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1、药物设计学,第二节 分子药理学基础,知识要点,掌握药物结构的分类，取代基变化与生物活性的关系。掌握药物与受体之间的互补性与药物设计的关系熟悉信号转导过程及相关内容,摘 要,信号转导与疾病机理研究药物与受体作用的化学本质 药物与受体之间的相互作用力 药物与受体相互作用的动力学模型药物生物活性与化学结构的关系 药物结构的分类 取代基变化和生物活性的关系 药物与受体的（立体）互补性,信号转导,信号转导途径有两个层次，第一是将外部信号转换成内部信号途径，即信号转导途径。第二层次的含义是外部信号转换成内部信号后从哪个途径引起应答。,受体,信号转导分子,信号转导分子分类,生物大分子的结构信号 蛋白质、多糖
2、、核酸物理信号 光、电、磁化学信号 第一信使-内源活性物质 第二信使,电的刺激,内源活性物质,内源性活性物质，作为细胞间信号转导的第一信使，是药物调控设计的靶向部分。它包括神经系统内源性物质，内分泌系统的内源性物质和局部激素等。从化学角度看，内源性活性物质可以分为含氮类和甾体类。含氮类内源性调节物质有多肽类、氨基酸、生物源胺、乙酰胆碱等分子。以下介绍近年来研究较为深入的几种内源性物质：（1）生物活性多肽：有特殊的空间构象，与靶器官上的受体分子有专一的识别过程。如 新房利钠肽（ANP）（2）核苷及核酸：目前的抗病毒药物中，一半以上是核苷类化合物，如齐多夫定。抗肿瘤药物中的一部分也是核苷类药物。（
3、3）甾体类内源性物质：一般称为胞浆受体。包括：雌激素、雄激素等。（4）内源性调节因子：包括生长因子（肝细胞生长因子类、表皮生长因子类）、细胞因子（肺表面活性物质、白细胞介素）等。,FK-888,倍它米松 醋酸甲基泼尼松龙,第二信使的产生及作用,cAMP cGMP Ca2+IP3 NO,受 体,受体的结构 具有弹性的三级或四级结构的内嵌蛋白质。具备下列特征：a.三维实体的可塑性，能与激动剂（拮抗剂）发生迅速和可逆的结合。b.三维结构具有特异性，但非绝对。,受体的分类 质膜受体 通道性受体 乙酰胆碱受体 GABA受体 G-蛋白偶联受体 肾上腺素受体 阿片受体 催化性受体 蛋白激酶 尿甘酸环化酶 胞
4、内受体 也可分为 神经递质受体 激素受体 药物受体 免疫受体,乙酰胆碱受体,受 体 特 点,有限结合力适度的亲和力配基专一性靶组织的专一性亲和力与生物活性相关需有内源性配基,受 体 功 能,药物,受体,放大器系统,效应器系统,产生效应,1.识别并结合配基、药物等,2.信号转导,3.间接产生相应的生理效应,从细胞表面受体接收外部信号到最后作出综合性应答,不仅是一个信号转导过程,更重要的是将信号进行逐步放大的过程。,药物与受体之间的相互作用力,+药物 受体 药物-受体复合物 活性 通过识别，二者之间以共价键或者非键作用生成相应的不太稳定的中间复合物（DR），继而进一步产生相应的生物活性。,D,R,
5、DR,E,共价键,作用力最强，难以形成，一旦形成也不易断裂，药物产生持久的或不可逆的效应主要共价结合方式：烷基化作用、酰基化作用、磷酰化作用,某些化学物质（药物、毒等）可以与生物大分子（受体蛋白或酸）不可逆地构成共价键，对酶来讲是不可逆抑制作用。如：有机磷杀虫剂、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂等都属于此类。具有高张力的三元环或四元环内酯或内酰胺类也具有类似作用。这种作用常常形成长期的药理作用剂毒理效应，如抗癌药、抗寄生虫药、化疗药、抗生素、杀虫剂等。,药物的主要共价结合方式,非键相互作用,持续时间短，利于中枢神经系统药物的作用不需要较高的能垒,1.静电作用 a.离子键 b.离子-偶极及 偶极-偶极相互
6、作用 c.诱导作用 d.氢键2.立体相互作用3.疏水作用,a.离子键：一般酸性药物的pKa越小，在生理pH条件下电离生成阴离子的离子化程度越高。含氨基的碱性药物的pKb越大，在生理条件下越易离解为阳离子。b.离子-偶极及偶极-偶极相互作用：离子-偶极的相互作用一般比离子键小的多，且多属于近程力，键能的大小随两者之间的距离的增加而迅速降低。另外由于偶极矩是向量，电荷与偶极的取向会加强或减弱药物-受体的结合，影响药物-受体的作用强度。偶极-偶极的相互作用的大小取决于偶极的大小、他们之间的距离和相互位置。c.诱导作用：诱导作用多为吸引作用，强度与两个分子间的距离有关。d.氢键：是由两个负电性原子对氢
7、原子的静电引力学说形成的，是一种特殊形式的偶极-偶极键。氢键的键能比共价键的弱，比范德华力强。氢键也可视为静电作用，但氢键具有方向优先性。,药物与受体相互作用的动力学模型,占领学说诱导契合学说占领活化学说,占领学说,认为药物的作用强度与受体被药物的分子占据的数目成正比，受体分子被占据的越多，药理作用的强度越大。进一步发展为亲和力与内在活性学说，认为受体药物相互作用的分两步进行：首先药物与受体结合生成复合物，药物的复合物引发受体产生内在活性。亲和力和内在活性都大的药物为激动剂，亲和力大而无内在活力者为拮抗剂。激动剂与受体结合并引起受体构象的改变，产生生理效 应，而拮抗剂不产生构象改变，不产生生理
8、效应。因此经过适当的结构修饰就可将某些作为激动剂的内源性活性物质改变成拮抗剂。,占领活化学说,该学说认为对同一受体，激动剂与抑制剂的区别为同一分子中的两个不同作用点。未被药物占领的受体有两种状态：非活化态R和活化态R*，两者之间存在动态平衡。,激动剂 R*激动剂-R*拮抗剂 R 拮抗剂-R,诱导契合学说,是根据底物与酶相互作用时，酶的构象受底物的影响（诱导）二发生改变而提出的该理论同时也适用于同样是蛋白质的受体的作用，与酶类似，受体作用部位的蛋白质弹性三维实体具有较大的可塑性，当特定的三维空间结构的药物与受体相互接触时，由于分子间各种作用力的相互影响，诱导受体作用部位的构象发生某些更适应与药物
9、相契合的可逆性改变，同时药物本身也受受体构象的诱作用下发生某些变化，最终导致二者契合，形成药物-受体复合物，引起整个受体分子构象改变，从而产生药理效应,诱导契合学说,药物,受体,活性位点,活性产生,结构有所变化,中间过渡态,药物结构的分类,药效基团 能被受体所识别的、与受体受点所识别起关键作用的药物分子的分子片段及三维位置的排布，当他们与受体受点结合后，会产生特定的生理活性。常见的包括杂原子（O、N、X等），极性官能团（-OH、-NH2、-COOH等），芳香环等。药动基团 参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程。如氨基酸、磷酸基、糖基等。改变药动基团可以改变药物在体内的转运机理，或使作用定
10、位化，使药效基团更快地专一性地与靶点结合产生药效，降低毒性。毒性基团 产生的生物活性为毒性效应。它一般具有亲电性，在体内与核酸、蛋白质等亲核基团作用，使其造成不可逆的损伤，表现为毒性、致癌性、致突变性,苯丙氨酸氮芥,CL N NH2 CL HO O,药效基团B-氯乙氨基,该基团在生理条件下易水解并环化生成高度活泼的亚乙基亚胺离子，它极易与肿瘤细胞成分中的亲核中心发生烷基化反应阻止肿瘤细胞的分裂,磷霉素,O OH H3C P O OH,药效基团,药动基团-磷酸基,磷酸基有助于药物分子向细胞内转移。此外，引入糖基可增加水溶性，提高选择性，如雷莫司汀。引入氨基酸可增加靶向性，如苯丙氨酸氮芥。,具有致
11、突变或致癌作用的毒性基团,取代基变化与生物活性的关系,甲基的引入对化合物离解度和溶解度的影响,R*O O N S NH N RH2N,药物 R*R pKa 离解度/%溶解度/%磺胺嘧啶 H H 6.5 3.9 0.5磺胺甲嘧啶 CH3 H 7.1 1.4 1.3磺胺二甲嘧啶 CH3 CH3 7.4 0.7 2.4,烷基中甲基最特殊，一般分子中引入甲基增加脂溶性。然而有些时候，分子中引入甲基，可改变疏水性，最终导致水溶性增加。异丙基、环丙基的电性对活性影响较小，苯环上引入叔丁基，由于疏水性增加改变了吸收的性质。,2，6-二甲基苯胺的酰胺类似物的局部麻醉作用持续时间,CH3 O NH N CH3
12、R,R H CH3 C2H5 n-C3H7 n-C4H9麻醉持续时间/min 11 23 34 49 93,甲基化对组胺的药理作用影响很大，2-甲基组胺对H1受体的作用是组胺的17%，对H2几乎没有作用，4-甲基对H1受体的作用是组胺的0.2%，对H2受体的作用为组胺的50%，不同位置的甲基取代，可改变其选择性。,可乐定 可乐定类似物ED50=0.01mg/kg ED5=3.00mg/kg,在药物中经常被引进的氯原子，引入氯原子可增加分子的脂溶性、吸电子性、代谢阻碍作用以及位阻效应，因此在芳香环中氯原子的引进位置对于活性的影响很大。,Cl,Cl,5-氟尿嘧啶,氟原子电负性最大，体积却与氢原子大
13、小相近，和碳原子形成的C-F键很稳定，因此在药物的结构改造中经常被使用。,药物与受体的互补性,分子识别是由两个分子的多个相应的原子或基团在空间和性质上的高度特异性的契合和适配，这种特异性的本质就是双方的互补性。药物与受体的分子识别和相互作用是物理化学过程，主要是由非键作用引起的。用以识别的药物和受体之间的非键作用与维持生物大分子空间构型的键合力在本质上是相同的。,药物与受体之间的作用通常是发生在具有高级三维结构的受体分子中的一个小区域（受体的作用位点）内的。在受体与药物结构和性质的互补性方面，特别重要的是：1.药物与受体分子中电荷的分布与匹配；2.药物受体分子中各基团和原子的空间排列与构象互
14、补；3.药物和受体的疏水性等性质也要互补和匹配。二者的互补性随着药物-受体复合物的形成而增加。分子中取代基的改变、不对称中心的转换等都将引起基团空间排列和分子内偶极方向的改变，影响药物-受体复合物的稳定性，进而影响药效的强弱。,注意,药物与受体的互补性不一定在结合前就完全具备。结构特异性越高的药物与受体的互补性越强。,药物与受体之间的立体互补性,药物和受体之间形成的复合物应该具有一定的稳定性，对于复合物而言过于稳定或者非常不稳定都不利于药物活性的产生。药物与受体的互补性包括空间的互补和电性上的互补（包括疏水性），其中空间的互补最为重要。构型合适才能保证药物与受体间有足够的结合能，以维系药物与受
15、体形成的复合物具有一定程度的稳定性。1）药效基团间距的影响 2）立体化学因素的影响,多肽链 乙酰胆碱,5.38 拉致最长为3.61,O CH3 N CH3H3C O+CH3 5.5,药物作用的靶点是生物大分子中的某一部分，由氨基酸通过多肽链联结而成的蛋白质在空间排布上有一定的规则性。许多药物分子中两个特定官能团之间的距离也恰好与这个距离相近或为其倍数。,立 体 化 学 因 素,几何异构 由于分子中存在刚性或半刚性结构部分，使分子内部分共价键的自由旋转受到限制而产生的顺反异构现象光学异构 由于分子中原子或基团的排列方式不同，使两个分子无法叠合的一种立体异构现象构象异构 由于分子中单键的旋转造成原
16、子或基团在空间排列状态的不同所形成的异构现象称为构象异构。,(E)-型桂皮酰胺类化合物（Z）-型桂皮酰胺类化合物具有抗惊活性 具有中枢兴奋活性,O R NH,NH R O,Cl CH3 H3C OH,Cl CH3 H3C OH,Cl CH3 H3C OH,Cl CH3 H3C OH,a,b,c,d,光学异构体又叫对映异构体，图为2-氯-3-羟基丁烷的四个不同的异构体，其中a和d、b和c为对映体，其他的为非对映体。它 们之间旋光性不同，生物活性也不同。,CH3 H OHH3C NH2 OH OH,+,-,CH3 OH OHH3C NH2 H OH,+,-,平面结合区,阴离子结合部位,氢键结合部位
17、,肾上腺素类药物（R）-(-)异构体形成三点结合，而(S)-(+)异构体由于侧链羟基不能结合，活性大大降低。,（R）-(-),(S)-(+),药效构象与优势构象,药效构象 能被受体识别并与其 互补 能产生特使的药理效应优势构象 异构体中自由能低的构象,a.药效构象不一定是最稳定的构象优势构象，药效构象允许热力学不稳定构象，其能量差在与受体受点结合时得到补偿。b.构象转换速度比药物-受体复合物生成速度快，低集聚率构象有时也可作为药效构象。c.具有共同的药效构象，以相同的结合方式与受体结合，虽然药物分子基本结构差异很大，也可能以相同作用机理产生相同的生物活性。,硝苯地平的药效构象,构象异构体与受体
18、结合示意三点结合模型,E C A D B,E B C A D,立体选择性 作用强的光学异构体和受体表面能够形成分子间的三点结合，而作用弱的异构体则只能形成两点或更少的结合。,早老性痴呆(AD),皮质神经元减少,皮下神经元系统功能衰退,淀粉样蛋白团块聚集,神经纤维缠结,胆碱乙酰转移酶活性降低,胆碱摄取能力下降,抗氧化剂抗糖化剂抗炎剂免疫调节剂,神经细胞保护剂,胆碱酯酶抑制剂,激活胆碱受体,增加递质的释放,阻止胆碱代谢,加入胆碱前体物,自由基及过氧化损伤,糖基化,炎症,加速细胞凋亡,AB40或AB42,B-淀粉样蛋白前体蛋白（APP）,激活a-分泌酶或抑制B-分泌酶,小胶质细胞激活,核化及扩散聚集,B-分泌酶或r-分泌酶分解,针对阿尔茨海默病的药物设计途径,谢谢,谢谢,
