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1、金尔伦 盐酸纳洛酮注射液（Naloxone Hydrochloride）,制造商：益侨（湖南）制药有限公司总代理：深圳市康哲药业股份有限公司总经销：深圳市康哲药业股份有限公司,金尔伦的剂型、规格、价格,水针剂每支1ml含盐酸纳洛酮0.4mg4支/盒，200盒/件每盒81元,研 究 背 景（国外）,1960y-Fishman首次在美国杜邦公司endo实验室合成纳洛酮1963y-美国FDA认可其拮抗呼吸抑制及催醒效果的作用1976y-Martin等报道纳洛酮治疗昏迷效果显著并开始广泛应用1978y-Holady等用纳洛酮成功治疗内毒素休克1981y-Baskin首次报道静注纳洛酮治疗脑卒中有效19
2、85y-Bell等报道静注大剂量纳洛酮成功治疗蛛网膜下腔出血1995y-Novikov等将纳洛酮用于治疗颅脑损伤,研 究 背 景（国内）,1983y-我国纳洛酮研制成功1985y-中华人民共和国药典收载，中华医学会将之列为急症必备药，卫生部指定其为公费医疗药1988y-对纳洛酮治疗多种危急重症的基础与临床进行了大量研究1999y-盐酸纳洛酮列为中华人民共和国劳动卫生保障部基本医疗用药甲类药2000y-金尔伦治疗急性颅脑损伤全国多中心随机双盲临床研究揭晓。,适应症,神经外科：颅脑损伤、急性脊髓损伤、昏迷、术后维护神经内科：脑血管意外、意识障碍性疾病 神经功能损毁性疾病 ICU：昏迷、呼吸维护 急
3、诊科：昏迷、中毒、休克等消化、普外科：急腹症其他科室,前 言,应激时机体释放大量内阿片肽，产生广泛的病理生理效应。其作用可被纳洛酮所拮抗。,应 激,应激应激原应激原的分类应激状态时主要的神经内分泌改变,对中枢系统的广泛的抑制 1、直接抑制呼吸中枢 降低对CO2 的敏感性 呼吸抑制 2、抑制脑干网状上行激动系统功能 3、谷氨酸转移酶活性 GABA 中枢神经抑制广泛的细胞毒作用 cAMP 细胞水肿、死亡 其它微循环损害 有害细胞因子释放 微循环障碍,内阿片肽的作用机理,金尔伦(盐酸纳洛酮)结构式,N-CH3,吗啡,N,CH2-CH=CH2,HO,O,O,金尔伦,O,HO,OH,盐酸纳洛酮的化学结构
4、与吗啡极为相似，仅在N位以烯丙基取代甲基，6位羟基变为酮基。结构式如下：,药 理 作 用,药 代 动 力 学,分 布,半衰期,代 谢,注射用药 脑、肾、肺及心脏，分布半衰期为4min脑/血浆浓度比率为4.6,比同剂量的吗啡大40倍。因脂溶性高、分布快，纳洛酮在脑组织中能很快达到一个较高的浓度。约为64 min，很快从脑组织中清除，故作用持续时间短暂。临床上需重复、大量给药，才能发挥持久疗效。肝脏通过葡萄糖醛酸化、N-去烷基化和还原等代谢，主要代谢产物是纳洛酮-3-葡萄糖醛酸化物。,毒 理 研 究,动物毒性,临床毒性,小白鼠皮下及静脉注射LD50分别为278.7（252.2-307.5）mg/k
5、g和116.1（110.8121.7）mg/kg。口服1000mg/kg 也未见任何不良反应。“三致”实验表明本品无致癌、致突变、致畸胎等毒性作用。纳洛酮的疗效与其剂量具一定相关性。Adams用剂量递增法观察大剂量纳洛酮治疗急性脑缺血患者的耐受性和安全性，24h内持续高浓度静脉滴注纳洛酮52.34978 mg，结果显示，受试者在接受正常剂量的10,000倍纳洛酮时均能耐受，未发现危及生命的副作用。,不 良 反 应,一般治疗剂量无不良反应大剂量可能出现恶心、呕吐等胃肠道反应超大剂量（4mg/kg）对呼吸、循环系统有轻度影响,注 意 事 项,PH值改变（如酸中毒）可影响纳洛酮通过血脑屏障，需加大给
6、药剂量纳洛酮易诱发吗啡类药物成瘾者的戒断症状，故此类患者慎用,拮抗内阿片肽作用，重建PG和CA的循环机制，维持血压和脑灌注 膜稳定作用，减轻脑水肿，控制颅内压升高 阻断-EP呼吸抑制，恢复自主呼吸 改善血液流变状态，进一步改善缺血区血流 免疫调节作用，减少炎性介质反应,颅 脑 损 伤,病理,作用及机制,抑制前列腺素（PG）和儿茶酚胺（CA）的作用，破坏微循环 影响血液流变学改变，减少脑血流量 细胞毒性作用，促进脑水肿的发生 严重的呼吸中枢抑制，导致呼吸骤停,金尔伦治疗重型颅脑损伤病人的疗效体现,快速促醒、有效拮抗呼吸抑制减少脑血管痉挛发生率防治脑水肿降低伤残率和病死率促进神经功能恢复、预防远期
7、并发症等作用,内源性阿片肽、纳洛酮与颅脑损伤,1983年，美国Hayes首先报道非特异性阿片受体拮抗剂纳洛酮能明显逆转实验性脑损伤动物伤后低血压、改善脑灌注压、血气指标和脑电图等。1993年，美国McIntosh采用颅脑伤后30min给予纳洛酮治疗实验性颅脑损伤动物，发现纳洛酮能显著减轻颅脑损伤后运动神经功能障碍，结果表明内源性阿片肽可能参与颅脑损伤病理过程。1987年以来，国内外大量的实验研究表明，颅脑损伤后脑组织中内源性阿片肽含量显著增高，给予非特异性阿片受体拮抗剂纳洛酮能明显改善脑灌注压，减轻脑水肿。表明内源性阿片肽与继发性脑损伤发病机制有关。纳洛酮可逆转这一损伤过程。,金尔伦组（n=3
8、0）对照组（n=30）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后全血比粘度 7.471.66 6.050.93*7.241.2 6.311.30*血浆比粘度 3.370.30 1.750.21*3.050.32 2.780.26*红细胞聚集指数 3.450.51 2.630.31*3.310.48 3.170.51血沉（mm/h）2.07.0 14.66.9*24.41.4 23.23.2纤维蛋白原(g/L)4.31.8 2.40.7*4.331.86 4.301.76,金尔伦治疗急性重症颅脑伤血液流变学的改变,注：与治疗前比较*P0.01，*P0.05。金尔伦4.8mg/日，1次/日1014天一疗程，伤
9、后24h内用药（邱建华等，中华神经外科;2001,第三期）,组别 觉醒天数 死亡数 重残数 积水数 功能障碍金尔伦 6.464.555(16.67%)3(13.33%)3(10.00%)4(16.67%)对照组 11.674.33*6(20.00%)8(26.67%)*6(16.67%)*9(42.86%)*,颅脑损患者随访3-6个月后死亡、伤残及并发症情况,注：两组比较*P0.05。金尔伦4.8mg/日，1次/日，10-14天一疗程，伤后24h内用药（邱建华等，中华神经外科;2001年17卷三期）,并发脑 语言肢体,组别 1h内自主呼吸恢复 观察 72h自主呼吸未恢复金尔伦组（n=49）17
10、*32对照组（n=22）2 20,金尔伦对颅脑损伤并呼吸骤停者恢复自主呼吸疗效,注：表内数据为例数。两组比较*P0.05。金尔伦 0.8-8.0mg，以25%GS 20ml稀释后静注。金尔伦在颅脑术后管理中可作为术后呼吸监护的必备药物（靳伟民，急救医学1997,6:338）,金尔伦治疗急性颅脑损伤患者早期疗效比较,注：*与常规治疗组比较 P0.05*与常规治疗组比较P0.01。表内数据为例数。金尔伦0.4mg/kg/d，三天后0.2mg/kg/d，7天后26mg/天（漆松涛 孔伟东等，中华神经外科杂志，2001年17卷3期）,呼吸异常,22*,44,41*,28,1315,22,23,912,
11、15*,30,重度,37,26,中度,15*,31,251,37,31,200250,轻度,200,8,23*,41,心律失常,12*,23,23*,金尔伦组,20,15,9,对照组,GCS,颅内压（mmh2o),脑水肿,分组,金尔伦治疗急性颅脑损伤患者预后比较,注：*与常规治疗组比较 P0.05。表内数据为例数。金尔伦0.4mg/kg/d，三天后0.2mg/kg/d，7天后26mg/天（漆松涛 孔伟东等，中华神经外科杂志，2001年17卷3期）,32*,22,15,13,28*,36,3个月后GOS,治疗组,对照组,分组,静脉注射结合脑室内局部灌注金伦（盐酸纳洛酮）治疗重型脑损伤,在常规治疗
12、的基础上金尔伦组：到急诊室后即静脉注射金尔伦首剂4mg，当天及随后每天静脉滴注金尔伦4mg。其中6例同时在开颅手术中完全缝合硬脑局部创面灌注金尔伦4mg，侧脑室穿刺管通过Medtronic闭式脑室外引流装置经换能器行颅内压监测，若ICP20mmHg，则开放脑脊液外引流。每间隔8小时侧脑室留置管内灌注金尔伦0.4mg，灌注前缓抽脑脊液约2ml。,结 果,两组GCS评分比较,两组ICP(mmHg)比较,结论：静脉注射联合脑室内局部灌注金尔伦对重症颅脑损伤有确切的治疗作用，不失为一事半功倍的治疗手段,(王义荣 孙伟军 藏国光等.中华神经外科杂志,2001;17:164),有效降低死亡率，快速促醒、减
13、少脑血管痉挛发生率、降低颅内高压、缓解呼吸抑制、预防远期并发症发生，逆转损伤或脑缺血引起的神经功能障碍。金尔伦是治疗急性颅脑损伤、减轻继发性损害的有效方法,疗效评价,推荐剂量与用法,金尔伦治疗重型颅脑损伤,静脉滴注 4.08.0 mg/d；0.4mg/kg/d持续静滴，3d后改为0.2mg/kg/d，7d后6mg/d 鞘内注射 2.04.0 mg/d；术中灌洗 10.020.0 mg+20 ml NS冲洗23次。,金尔伦治疗急性颅脑损伤全国多中心随机双盲临床研究,中华神经外科学会 中华神经外科杂志,双盲临床研究简介,王忠诚院士牵头，中华医学会神经外科学会会和中华神经外科杂志编辑部共同组织、由全
14、国北京、上海、天津、广州等14个城市的18家大型医院共同完成验证金尔伦在治疗急性中、重型颅脑损伤患者的疗效和安全性随机双盲前瞻性多中心临床对照方法,主 任 委 员王忠诚 院士 北京市神经外科研究所 中国医学科学院神经科学研究所 副主任委员赵继宗 教授 中国医学科学院北京天坛医院 只达石 教授 天津环湖医院 天津医科大学总医院 协 调 人李 立 教授 北京市神经外科研究所 中华神经外科杂志编辑部贾晋斌 博士 广东康力医药有限公司,专家委员会,中国医学科学院北京天坛医院赵元立天津市环湖脑系科中心医院张 赛天津医科大学总医院杨树源上海第二军医大学长征医院江基尧上海第二医科大学仁济医院罗其中重庆医科大
15、学附属一院唐文渊福建省立医院黄绳跃山东医科大学附属一院吴承远湖南医科大学湘雅医院刘运生,参加单位,华西医科大学附属一院 毛伯镛同济医科大学同济医院 雷 霆浙江大学医学院附属一院 詹仁雅浙江大学医学院附属二院 刘伟国西安医科大学附属一院 谢昌厚广州第一军医大学珠江医院 徐如祥南京军区总医院 谭启富哈尔滨医科大学一院 戴钦舜 杨富明广东省人民医院 林志俊,参加单位,研究进展,1999.12 启动会议(深圳)1999.122000.8 18个研究中心共完成病例 观察530例 2000.8.23 揭盲会议(贵阳)2000.82000.10 数据统计,并总结成文 2000.12.19 总结会议（海南）,
16、病例入选指征1565岁GCS 312分伤后24小时以内病员或家属同意书,双盲研究报告,病例入选禁忌症,怀孕或哺乳期妇女严重慢性病史严重复合伤影响纳洛酮代谢药物纳洛酮类似药物未参加其他药物实验不能完成研究实验病人,随机化原则,符合入选的病人按随机号入选试剂编号为双盲,用药方案,编号试剂 0.3mg/kg体重 3天 改为:4.8mg/日 7天生理盐水或平衡液 500ml输液器控制滴速 24小时持续滴注,观察指标,生命体征GCS评分GOS评分CT扫描语言功能和运动功能分级常规生化检查心肝肾等脏器毒副反应,随访时间和指标,个月GOS评分语言功能分级运动功能分级,统计学分析,SPSS+7.0统计软件包t
17、 检验X检验,两组临床一般情况比较,金尔伦组 安慰剂组 P值 病例 256 255 0.05 男 202 192 0.05 女 54 630.05平均年龄37.414.9 36.913.60.05入院时GCS评分8.283.05 8.362.990.05重型颅脑伤例数 127 125 0.05中型颅脑伤例数 129 1300.05受伤至入院时间5.213.92 5.853.840.05,两组临床情况比较,金尔伦组安慰剂组P值硬脑膜外血肿 70 800.05硬脑膜下血肿 84 690.05脑挫裂伤1801670.05脑干伤 21 140.05复合伤 63 550.05手术例数1301220.05
18、治疗前血压呼吸异常 991010.05,两组死亡率比较,治疗早期疗效评价,治疗第10天疗效评价,中型颅脑损伤 金尔伦组与安慰剂组治疗期间GCS评分变化,金尔伦治疗颅脑外伤实验结果,金尔伦治疗颅脑外伤实验结果,重型颅脑损伤金尔伦组与安慰剂组治疗期间GCS评分变化,随访结束时疗效评价,安 全 性,1例药物皮疹停药为安慰剂组8例肝肾功能异常,但与药物无关金尔伦(纳洛酮)针剂安全性能良好,结 论,金尔伦对急性中重型颅脑创伤具有显著的治疗效果：降低死亡率，促进意识恢复，促进神经功能恢复，提高生活质量。金尔伦安全性能良好值得临床推广应用,相关报道,新华社健康报中国医药报,金尔伦神经外科专家委员会,金尔伦专
19、家委员会首届会议,首届金尔伦神经外科专家委员会宣告成立 王忠诚院士与林刚总经理签署相关协议 王忠诚院士向全体委员颁发聘书,首届金尔伦神经外科专家委员会名单,主 任 委 员 王忠诚副主任委员 只达石 赵继宗 罗其中委 员 王忠诚 毛伯镛 只达石 刘阿力 刘伟国 刘运生 李 立 江基尧 吴中学 吴承远 沈建康 杨树源 杨富明 张 赛 林志俊 罗其中 赵元立 赵继宗 唐文渊 徐如祥 贾晋斌 黄绳跃 雷 霆 谢昌厚 詹仁雅 谭启富 戴钦舜秘 书 李 立(兼)贾晋斌(兼),专家委员会2001年度主要工作,编辑出版中国颅脑创伤救治指南金尔伦治疗急性颅脑损伤量效关系研究金尔伦金世纪有奖征文活动,金尔伦金世纪
20、有奖征文的范围,在神经系统病症中的机理与疗效研究脑肿瘤和脑血管病等择期手术中对抗手术应激反应的研究局部给药方法的疗效与安全性评价在诸适应症中的量效关系研究对神经功能恢复的短期与长期疗效评价,有奖征文的奖励办法,特等奖2名，一等奖5名，第一作者将被邀请参加国际学术会议一次二等奖15名，奖金为人民币3000元三等奖若干，奖金为1000元以上作者将获得中华神经外科学会、中华神经外科杂志、金尔伦神经外科专家委员会与CMS共同颁发的奖牌及证书，并被邀请出席颁奖大会,截稿日期为2002年8月31日。,改善微循环，增加脊髓损伤部位血流量 拮抗中枢系统广泛的抑制，促进脊髓上、下行传导功能的恢复 阻断内阿片肽，
21、促进神经功能及诱发电位恢复,急性脊髓损伤,病理,作用及机制,内阿片肽有害因子,微循环障碍细胞毒性作用中枢系统广泛的抑制,进一步加重脊髓损伤,6 weeks 6 months组别运动功能 痛觉 触觉 运动功能 痛觉 触觉强的松龙 19.34.1*18.64.5*8.71.4*26.45.4*20.35.1*11.61.3*金尔伦 11.56.2 16.54.4*4.01.7*18.94.9*18.25.1*9.81.8*5%GS 10.84.2 7.54.6 1.21.0 12.75.1 7.54.9 1.01.1,金尔伦治疗脊髓损伤6wk和6m后神经功能评分结果,注:各组例数均为16。与5%G
22、S组比较*P0.01，*P0.05。金尔伦15min内静滴 5.4g/kg,45min后4g/kg/h维持23h（李明等.中国矫形外科杂志1997,4:280）,疗效评价,推荐剂量与用法,首剂 5.4 g/kg 静注，15min内完成。45min后以4 g/kg/h 静滴维持23h，以后7-8mg/d静滴。,金尔伦治疗急性脊髓损伤,金尔伦为脊髓损伤的有效协同和备选药物可减少激素的用量疗效存在量效关系，强调大剂量使用，小剂量无效安全无毒性,脑缺血、脑梗塞,阻断阿片受体作用,阿片受体外的作用,金尔伦,增加脑灌注,改善脑组织血流量，减轻脑再灌注损害解除内啡肽对神经感觉及运动传导通路抑制膜稳定作用：c
23、AMP含量+Na+-K+-ATP酶活性+稳定细胞膜对Ca2+通透性抑制氧自由基生成和释放，阻止脂质过氧化抑制兴奋性氨基酸释放，减轻脑组织损害,作用途径,效 应,基础及临床研究,Baskin等（1981年）首次报道2例脑缺血病人在静注纳洛酮后，其意识障碍和偏瘫症状均得到显著缓解，甚至其中1例肢体完全恢复正常。Nappi等(1986年)测定25例可逆性脑缺血发作和完全性卒中病人血和脑脊液中-EP水平，发现脑脊液中-EP浓度显著升高，且其含量与CT病灶大小有关，肯定了脑缺血时存在内源性阿片物质的异常释放。Czionkowska（1988年）在临床双盲对照研究中显示：发病24小时内分次注射纳洛酮使治疗
24、组急性脑梗塞患者神经功能缺损（特别是2周后神经功能缺损评分）明显好转。Furui等（1990年）测定细胞膜上Na+-K+-ATP酶活性，以之作为判断脑缺血后细胞功能的指标，发现鼠缺血区ATP酶活性明显下降，纳洛酮0.5mg腹腔内注射能逆转该酶的失活，故有稳定细胞膜、保护脑功能的作用。,图 各组例数均为31，金I与II组分别于发病24h与2-3天用药。金尔伦0.4-0.8mg静注,6h一次,连用10d。金I组与II组治疗后血浆-EP含量比较P0.01，治疗前后均高于对照组。（吴怀志等，中国危重病急救医学 1997,9:653）,-EP（ng/L）,金尔伦治疗急性脑梗塞的临床研究,神经功能缺损评分
25、,组别例数 治愈 显效 进步 无变化 金I组31 12 14 5 0 金II组31 9 11 8 3 常规治疗组31 6 10 10 5,金尔伦治疗脑梗塞各组临床疗效比较,注：疗效依脑卒中临床神经功能缺损程度评分标准评定。金I组与常规组比较P0.05。（吴怀志等，中国危重病急救医学1997,9:653）,金尔伦治疗脑梗塞前后神经功能比较,注：与对照组相比P0.01。治疗组：金尔伦4mg/日静滴，疗程14天；对照组：低右+川芎治疗脑与神经疾病杂志2000,8:87-89（宋承伟、丁素菊等。作者单位：上海市长海医院，神经内科）,2,4,显效,6,3,无效,8,7,好转,痊愈,6,2,无效,7,7,
26、好转,2,4,显效,4,1,无效,4,5,好转,2,3,显效,无效,1,好转,显效,痊愈,痊愈,痊愈,3,下肢瘫痪,2,面瘫,3,上肢瘫痪,4,4,嗜睡,对照组,金尔伦组,组别,疗效评价,影响疗效的因素,推荐剂量与用法,脑缺血、梗塞的范围和程度 强调早期、足量、迅速、持续给药,4.0-8.0mg，日一次静滴。疗程1015天,金尔伦治疗脑梗塞,可作为缺血性脑梗死治疗的首选药物。疗效好、起效快、催醒作用强、毒副作用小。治疗越早，疗效越好，疗效与用药剂量有一定的相关性,患者血浆和CSF中-EP及强啡肽含量明显增高，参与了脑及蛛网膜下腔出血的病理生理过程，并可能加重其继发性损害。高血压时脑小动脉痉挛造
27、成其远端脑组织缺氧坏死，从而发生点状出血和脑水肿。且颅内血肿对局部动脉的压迫也导致组织缺血缺氧金尔伦通过拮抗内阿片肽和GABA，以及有效的非阿片受体作用，改善组织缺血缺氧，减轻继发性损伤并具有中枢催醒的效果。,脑及蛛网膜下腔出血,病理,作用机制,血 浆 脑 脊 液组别 例数-EP DynA-EP DynA对照组 30 13.13.4 19.27.1 9.12.4 10.52脑出血组 10 22.610.4*27.27.3*20.37.7*19.98.4*蛛出血组 8 20.75.2*23.75.5 16.35.8*19.55.5*,出血性中风患者-EP和强啡肽（DynA）含量的变化,注：单位为
28、ng/L。与对照组比较*P0.05，*P0.01。（黎发本.中国危重病急救医学 1994,6:157）,起效时间（天数）组别 例数 01 23 47 7金尔伦组 30 16*5 3 2脑活素组 23 1 11 8 3,金尔伦治疗脑出血两组意识障碍起效时间对比,注：表内数据为例数。两组比较差异显著*P 0.01。金尔伦2.0mg/d+5%GS 250ml 静滴.2h内完成,连用10d（张丽雅，纳洛酮的基础研究与临床应用.经济日报出版社 1996.233）,金尔伦治疗脑及蛛网膜下腔出血起效快，催醒作用明显，无不良反应发生。2.0-4.0 mg/d+5%GS 250ml，静滴，持续10d。,疗效评价
29、,推荐剂量与用法,作用于脊髓感觉传入通路、脑干网状结构上行激动系 统及非特异性丘脑皮层系统的内阿片受体，逆转内阿 片肽所致的意识障碍，加速意识恢复；拮抗中枢GABA作用，降低抑制性神经元的兴奋性，恢复大脑皮层觉醒状态；减轻脑细胞水肿，改善脑组织代谢。,昏 迷,促醒机制,众多学者认为任何原因所致的神志改变均与内啡肽有关,中等剂量金尔伦（盐酸纳洛酮注射液）治疗急性昏迷的临床研究,附225例病例报告,治疗急性昏迷的多中心临床研究组,病例选择：昏迷发病24h，GCS 8分,随机分为常规治疗和金尔伦治疗组,一般资料,1999.8到2000.2研究组共收到病例表格260份（治疗组 140份，对照组 120
30、份）删除资料不全或诊断不明确者进入最后统计的研究对象225例治疗组：118例对照组：107例性别：男 115例，女 110例年龄：17-86岁，平均31.2岁,金尔伦治疗急性昏迷 不同时刻GCS评分比较,时间,与对照组相比：*P0.05；*P0.01：金尔伦治疗组：对照组 1：首次给药 2：给药后2小时 3：给药后4小时 4：给药后24小时 5：给药后48小时 6：给药后72小时,结 果,副 作 用,查118例金尔伦治疗前后病人血、尿、便常规，肝肾功能，出凝血时间，电解质，血气分析等，未见任何与本药物有关的副反应发生。,金 尔 伦 疗 效,对不同原因引起的昏迷有良好的促醒作用，4小时最显著。对
31、酒精中毒、药物或毒物中毒促醒显著。对代谢和呼衰昏迷，有明显的促醒作用。在脑梗塞中治疗组72小时清醒 对照组。高血压脑出血、颅脑损伤有一定疗效，但并不明显，需加大剂量，延长使用时间。,提前促醒有重要意义,减少并发症 减少医疗开支 减少住院天数，减少医务人员负担 家属心理压力减轻,结 论,金尔伦具有良好的促醒作用，对急性昏迷有效。8mg/d的用量是安全而有效的，可广泛应用于急性昏迷。,1.2mg iv,维持 4.0mg/d+5%GS或NS 500ml静滴 0.1-0.2mg/kg iv或 im，无反应可隔3-5min重复至清醒，临床上特别强调早期、大量、反复给药,推荐剂量与用法,目前金尔伦已成为昏
32、迷病人的首选药物,呼吸循环骤停及原发病应激内阿片肽大量释放作用于脑干延髓生命中枢及心肌组织阿片受体呼 吸、循环和大脑皮层等产生广泛抑制。,心肺脑复苏,发病机理,作用机制,金尔伦配合肾上腺素使心脏电-机械分离转为窦性节律。启动神经机械刺激,拮抗呼吸中枢抑制，恢复自主呼吸拮抗阿片肽，增加冠脉血流和脑灌注压，促进脑复苏。,心肺复苏3小时脑组织NO、LPO、CK、LDH的比较,60.376.93#,40.2512.34,LDH(u/g),56.5114.07#,94.5924.24,LPO（nmol/g),249.3382.28#,76.2031.33,CK(u/g),11.843.63,12.223
33、.67,NO（nmol/g),金尔伦组,对照组,两组相比，P0.05P0.01,金尔伦（盐酸纳洛酮注射液）对犬心脏骤停后缺血性脑损害的复苏作用高鸿，安裕文等。中华麻醉学杂志1998年 第11期 No.11 1998静注纳洛酮0.2mg.kg-1后以0.02mg.kg-1.h-1静滴维持,心肺复苏3小时脑脑组织能量代谢的比较,0.450.07,0.390.05,EC,8.271.37#,4.610.81,TAN（M/g),2.860.29#,1.470.65,ADP（M/g),3.271.22,2.020.81,AMP（M/g),2.330.40#,1.120.61,ATP（M/g),金尔伦组,
34、对照组,两组相比，P0.01，TAN=ATP+ADP+AMP,EC=(ATP+1/2ADP)/TAN,金尔伦（盐酸纳洛酮注射液）对犬心脏骤停后缺血性脑损害的复苏作用高鸿，安裕文等。中华麻醉学杂志1998年 第11期 No.11 1998静注纳洛酮0.2mg.kg-1后以0.02mg.kg-1.h-1静滴维持,心肺复苏后血流动力学变化,注：与组内基础值比较，*P0.05*P0.01组间同期比较，P0.05P0.01 两组脑组织能量代谢的比较见表2，CPR3小时实验组ATP、ADP、TAN明显高于对照(P0.01)。,高鸿，安裕文等。金尔伦（盐酸纳洛酮注射液）对犬心脏骤停后缺血性脑损害的复苏作用
35、中华麻醉学杂志1998年 第11期 No.11 1998。静注纳洛酮0.2mg.kg-1后以0.02mg.kg-1.h-1静滴维持,1.890.42,2.820.7,1.750.40,2.580.66,1.670.39,2.500.66,1.700.4,1.860.63,1.910.52,1.810.4,ICP(kpa),12.502.40,8.191.75,12.632.35,8.142.07,12.732.36,9.752.14,13.891.48,13.062.31,10.603.72,13.514.15,CPP(kpa),47.207.01,31.609.2,43.806.72,33.
36、805.67,49.602.50,34.009.61,42.008.15,37.2011.56,38.403.78,47.0011.37,CBF(ml.mi),0.680.13,0.930.33,0.670.14,0.960.36,0.670.14,0.840.27,0.640.19,0.840.11,0.671.16,0.740.25,CVP（kpa）,14.502.42,10.793.66,14.392.38,11.334.26,14.522.32,12.262.16,15.591.6,14.922.56,12.524.06,15.3224.83,MAP（kpa）,112.0020.49,
37、133.6032.23,110.8015.58,136.4033.89,119.2019.82,152.6021.85,140.0018.7,148.6026.24,114.4024.83,127.8033.27,HR（bmp）,金尔伦,对照组,金尔伦,对照组,金尔伦,对照组,金尔伦,对照组,金尔伦,对照组,3h CPR,2h CPR,1h CPR,30min CPR,基础值CPR,中华医学会急诊医学分会已正式将金尔伦列入心肺脑复苏指南。0.8mg iv,1次/分3-6次,然后4 mg+5%GS 250 ml 静滴 静脉通道建立，即应尽早静注 2.0mg，以后每30min静 注2.0mg，儿童
38、酌减（中华医学会急诊医学分会方案）心搏骤停病人心肺复苏时,至少使用2mg/kg的剂量，然 后以2mg/kg/h的速度持续滴注（Wasserberger方案）,疗效评价,推荐剂量与用法,-EP 呼吸中枢抑制+脑血流+意识改变，-EP也参与间质肺水肿形成，加重缺氧 对抗-EP所致呼吸抑制,保护和恢复脑细胞功能，促使患者神志恢复；减少间质肺水肿、呼吸生理死腔和肺内分流,逆转通气抑制。,呼吸衰竭、肺性脑病,病理,作用及机制,时间 pH PaO2（kPa）PaCO2（kPa）SaO2（%）金尔伦组(60)A 7.320.04 6.681.02 10.582.67 58.2512.7 B 7.380.06
39、*#10.720.74*#5.840.79*#85.107.42*#C 7.420.03*12.650.98*#5.750.49*#96.622.27*#对照组(62)A 7.310.04 6.591.26 10.261.92 57.9413.6 B 7.330.05 7.941.06 9.221.47 61.208.74 C 7.410.04*10.840.93*8.452.79*75.7611.58*,金尔伦治疗II型呼衰血气分析变化,注:A、B、C 分别为治疗前、治疗后第3、10天。与同组治疗前比较*P0.05，*P0.01，同期组间比较#P0.001.金尔伦2mg/d+NS 250ml
40、静滴，连用10天（李川申等，内科急危重症杂志1999,5:8）,金尔伦治疗肺性脑病昏迷患者清醒时间比较,注:总疗效与对照组比较P0.05。金尔伦0.8mg静注.必要时其后15、30、90和180min重复（薛克栋等，内科急危重症杂志1997,3:109）,金尔伦用于呼吸衰竭和肺性脑病，可明显升高PaO2 和SaO2,降低 PaCO2，缩短清醒时间，减少并发症，降低死亡率。首剂 0.41.2 mg 静注或肌注，30min后重复一次维持 1.63.2 mg 5%GS 250ml 静滴。,疗效评价,推荐剂量与用法,应激时-EP 儿茶酚胺和PG对微循环和心血管的调节低血压效应，构成休克病理生理的重要环
41、节。拮抗-EP作用，兴奋中枢并阻断内啡肽抑制植物神经的调节,增加去甲肾上腺素（NE）和肾上腺素（E）水平受体敏感性,增强心力和对抗低血压；抑制中枢迷走神经冲动发放,减弱迷走神经对心血管功能的抑制；对抗外周组织的阿片肽作用；稳定溶酶体膜。,休 克,（-）,病理,抗休克机制,注：与本组给药前及对照组比较*P0.01。金尔伦0.02mg/kg，中心静脉推注（吕黄伟等，中华外科杂志1995,33:355）,金尔伦治疗前后血E和NE的变化,图 金尔伦治疗难治性休克（任达山等，中国危重病急救医学 1996,8:26），首剂0.8mg,iv,40min后再注射0.4mg。,金尔伦治疗休克可迅速对抗低血压，保
42、护生命器官，为进一步救治赢得宝贵时间。首剂 0.81.2 mg+5%GS 200 ml 静滴，维持剂量4.0 mg+10%GS 500 ml 静滴 1.2 mg 静滴，间隔 30min重复一次 0.4 mg 静滴，间隔 5min重复一次,疗效评价,推荐剂量与用法,金尔伦对麻醉镇痛药引起的呼吸抑制有特异性拮抗作用，小剂量纳洛酮即可迅速逆转外源性阿片类药物的中毒症状，具有惊人的快速催醒作用。金尔伦还可用于阿片类药物依赖的诊断，注射后迅速诱发成瘾者的戒断症状。,阿 片 类 中 毒,0.40.8 mg 静注，必要时加用0.40.8 mg。,推荐剂量与用法,图 金尔伦(0.4mg)组与对照组例数分别为2
43、0与10。左右图分别为金尔伦对呼吸频率和通气量的影响，与对照组比较具有显著差异（如图P值表示）.（张俊民等，纳洛酮的药理与临床.中国科技大学出版社1994.24）,金尔伦拮抗二氢埃托啡呼吸抑制的临床观察,镇静催眠药急性中毒时体内脑啡肽释放增加，加重对中枢神经系统的抑制。静注金尔伦能有效地拮抗脑啡肽，同时从受体处替换GABA，从而阻断或抑制GABA的作用，迅速解除呼吸抑制及昏迷状态。,镇静催眠药物中毒,平均清醒时间（h）病死率 组别 例数 轻度 中度 重度（%）金尔伦组 113 0.800.18*2.240.86*7.213.13*0对照组 118 2.140.91 5.761.72 27.03
44、6.94 1.69,金尔伦治疗镇静催眠药急性中毒结果比较,注:两组比较*P0.01.金尔伦:轻度0.4-0.8mg/h;中度0.8-1.2mg/h，重度1.2-2.0mg/h，静注（曹道俊.中国实用内科杂志1995,15:55）,作用可靠，安全范围大，副作用小。卫生部已批准金尔伦为治疗镇静催眠药物中毒的首选药物。轻度：0.40.8 mg/h，静注；中度：0.81.2 mg/h，静注；重度：1.22.0 mg/h，静注；或0.010.04 mg/kg/h+5%GS 500ml 静滴，至清醒,疗效评价,推荐剂量与用法,有机磷农药中毒,金尔伦治疗有机磷农药中毒能有效缓解呼吸抑制，促进意识恢复，缩短病
45、程，降低死亡率。用药30秒钟即显效，且为重度中毒患者争取了时间。金尔伦作为农药中毒的常规辅助用药,联合应用可提高抢救效果.主张早期足量给药.,组别 例数 清醒时间(h)症状消失时间(h)死亡率金尔伦组1432.254.95*72.510.3*7.6%*常规组1449.855.65 104.012.528.6%,金尔伦治疗有机磷农药中毒两组临床疗效比较,注：两组比较*P0.05。金尔伦1.2mg静注，以后每3小时静注0.8mg 至清醒（郭存玲，纳洛酮的基础研究与临床应用.经济日报出版社1996.216）,金尔伦治疗有机磷农药中毒，可缩短昏迷时间，降低死亡率。1.2 mg，静注，以后每3小时静注0
46、.8 mg直至清醒。,推荐剂量与用法,疗效评价,Davis和Walsh提出乙醇引起的依赖性与阿片碱相似，其代谢物乙醛在体内与多巴胺缩合成吗啡衍生物，乙醇代谢物也可直接作用于脑内阿片受体，从而引起依赖性或中毒症状。特异性拮抗阿片样物质，解除-EP对中枢神经系统的抑制，使其迅速恢复清醒。,急性酒精中毒,发病机制,作用及机制,平均清醒时间（x s，h）组别 例数 轻度 重度金尔伦组 36 0.600.13*6.512.31*常规治疗组 31 1.270.31 19.735.84,金尔伦对酒精中毒的治疗效果,注:两组比较*P0.01。金尔伦:轻度0.4-0.8 mg；重度:0.8mg静注,1-2h后重
47、复1次 陶明勇等，医学理论与实践1997,10:117,轻度中毒：0.4 mg+5%GS 2040ml 静注中度中毒：0.40.8 mg+5%GS 2040ml 静注重度中毒：首剂 0.81.6mg静注，0.51h后再静注0.40.8mg，直至清醒。,推荐剂量与用法,目前金尔伦 为治疗 酒 精中毒的 首选 药,精神分裂症患者CSF中内啡肽含量较正常人高。金尔伦能阻断某些阿片受体激动剂如丙烯基去甲吗啡对非精神病患者产生的精神分裂症状如幻觉等。其抗精神分裂症通过抑制脑内啡肽的作用完成。,精神分裂症,注射纳洛酮后“阴”“阳”性病症的变化,注:表内数字为各病症评分的平均值。纳洛酮0.2mg,im,bi
48、d7d韦静农（香港）.中国神经精神病杂志 1982,8:264,金尔伦通过对脑内啡肽的抑制治疗精神分裂症具有肯定疗效,尤其对幻听症状作用明显.在药物依赖、酒精依赖、贪食症及精神分裂症水中毒等方面均取得较好疗效0.810mg/日，静注、肌注或皮下注射，持续7天注:不同学者在对金尔伦的研究中选用了不同的剂量，范围为0.810 mg/日，较大剂量才有疗效。,疗效评价,推荐剂量与用法,拮抗-EP，抑制炎症介质、OFR的病理效应，调节PGI2和TXA2失衡，改善胰腺血供并防治并发症 抑制OFR生成,对抗脂质过氧化，稳定细胞膜；抑制血淀粉酶升高，阻止胰腺炎的病理进程。,作用及机制,急性胰腺炎（AP）,病理
49、,内啡肽参与急性胰腺炎的病理过程，抑制PG和儿茶酚胺的心血管效应，加重胰腺血供障碍。诱导氧自由基（OFR）释放，促进脂质过氧化作用，使胰腺组织释放溶酶体酶。,金尔伦对鼠AP胰腺组织灌流量的比较,注：与AP组比较*P0.005。金尔伦1mg/kg，肌注（邸荣庆，中华外科杂志 1990,28:436）,注：金尔伦80g/kg，静注，3h后80g/kg/h，静注（沈骥，中华外科杂志1989,27:173）,金尔伦对犬AP死亡率、血淀粉酶及存活时间的影响,胃切除术后急性胆囊炎的发生与胆囊收缩功能发生改变有关。行切除术时从属迷走神经和交感神经破坏导致胆囊壁神经丛阿片受体数量增加，血浆缩胆囊素诱导的胆囊收
50、缩可被阿片样物质拮抗。金尔伦能明显改善胆囊的收缩功能，减轻阿片类物质导致的Oddi氏括约肌痉挛，利于胆汁的及时转运，降低术后急性胆囊炎的发生率。,胃切除术后急性胆囊炎的预防,注:术前胆囊收缩以100%计。与本组术后第2周比较*P0.05 纳洛酮0.8mg静注（Takahashi T.英国外科杂志1990,77:536）,纳洛酮对胃癌术后蛙皮素诱导胆囊收缩的影响,水肿性胰腺炎：2.04.0 mg/d+5%GS 500 ml静滴，疗程7天；出血坏死性胰腺炎：4.010.0mg/d+5%GS 500 ml静滴，疗程14天；胆囊炎预防：0.81.2mg/d+5%GS 250ml 静滴，术前5天开始，至
