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1、瑞芬太尼的临床应用,瑞芬太尼是一种新合成纯阿片受体激动剂，具有起效快，作用时间短，消除快，无蓄积，不依赖肝肾功能，苏醒迅速，可控性强等特点，非常适宜临床输注给药，不论输注时间多长，停药后药效能够很快终止，而且无术后恢复延迟之虑。现今备受人们关注，被称为21世纪真正可预测的阿片药物。,在过去30年中，阿片类药物(opiods)有很大的 发展。从芬太尼(fentanyl)、舒芬太尼(sufentanil)到阿芬太尼(alfentanil)，发展的重点在药效的增强、起效迅速、作用消失快，静脉滴注容易控制止痛剂量、安全可靠。新问世的瑞芬太尼(remifentanil)是符合此发展要求而研制的新型镇痛药
2、。因它含有1个酯的结构，故易被体内的酯酶快速水解，且止痛效果好。此药在1990年首先在人体试验，1996年在美国被批准用于临床。目前，很多国家已将该药作为正规的临床用药。,1、瑞芬太尼的化学结构及药代动力学,1.1 化学结构 瑞芬太尼（Remifentanil）是哌啶衍生物，化学名为3-4-甲氧羰基-4（L-氧丙基）苯胺-1-哌啶，为甲酸甲酯的盐酸盐，分子量为412.91。市售制剂含有甘氨酸，因此不能用于硬膜外麻醉。,1.2 药代动力学属三室模型，起效半衰期t1/2（0.51.5）min，分布半衰期t1/2（58）min，消除半衰期t1/2（0.71.2）h，Vdss（0.20.3）L/kg，
3、Vdc（0.060.08)L/kg，CI（3040）ml/（min*kg），血浆蛋白结合率7%90%，t1/2keo1.3min，负荷量后的药效峰值时间1.6min，持续输注半衰期t1/2cs（35）min。,上述药物参数表明，静脉注射后起效快，分布容积小，能够快速再分布和消除，消除率是肝血流量的数倍，以肝外代谢为主，主要被红细胞和组织中的非特异性酯酶代谢降解。主要代谢途径是脱酯，形成羧酸代谢物GL90291即瑞芬太尼酸，其可结合于阿片受体，但结合力弱，镇痛强度约为瑞芬太尼的1/3001/1000，另一代谢途径为N-端去烷基也形成GI 94219，这仅占很小部分，代谢物90%经肾脏排泄。动物实
4、验表明，代谢物是全无生物活性的。,肝肾功能衰竭患者的药代动力学与正常人一致，但需注意的是肝功能衰竭的患者对阿片类药物更敏感，但其镇痛作用与苏醒不受影响。在学龄儿童，瑞芬太尼的药代动力学与成人一致。老年人中，瑞芬太尼起效慢，敏感性增加，分布容积和消除均减少，因此用药时剂量应酌减。容易通过胎盘，但对早产儿或新生儿均无严重影响，血浆胆碱酯酶的功能及新斯的明等抗胆碱酯酶药物，和非去极化肌松药均不会影响其分解。同理，它也不干扰其他酯酶代谢药物（如艾司洛尔、琥珀胆碱）的代谢。,1.3 药效动力学所有的受体激动剂均具有相似的镇痛、镇静、呼吸抑制等作用，可被纳洛酮拮抗，在镇痛作用方面呈剂量依赖型，同时也有封顶
5、效应。双盲实验表明，单次给药时，瑞芬太尼使患者的意识丧失剂量的ED50为12g/kg，而阿芬太尼176g/kg。镇痛强度为阿芬太尼的2030倍，与此同时，呼吸抑制的程度也相应增加，是阿芬太尼1020倍，有复合66%N2O麻醉时，瑞芬太尼在切皮时无体动的ED50为0.1g/（kg*min），ED80为0.5g/（kg*min）。,持续输注瑞芬太尼0.04g/（kg*min）与阿芬太尼0.75g/（kg*min）的抑制切皮体动反应率相同，即瑞芬太尼是阿芬太尼的20倍。瑞芬太尼和芬太尼的IC50（使EEG的谱界抑制50%的剂量）效价是阿芬太尼的16倍。以减少异氟醚50%MAC的能力而言，瑞芬太尼为阿
6、芬太尼的60倍，为舒芬太尼的1/10，略强于芬太尼。对呼吸系统的影响：瑞芬太尼对呼吸系统的影响呈剂量依赖型，静脉输注为短期内每分通气量下降，PaCO2轻度增加，可被纳洛酮拮抗。,与其他阿片类药物相比，术后呼吸功能恢复迅速，术毕停止静滴后，大多数病人的自主呼吸能在35min内恢复，而且较少受给药剂量和给药速度的影响，从而安全性提高。Dersbuitz等，以0.025g/（kg*min）的速度给肝功能受损的病人输注瑞芬太尼时发现每分通气量增加20%，其恢复至正常的时间以及清除率与健康人相似。对循环系统的影响：瑞芬太尼对循环系统也是呈剂量依赖型，麻黄碱或肾上腺素可逆转此效应。应用格隆溴铵处理的病人，
7、仅次于复合剂量出现的血压降低或心率减慢。术毕停药后，瑞芬太尼的循环抑制作用可在710min自动恢复。,当剂量2g/kg时对血压和心率影响不大，10g/kg时使血压下降10%40%，心率仅轻微下降。5g/kg时无组胺释放。对中枢系统的影响：瑞芬太尼对EEG也是剂量依赖型的，对脑血流、颅内压和脑代谢的影响类似其他阿片受体激动剂。对肝肾的影响：在肝功能不全的病人瑞芬太尼的药代动力学和药效动力学与正常人相似，但肝功能不全的病人对瑞芬太尼呼吸抑制作用更明显，其EC50（1.510.20mg/L）明显低于正常人EC50（2.610.52mg/L），在肾功能不全病人对呼吸抑制程度与正常人相似，但其恢复减慢值
8、得引起注意。不良反应：最常见的副作用有低血压、肌肉强直、呼吸抑制和恶心呕吐。,2、瑞芬太尼在临床麻醉中的应用,2.1 麻醉诱导及维持中的应用常用诱导剂量为0.51g/kg，继而输注0.20.5g/（kg*min），麻醉维持0.11g/（kg*min），当复合吸入麻醉药或异丙酚用于非心脏手术0.10.25g/（kg*min），当吸入66%N2O时0.30.6g/（kg*min），可有效抑制伤害性刺激引起的血流动力学反应，并且术后能很快苏醒。Schuttle以瑞芬太尼复合N2O用于腹部大手术时，以瑞芬太尼1g/kg继而0.5g/（kg*min）输注复合异丙酚诱导能有效抑制插管反应。以0.25g/（
9、kg*min）瑞芬太尼复合66%N2O和0.5%异氟醚能够维持术中血流动力学平稳，并且术后能很快苏醒。,2.2 全静脉麻醉中的应用全静脉麻醉的瑞芬太尼负荷量12g/kg，维持量0.11g/（kg*min），追加量0.11g/kg。Hogue以瑞芬太尼1g/kg继而1g/（kg*min）输注，复合异丙酚4.5g/（kg*h）可有效抑制插管反应，术中以瑞芬太尼0.254g/（kg*min）复合异丙酚4.5g/（kg*h）维持麻醉，术中血流动力学稳定，术后能很快苏醒（一般于拔除气管导管67min）。,2.3 神经系统麻醉中的应用瑞芬太尼麻醉的神经外科病人术后能够迅速清醒，因此，在病人离开手术室前即可
10、进行神经功能检查，这是瑞芬太尼在神经外科手术麻醉中的优点。对大脑生理的影响,瑞芬太尼与其他芬太尼类药物的作用相似。Hoffman 等研究发现，瑞芬太尼与阿芬太尼两者对脑血流量（CBF）和脑代谢性氧需要量差异无显著性，但瑞芬太尼组的CBF 恢复较快。瑞芬太尼和阿芬太尼均不影响颅内压。,大剂量的阿芬太尼和瑞芬太尼可因抑制循环功能而导致脑灌注压下降。瑞芬太尼/N2O 麻醉下的病人其脑电图波与清醒病人使用咪达唑仑镇静后的脑电图波相似。近年，有研究表明瑞芬太尼也适合用于清醒开颅术,而且瑞芬太尼优于芬太尼，前者镇痛完善,并发症少，不易发生二氧化碳潴留。靶控静脉麻醉的术后苏醒速度与静吸复合麻醉相比差异无显著
11、性，但在病人苏醒质量上明显优于静吸复合麻醉。,2.4 瑞芬太尼在门诊手术中的应用由于门诊手术短小，病人在院时间短，所以麻醉医生必须探索安全、高效、苏醒迅速、后遗症少的麻醉方法和药物。瑞芬太尼具有作用时间短，术后苏醒迅速等特点，特别适用于门诊手术。与异丙酚合用时，瑞芬太尼不仅能比阿芬太尼更好地保持术中血流动力学稳定，而且术后恶心呕吐发生率低，但术后需及早进行镇痛。Beverly等以双盲法进行一异丙酚复合瑞芬太尼与阿芬太尼的对比研究。,223例行内镜检查术的病人，气管内插管全麻，均静注异丙酚2mg/kg，150g/（kg*min）后以瑞芬太尼0.5g/（kg*min）的速率静注；阿芬太尼组以2g/
12、kg负荷后以2g/（kg*min）的速率静注。结果表明，瑞芬太尼组比阿芬太尼组更能保持血流动力学的稳定，但瑞芬太尼组术后需追加镇痛药的病人（87%）比阿芬太尼组（55%）明显增多（P0.01）。瑞芬太尼组的术后恶心发生率为44%，阿芬太尼组为53%（P0.01），瑞芬太尼组呕吐发生率为21%，阿芬太尼组为29%（P0.01）。,2.5 全麻术中唤醒在肌松药的配合下瑞芬太尼以0.250.75 gkg-1min-1输注能为外科手术提供快速麻醉，术中呼唤时能快速唤醒，也不干扰SSEP(脊髓体感诱发电位)。脊柱手术为了避免手术损伤神经，术中常需要做躯体诱发电位（SSEPs）监测或术中唤醒试验，及时判断
13、神经是否受到损伤。用于麻醉诱导和维持的药物常影响SSEPs 的波形描记,吸入麻醉药对SSEPs的干扰比阿片类镇痛药更为明显。瑞芬太尼与芬太尼对SSEPs 的影响相似,但由于前者无蓄积作用，术后苏醒迅速，故更适用于脊柱手术的麻醉。,2.6 老年病人麻醉诱导气管插管Habib等报道，瑞芬太尼0.5g/（kg*min）用于65 岁以上老年病人麻醉诱导气管插管时，可明显减轻插管反应，但同时也可引起低血压，应予以注意。靶腔输注瑞芬太尼用于老年患者（年龄60岁）血流动力学观察表明瑞芬太尼主要被血液和组织中的非特异性酯酶水解,清除率是肝血流的数倍,主要以肝外代谢为主,不论滴注时间多长,时量相关半衰（cont
14、ext-sensitive half-time）均为35min。瑞芬太尼主要被血液和组织中的非特异性酯酶水解，特点适用于老年患者的麻醉。,2.7 心脏、大血管手术麻醉心脏手术麻醉的最基本要求是维持心血管功能的稳定,而对于心功能衰竭的病人，围术期心脏保护至关重要。大剂量或长时间使用阿片类镇痛药可导致术后呼吸抑制和延长在ICU 的停留时间。使用中小剂量的阿片类药物并不增加术后并发症的发病率。Myles 等比较了瑞芬太尼0.83g/（kg*min）与小剂量芬太尼12g/（kg*min）、中等剂量芬太尼24g/（kg*min）麻醉对冠状动脉旁路移植术（CABG）病人围术期应激反应、术中尿量及术后心肌梗
15、死的影响，,结果显示瑞芬太尼组术中高血压发生率较低（7%对42%、39%）,但低血压发生率较高（66%对25%、30%）,血浆皮质醇分泌水平明显低于小剂量芬太尼组（0.2mol/min对1.5mol/min）,术中尿量也多于芬太尼组（400ml/h对224ml/h、266ml/h）,瑞芬太尼组术后无心肌梗死发生，而小剂量芬太尼则有3 例（占13%）术后发生心肌梗死，该研究还显示瑞芬太尼并不增加病人的住院时间与医疗费用。,Mouren等比较瑞芬太尼和苏芬太尼麻醉对颈动脉内膜切除术术中血流动力学的影响,Jellish等也比较瑞芬太尼复合异丙酚和芬太尼复合异氟烷麻醉对颈动脉内膜切除术血流动力学、心肌
16、缺血和手术预后的影响无差异，均能维持稳定的血流动力学。上述研究表明，瑞芬太尼可安全用于心脏及大血管手术的麻醉。,2.8 胸科手术麻醉有实验观察了瑞芬太尼与芬太尼复合异丙酚静脉麻醉对开胸手术围术期血流动力学的影响和苏醒时间，瑞芬太尼较芬太尼组术中血流动力学稳定，应激反应小，镇痛作用强，术后苏醒快，手术结束呼吸恢复快，镇痛作用消失快，提示在瑞芬太尼静脉麻醉中应提前给予必要的镇痛措施。,2.9 瑞芬太尼在产科麻醉中的应用2.9.1 瑞芬太尼对母体、胎儿及新生儿的影响Kan等研究了瑞芬太尼的胎盘转移情况及对母婴的影响。19例在硬膜外麻醉下实施择期剖宫产的病人（无其它合并症），瑞芬太尼0.1g-1min
17、-1开始输注，术中酌情增减瑞芬太尼用量0.05g-1min-1。结果发现脐静脉UV：产妇动脉MA为0.880.87，说明瑞芬太尼很容易通过胎盘屏障，这是由于瑞芬太尼具有高度脂溶性，以及胎盘血液灌注丰富，与苏芬太尼UV：MA为0.81相似；UA：UV为0.290.07，说明在胎儿体内快速代谢或再分布，同时也说明胎儿具备了代谢瑞芬太尼的能力，,目前虽无婴儿瑞芬太尼的半衰期和再分布的数据，但已证实瑞芬太尼在成人有广泛的血管外分布和再分布，另外，虽然瑞芬太尼单次药量及用药时间不同，但药代动力学与临床作用的持续时间是可比的，与其极短的贯连敏感半衰期一致。瑞芬太尼很少在血管外积聚，这对产妇和胎儿极有益处。
18、瑞芬太尼平均清除率（93.1ml-1min-1）是非孕妇（41.2ml-1min-1）的2倍，可能与妊娠后血容量、心输出量、肾灌流量增加有关。,新生儿Apgar评分均在正常范围内，且所有新生儿5min时Apgar评分均大于7分，NACS评分30、60min时均在正常范围内，虽然脐静脉PCO2轻度增加，但脐带血气分析在正常范围内。产妇呼吸变化范围1623次分-1，SaO2范围91100%，BP、HR和疼痛评分无明显变化，镇静评分升高。总之，瑞芬太尼能通过胎盘屏障，虽然伴有产妇镇静，但在婴儿，药物迅速代谢和再分布，Apgar和NACS评分均证实新生儿阿片物质的作用是最小的，无新生儿副作用。,2.9
19、.2 产科手术的麻醉瑞芬太尼在产科麻醉具有独特的优势，可利用它快速起效和快速消除的特点，抑制先兆子痫、重度血小板减少及严重心脏病患者全麻插管时的应激反应。由于瑞芬太尼消除迅速，因而可减轻产妇和婴儿的呼吸抑制和镇静作用；而且由于它的代谢不依赖于肝肾功能，因此更适用于合并有肝肾功能障碍的患者，既能发挥它的镇静和镇痛特点，又无其它阿片类药物的蓄积作用。,产科手术多采用椎管内麻醉，瑞芬太尼可用于椎管内麻醉的静脉辅助用药。按瑞芬太尼0.1g-1min-1开始静脉输注，术中酌情增减瑞芬太尼用量0.05g-1min-1，即能产生良好的镇静镇痛作用，且对新生儿无明显副作用。但是由于瑞芬太尼含有甘氨酸，故不可用
20、作椎管内用药。,椎管内麻醉禁忌的孕妇，可选用气管插管全麻，使用瑞芬太尼可有效抑制全麻应激反应。由于芬太尼对新生儿呼吸抑制明显，不适合用于产科全麻，故以往的产科全麻常伴有镇痛不全及术中知晓；而瑞芬太尼可有效抑制全麻应激反应，且对新生儿影响甚小，因而有望成为产科全麻插管一种理想的诱导药物。瑞芬太尼复合异丙酚或依托咪酯用于全麻诱导以及维持，得到广泛应用。Van de Velde等观察了10例病人，麻醉诱导采用瑞芬太尼0.5g-1缓慢静脉注射，随继以0.2g-1min-1维持，瑞芬太尼静脉注射后45秒，异丙酚靶控输注（血药浓度0.5gml-1），,气管插管后，异丙酚靶控血药浓度2.5gml-1，瑞芬太
21、尼0.2g-1min-1维持，术中孕妇MAP（平均动脉压）基本平稳，有2例出现低血压(MAP下降大于基础值20%)，6例新生儿出现短暂呼吸抑制，但只需面罩给氧，无需纳络酮和气管插管即可纠正，所有新生儿脐动脉血气大于7.20。有报道瑞芬太尼用于合并有血小板减少和肝功能障碍的先兆子痫孕妇的剖宫产,可有效抑制窥喉和气管插管应激。对合并有心脏病的孕妇，椎管内麻醉由于交感神经阻滞低血压，严重时造成心肌缺血、胎盘缺血，对孕妇和胎儿极为不利，选择气管插管全麻，既能预防窒息，又能再出现意外时，迅速给氧，为立刻实施心脏手术赢得时间。,Orme等观察了4例主动脉狭窄的产科麻醉，麻醉诱导采用依托咪酯、司可林、瑞芬太
22、尼，其中瑞芬太尼24g-1，缓慢静脉推注，维持采用异氟醚、笑气吸入复合瑞芬太尼0.050.15g-1min-1，术毕患者苏醒迅速，顺利拔管，瑞芬太尼可有效抑制气管插管和拔管时的血液动力学应激反应，且无新生儿呼吸抑制。Brown等也将瑞芬太尼用于合并心脏瓣膜病孕妇的剖宫产麻醉，诱导时瑞芬太尼0.5g-1min-1输注5min，依托咪酯、司可林麻醉诱导，维持采用瑞芬太尼0.25g-1min-1，复合七氟醚、笑气、氧气吸入，术中母体血液动力学同样平稳，婴儿1、5min时Apgar评分分别为6、9，1min时也只需短暂面罩给氧，无需使用纳络酮。,2.9.3 分娩镇痛目前，无痛分娩的方法很多，阿片类药物
23、哌替啶用于分娩镇痛，只是作为一种镇静药，而非作为镇痛药，有报道哌替啶可使胎儿呼吸抑制延长，产妇注射时机难以把握，因而，近年来哌替啶用于分娩镇痛已有争议。其它方法：如放松疗法、水浴、用香料按摩等，因疗效欠佳很少使用。笑气镇痛因其恶心呕吐发生率高，因而是一种不完善的镇痛方法，虽然笑气起效快和消除快，但由于在一些地区长期使用而无废气清除设施，其排放会引起“温室效应”，因此减少笑气使用的呼声越来越高。目前无痛分娩主要是硬膜外分娩镇痛，然而50%以上的病人不愿意用或不适合用，因此有必要寻找一种硬膜外分娩镇痛的替代疗法。瑞芬太尼在产科分娩镇痛中具有独特的优越作用。,Blair等研究了瑞芬太尼用于病人自控镇
24、痛分娩的可行性。认为较好的方法为瑞芬太尼单次量0.250.5g-1，锁定时间2min，能提供一种安全有效的病人自控镇痛分娩方法。宫口开至3cm时开始使用，在每次宫缩前以及在出现频繁规律宫缩时按下按钮，镇痛评分（VAS）为3，副作用有过度镇静，血氧饱和度降低小于90%，但都是极短暂的，减少药量后可迅速消失，偶有呕吐、瘙痒、头晕，无肌僵发生。平均瑞芬太尼总用量2241g，新生儿1，5min时Apgar评分分别为8，9，脐带血平均PH值为7.34，无需纳络酮建立呼吸，有2例出现胎儿心率降低，但在娩出后即刻恢复正常。,有报道瑞芬太尼小于2g-1，给药时间大于1min,不会引起肌僵。Roelants 等
25、使用瑞芬太尼0.05g-1min-1持续输注，单次剂量25g，锁定时间5min，宫口开至4cm，出现规律宫缩时开始使用，无严重母婴副作用，Apgar评分610。有硬膜外禁忌症产妇，如重度血小板减少症，亦可选用瑞芬太尼自控镇痛分娩，研究报道瑞芬太尼3575g，锁定时间2min，以及瑞芬太尼相对较小剂量20g，锁定时间3min，均能提供较好的分娩镇痛。,2.9.4 无痛人流瑞芬太尼1g-1，浓度用生理盐水稀释至10gml-1，3060秒内静脉推注，术中酌情增加0.20.5g-1，鼻导管吸氧3Lmin-1，与异丙酚2mg-1比较，应用瑞芬太尼患者呼吸抑制（血氧饱和度降低小于90%）发生率较高54%，
26、但令患者深吸气后均能恢复到95%以上，无严重低血压、心动过缓、呼吸暂停、肌僵等不良反应，瑞芬太尼用于人流有一定的优越，保持患者处于清醒状态，误吸危险性小，术中安静无体动，可减少子宫穿孔的意外。,与咪唑安定复合应用，咪唑安定0.04mg-1，瑞芬太尼1g-1，具有明显的抗焦虑作用，且可明显减少瑞芬太尼总用量。小剂量瑞芬太尼与2mg咪唑安定具有协同作用，可减少瑞芬太尼副作用以及焦虑，获得最佳的镇静镇痛效果。与异丙酚复合应用，异丙酚1.5 mg-1，瑞芬太尼0.05 mg，术中酌情增加异丙酚0.5 mg-1，与异丙酚复合芬太尼0.05 mg相比，不但可减少异丙酚总用量，而且镇痛作用强，苏醒迅速，瑞芬
27、太尼还可减轻异丙酚血管刺激引起的注射痛。,2.10 术后镇痛的应用由于瑞芬太尼及阿片类药作用消失快，术后疼痛发生率高，目前多采用降低瑞芬太尼注射速率和术后即刻给予长效阿片类药物进行术后镇痛。Bowdle研究瑞芬太尼用于手术后镇痛的有效剂量是0.050.1g/（kg*min），但其呼吸抑制或呼吸暂停发生率高达29%。此时血药浓度剧增，很容易达到峰效应，造成严重的呼吸抑制。Yarmush等研究瑞芬太尼与吗啡的术后镇痛的比较。他们在气管拔管后瑞芬太尼组即刻应用瑞芬太尼0.050.23g/（kg*min），镇痛不足时，以0.025g/（kg*min）静滴。,瑞芬太尼组与吗啡组相比，术后苏醒时间相同，呼
28、吸抑制发生率更高（14%比6%）。因此，瑞芬太尼静脉输注用于术后镇痛时要进行严密的呼吸监测。心脏手术的应用：心脏手术时0.51g/（kg*min）可以有效抑制术中的应激反应。持续输注瑞芬太尼1g/（kg*min）可以抑制劈胸骨时的应激反应。持续输注瑞芬太尼时，病人术后能很快苏醒和拔除气管导管。,总结瑞芬太尼镇痛作用强，作用时间短，重复或持续输注无蓄积，故可根据麻醉深度和手术的需要快速而精确地调整给药剂量和速度；肝肾疾患病人苏醒无延迟；对血流动力学影响小；能较好地抑制气管插管及术中刺激所致应激反应，当剂量5g/kg时不导致机体释放组胺；瑞芬太尼常见的副作用有低血压、肌肉强直、恶心呕吐；局麻中或术后用于镇痛时易致呼吸抑制，应慎用，且需密切监测生命体征；用于全麻维持病人清醒后疼痛出现较早，需及时衔接采用其他镇痛方法。瑞芬太尼的诱导剂量一般为12g/kg，维持输注速率为0.251g/（kg*min）。总之，瑞芬太尼仍为目前较为理想的麻醉镇痛药，值得在临床麻醉中推广应用。,谢谢！,
