有过一次或一次以上COPD急性加重住院史的患者应归于高风险患者。(One or more hospitalizations for COPD exacerbations should be considered high risk.),2013 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,7,mMRC评分,0,1,2,3,4,剧烈运动,快走或上坡,比同龄走的慢或平路时要休息,走100m或数分钟后要休息,不能离开房间或穿脱衣服,呼吸困难,GOLD
4、2011,8,CAT评分,无,痰,胸闷,爬坡气促,体力活动受限,可外出,睡眠,精力,咳嗽,好,好,无,无,无,无,可,痰,胸闷,爬坡气促,体力活动受限,可外出,睡眠,精力,咳嗽,非常,不好,不好,均,很重,很多,总是,不可,CAT=10常常不能运动易疲劳走路比别人慢或停下来休息,Jones PW et al.BMC Pulmonary Med.2011:42,风险（急性加重病史）,2,1,0,mMRC,0-1CAT 10 orCCQ,0-1,4,3,2,1,mMRC 2CAT 10 orCCQ 1,风险（气流受限的GOLD分级）,(C)症状少，高风险,(A)症状少，低风险,(B)症状多，低风险
5、,(D)症状多，高风险,综合评估（GOLD 2013年更新）,Garca-Aymerich J et al.Thorax 2011;66:585-90,慢阻肺急性加重住院：并发死亡率,1次急性加重住院=2次急性加重,存活%,慢阻肺住院,是,否,至死亡的时间（年）,2013GOLD对COPD的治疗,COPD的治疗目标-2013 GOLD,减轻症状,降低风险,稳定期治疗药物分类,支气管舒张剂是控制症状的核心用药,不推荐长期单一口服或吸入糖皮质激素推荐用于FEV150%预计值，以及频繁急性加重且长效支气管舒张剂不能很好控制症状（A级证据）,2013 GOLD,1,2,3,4,2013 GOLD 关于
6、噻托溴铵的描述,COPD稳定期药物治疗,推荐首选,备选,LAMA+LABA或LAMA+PDE4抑制剂或LABA+PDE4抑制剂,茶碱SABA+（或）SAMA羧甲司坦,2013 GOLD,COPD的发病机制,Barnes PJ(1999;2000),COPD发病机制包括气道炎症和迷走神经通路,迷走神经通路,肺泡巨噬细胞,中性粒细胞,肺泡壁受损（肺气肿）,气道粘液过度分泌（慢性支气管炎）,细胞因子(IL-8),CD8+淋巴细胞,蛋白酶,刺激迷走神经,乙酰胆碱释放,平滑肌收缩气道痉挛,气道炎症通路,气道上皮,胆碱能神经张力增高是COPD发病机制中的主要因素之一,Barnes PJ.Chest 200
7、0:117;10s-14s,Peter J.Barnes，Chest，2000,噻托溴铵的药理作用机制,噻托溴铵长效抗胆碱药药理机制,Tina Koumis，New Drug，2005Peter J.Barnes，chest，2000,M3介导Ach，使支气管收缩，粘液分泌增多,节前纤维,副交感神经节,节后纤维,乙酰胆碱,直接扩张支气管气道平滑肌,烟碱受体(+)M1-受体(+),M2-受体()M3-受体(+),M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩,M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张,噻托溴铵选择性阻断M1、M3受体,毒蕈碱型胆碱受体亚型选择性,异丙托溴铵 0.11 0.0
8、35 0.26噻托溴铵 14.60 3.600 34.70,中国仓鼠卵细胞上人毒蕈碱受体,解离半衰期(小时)M1 M2 M3,Disse B et al.Life Sci(1999),噻托溴铵显著减少小气道闭合率,人体肺精密切片显微录像+图像分析 细支气管2mm内径,Graham Sturton et al,对照,75,100,8,7,6,5,4,3,-log 卡巴胆碱(M),%收缩,0,25,50,对照,卡巴胆碱,+噻托溴铵(0.3nM),+噻托溴铵(0.3nM),噻托溴铵支气管扩张反应的CT形态测量学,基线,COPD患者,吸气的高分辨率CT图像,使用噻托溴铵后,使用支气管扩张剂后,使用支气
9、管扩张剂前,Hasegawa M et al.thorax 2009,噻托溴铵治疗COPD的疗效？,25,持续改善肺功能，提高运动耐量,缓解呼吸困难，改善生活质量,降低急性加重风险，减少全身激素及抗生素使用,降低全因死亡率，降低心血管事件风险，延长患者存活期,噻托溴铵30min显著改善FEV1,噻托溴铵(n=356)1天 8天-364天 异丙托溴铵(n=179),P0.05,W.Vincken，Eur Respir J，2002,首次给药30min后，显著改善FEV1,治疗1年，FEV1谷值显著改善，未出现耐受现象,用药后时间（分钟）,3 0,持续改善肺功能，提高运动耐量,治疗1年噻托溴铵持续
10、改善FEV1谷值,P0.001 at all time points,基线水平,噻托溴铵（n=356),异丙托溴铵（n=179）,W.Vincken，Eur Respir J，2002,治疗4年噻托溴铵持续改善肺功能,UPLIFT研究n=5993，4年，37个国家，490个中心,P0.001,Donald P.Tashkin，N Engl J Med，2008,首日用药后噻托溴铵即提高运动耐受时间,Maltais et al.Chest，2005,用 药 后 2小时15分,P=0.002,P0.001,P0.001,评价方法：6分钟步行距离,安慰剂（n=18）噻托溴铵(n=18),1天后 21
11、天后,耐受时间（S）,150100500-50,P=0.017,噻托溴铵改善71%患者运动耐量,Eur Respir J 2012ODonnell,ERJ,2004,评价方法：6分钟步行距离,噻托溴铵治疗COPD 缓解呼吸困难 改善生活质量,31,SGRQ改善大于4分百分比,SGRQ总分,异丙托溴铵,噻托溴铵,P0.001,P0.05,治疗天数,治疗天数,治疗1年异丙托溴铵较噻托溴铵显著改善SGRQ总评分,n=553，双盲双模拟RCT,W Vincken，Eur Respir J，2002,SGRQ改善值,肺气肿表型,非肺气肿表型,对于不同表型COPD噻托溴铵改善症状优于沙美特罗,Fujimo
12、to K，Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2011,评估方法：SGRQ问卷,改善症状达到临床满意噻托溴铵优于沙美特罗,113,57,169,1,基线,平均得分,用药时间/天,James F.Donohue,CHEST,2002,P0.01,P0.05,P0.05,平均总得分,临床满意,P0.01,P0.01,评估方法：SGRQ问卷,对于不同加重频率患者噻托溴铵显著改善SGRQ总分,Anzueto A，Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2009,2项安慰剂对照RCT，观察期1年，n=921,P0.001,噻托溴铵治疗COPD 降低急性
13、加重风险 减少全身激素及抗生素使用,持续使用噻托溴铵显著降低急性加重风险,Marc Decramer,Lancet,2009.,延缓首次急性加重中位时间5.6个月 减少20%急性加重次数,延缓首次急性加重中位时间3.4个月 减少12%急性加重次数,噻托溴铵较沙美特罗降低17%急性加重风险POET-COPD 研究,Claus Vogelmeier,N Engl J Med.2011.,P0.001,沙美特罗,噻托溴铵,P0.001,急性加重,急性加重住院,噻托溴铵延迟首次急性加重时间达187天POET-COPD 研究,42天,Claus Vogelmeier,N Engl J Med.2011.
14、,急性加重发生及治疗干预噻托溴铵少于LABA+ICS INSPIRE-COPD 研究,Jadwiga A.Wedzicha，Am J Tespir Crit Care Med.2008,噻托溴铵减少急性加重后全身激素和抗生素使用,Claus Vogelmeier,M.D,.N Engl J Med.2011Jadwiga A.Wedzicha，Am J Tespir Crit Care Med.2008,全身激素合用抗生素,全身使用激素,使用抗生素,P0.001,噻托溴铵,沙美特罗氟替卡松,P=0.028,P=0.004,发生急性加重后，噻托溴铵减少全身激素和抗生素使用率,噻托溴铵治疗COPD
15、 降低全因死亡率降低心血管事件风险延长患者存活期,噻托溴铵降低全因病死率、心血管事件风险,汇总分析30个试验4周，RCTn=19545,汇总分析19个试验RCTn=7819,Celli B,Chest,2010Kesten S,Chest,2006,噻托溴铵较LABA降低20%死亡率,Andrea S.Gershon，COPD，2008,存活率,天数,噻托溴铵 LABA,20032006年n=7218,长期用药噻托溴铵死亡率低于LABA+ICS,死 亡 率,治疗时间,噻托溴铵,沙美特罗氟替卡松,UPLIFTn=5993，4年,TORCHn=6112,3年,3年,Miravitlles M，In
16、ternational Journal of COPD，2009,噻托溴铵与其他LABA 联合治疗COPD,联合使用不同作用机制的支气管舒张剂，具有协同作用，提高疗效，降低不良反应。,协同作用,提高疗效,2013 GOLD 关于噻托溴铵联合用药的描述,减少ICS用量,噻托溴铵、福莫特罗以及联合治疗对FEV1的影响,Van Noord JA et al.ERJ 2005;26:214-22,噻托溴铵+福莫特罗 VS.氟替卡松+沙美特罗：对FEV1的作用,Rabe KF et al.Chest 2008;134:255-62,天晴速乐治疗中国COPD患者的疗效,P0.01,P0.05,殷凯生，中华
17、结核和呼吸杂志，2010,噻托溴铵治疗COPD的安全性,慢阻肺治疗的潜在不良反应：吸入糖皮质激素,白内障鼻炎咽喉痛挫伤对骨密度的不良影响/骨折,眼压增加口腔念珠菌病上呼吸道感染 肺炎,吸入糖皮质激素治疗和肺炎的风险,Ernst P et al.AJRCCM 2007;176:162-6,慢阻肺治疗的潜在不良反应：抗胆碱能药物,与全身用药（如阿托品）相比，不良反应很少见,噻托溴铵临床应用-小结,用药当日即提高运动耐量，缓解呼吸困难更能改善症状，改善健康相关生活质量减少急性加重风险，延迟首次急性加重相比LABA+ICS肺炎发生率更低减少急性加重后激素及抗生素使用降低全因死亡率及心血管事件风险一天一次，依从性最高用药后30min显著改善肺功能,Thank you!,
