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1、李俊茜,2006年10月,北京大学医学部病原生物学系,朊病毒（Prion,简称PrPsc）是20世纪80年代发现的一种不含核酸的蛋白质传染性颗粒，是包括人在内所有动物中都具有的正常细胞朊蛋白(PrPc)的同源异构体。正常细胞朊蛋白在未知因素的作用下，性质发生改变（如空间结构的改变），成为引起疾病的的病原体。朊病毒能够在人及动物中引起一组疾病，命名为传染性海绵状脑炎（transmissible spongiform encephalopathie,TSE）,使普通DNA及RNA病毒失去感染性的紫外光剂量不能使脑组织匀浆中的朊病毒蛋白失去感染性。蛋白提取物经DNA酶及RNA酶作用后仍具有较强的感染
2、性。经蛋白酶、蛋白变性剂处理后，蛋白提取物失去感染性。福尔马林溶液不能完全消除朊病毒的感染性。,蛋白质致病假说的依据,PrPsc与PrPc的基本特征比较,1.朊病毒是一种蛋白酶抗性蛋白（proteinase resistant protein,PrP）。表达组织：中枢神经系统、淋巴系统。存在位置：细胞膜。无 核酸结构，可抵抗非变性去污剂、核酸酶的作用。因其分子量 为2730kD，称为PrP2730。2.正常人和动物的神经细胞编码这一蛋白的前体分子，被称之为 PrPc（cellular isoform of PrP），分子量3335kD对蛋白酶敏感。为区别朊病毒，将细胞编码的PrP称之为PrPc
3、，朊病毒缩写为PrPsc（scrapie isoform of PrP）在未知因素的作用下，PrPc分子构型发 生改变，成为PrPsc。,耐受蛋白酶的消化和常规消毒作用，只有强碱(10N NaOH)，高压消毒(136,2小时)才能灭活；2.不含核酸，用常规PCR无法检测；3.超长的潜伏期（平均20年），发病前无法检测和诊断；4.变异和跨种族感染，具有大量的潜在感染来源，主要为牛、羊等反刍动物，传播的潜在危险不明，很难预测和控制；5.感染途径多已知有消化道（食入）、神经、血液均可感染。由正常PrPc转化成恶性PrPsc的机理和因素不清，难以预防；6.100%病死率，缺乏治疗药物，无法研制预防疫苗
4、。,朊病毒的特殊性质,朊病毒病的共同特点,潜伏期长（5-50年），一旦发病6个月至1年全部死亡，临床表现为进行性痴呆，共济失调，震颤。根据朊病毒的感染途径不同，分为散发性、传染性和遗传性三种。不同疾病有相似的病理学变化特征。,1.羊瘙痒病（scrapie）2.疯牛病（bovine spongiform encephalopathy,BSE）3.库鲁病（Kuru）4.克-雅氏症（Creutzefeldt-jakob disease,CJD）传染性病毒性痴呆（transmissible virus dementia,TVD）5.致死性家族性失眠症（fatal familial insomnia,F
5、FI）6.吉斯特曼-斯召斯列综合征（Gerstmann-Straussler syndrome,GSS）,朊病毒感染引起人和动物的主要疾病,第一类:羊瘙痒病；牛海绵状脑病；散发性、家族性及医源性克雅病（sporadic,familial and iatrogenic CJD,sCJD,fCJD,iCJD）；库鲁病；散发性、家族性致死性失眠症（Sporadic and familial fatal insomnia，sFI,fFI）。这类疾病的特征是灰质海绵样变、蛋白酶抗性PrPSc积聚和少量或无PrP淀粉样斑形成；,朊病毒病的分类,第二类:吉斯特曼-斯召斯列综合征。这类疾病的特征为在脑皮质及副
6、皮质区沉积大量的PrP淀粉样斑块。这种淀粉样斑块的组成成分为截断后的PrP多肽，由氨基酸残基90-160组成，这个区域氨基酸变异与GSS关系密切。这种多肽释放到细胞外间隙时，聚合成大量的淀粉样斑块。与引起家族性CJD的PrP不同，这种多聚体对蛋白酶敏感。,朊病毒病的分类,第三类:新型变异性克雅病（new variant of CJD，nvCJD or vCJD）。vCJD是由于食入BSE污染的食物制品引起。此类朊病毒病的特征为脑组织中大量PrP淀粉样斑块沉积，大量的海绵样空泡形成。与GSS不同的是其PRNP基因未发现有变异位点存在。,朊病毒病的分类,中枢神经系统进行性退行性海绵样变,四大神经病
7、理特征：1.神经元细胞空泡变性或海绵样变（Spongiform changes）2.神经元退化、丢失(Neuron loss)3.星形细胞增生（Astrocytosis），取代正常的神经元细胞4.形成淀粉样斑沉积(Amyloidosis),朊病毒病的共同病理特点,朊病毒感染引起人和动物的主要疾病,是一种羊的慢性消耗性疾病，是朊病毒引起的最常见疾病之一。十八世纪中叶开始在欧洲流行。在羊群中易于传播，但确切的传播途径尚不清楚。,羊瘙痒病（scrapie）,朊病毒感染引起人和动物的主要疾病,1954年冰岛病理学家Bjorn Sigurdsson（1913-1959）首先系统地描述了羊瘙痒病的特点。1
8、.伴随长达数月至数年的潜伏期 2.一旦发病多为进行性、致死性。3.感染局限于单一物种且仅累及 单个的解剖部位，或组织器官。,Bjorn Sigurdsson,Iceland.,牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy,BSE),1984年疯牛病在英国被首次发现。1987年Wells首先进行了报道。感染原因为进食病羊的肉制品。1992年至少18万头牛感染了PrD,平均每周8001000头牛发病。目前全世界发现有此病的国家已超过一百个，其中部分国家的疯牛病只在英国进口的牛中发生。,Dr.Gerald Wells,早在一个世纪前,法国Germain Galera
9、nt 描述说：“1873年在Martagny，Hucher先生家的牛突然变得异常兴奋。它们快速地奔跑、旋转，并且频繁地跌倒在地。它们的口中喷吐着泡沫，但从不咬任何人!”,牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy,BSE),1929年 Creutzfeldt 和Jakob先后发现了人类第一个朊病毒病 克雅病（CJD）。发病人群多为65岁以上的老年人。10%15%为家族性遗传；其他为散发性和医源性CJD。（角膜移植；使用人垂体制备的生长激素；输血等）。,克-雅氏症（Creutzefeldt-jakob disease,CJD）传染性病毒性痴呆（transmis
10、sible virus dementia，TVD）,Alfons Jakob,克-雅氏症（Creutzefeldt-jakob disease,CJD）传染性病毒性痴呆（transmissible virus dementia，TVD）,Creutzefeldt-jakob,1.英国1959-1985年2000名接受来自尸体脑垂体生长激素(hGH)治疗的侏儒儿童中，27人感染并死于CJD。2.澳大利亚（声称世界上唯一没有羊瘙痒症的国家）采集尸体脑垂体治疗妇女不育症侏儒症，至今有的发病，大多数为医源感染，已述诸法律途径索赔。,1996年，Robert Will首先报道一种人类新型CJD变异型克雅
11、病（variant CJD，vCJD）1.发病年龄趋于年轻化（平均年龄28岁）2.发病初期症状，主要表现为心理障碍如：心 情抑郁，3.病理学改变为大量的“淀粉样斑块”周围形成 大量的海绵样变 4.感染途径：进食感染“疯牛病”的牛肉制品,克-雅氏症（Creutzefeldt-jakob disease,CJD）传染性病毒性痴呆（transmissible virus dementia，TVD）,Robert Will,库鲁病（Kuru）,20世纪50年代中期，流行于新几内亚高原土著人群中的一种PrD,Professor Lugaresi,家族性致死性失眠症fatal familial insom
12、nia,本病具有明显的家族史，发病年龄多为50岁左右。发病初期表现为失眠、呼吸急促、心动过速、高血压等。疾病晚期患者完全不能入睡。症状出现后，患者多于1至2年内死亡。,朊病毒的分子特征The characteristics of the PrP molecule,人类PrP基因位于第20号染色体。mRNA转译出253个aa长的多肽链。多肽氨基端含5个八肽重复序列，两个糖基化位点，及一个二硫键。PrPc结构中含有3个-螺旋结构，两个反向平行的-片层结构。多肽链羧基末端糖基磷酸肌醇锚（glycosylphosphatidylinositol,GPI）使朊蛋白附着在细胞膜表面。,朊病毒的分子特征Th
13、e characteristics of the PrP molecule,12456789,H1 H2 H3,Octarepeat,PrPc与PrPsc分子结构特征比较,PrPc二级结构中主要以-螺旋结构为主，约占40%，仅存在少量-片层结构。溶解于非变性剂溶液，对蛋白酶K敏感。2.PrPSc含有50%的-片层结构，20%的-螺旋。不溶于非变 性剂溶液，当用蛋白酶作限 制性消化时，只是在氨基端 的序列被部分切割，形成对 蛋白酶具有抗性的PrP2730。,模板模式：X蛋白与H2和H3-螺旋区域结合形成PrPc与X蛋白结合的中间体PrP*，PrP*促进PrPc氨基末端与PrPSc结合，PrPSc
14、作为模板催化PrPc构型发生改变。,PrPc转化为PrPSc的模式The model of conversion of PrPc to PrPSc,PrPc PrP*+PrPsc 2PrPsc proteinX,晶种模式：PrPSc作为“晶种”聚集PrPc使其构型发生改变，成为PrPSc。,PrPsc,PrPc,PrPsc,PrPc,PrPsc,PrPsc,PrPc,PrPc,PrPsc,PrPsc,PrPsc,PrPsc,PrPc,PrPsc,rPsc,Psc,Pc,P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,PrPsc from:1.Mutation2.Spontaneous3.exposur
15、e,PrPsc-PrPcComplexforms,PrPc converted To New PrPsc,AdditionalPrPc recruited,Recruitment of PrPc by PrPsc Becomes more efficient as PrPsc levels increas,PrPsc accumulation results in cellular dysfunction and neuronal death,突变：家族性致死性失眠症的发病多由于PrP基因发生变异，在没有外源性PrPSc存在的环境中自发转变为PrPSc。在八肽重复区中氨基酸的插入突变与家族性C
16、JD的发生密切相关。,PrPc转化为PrPSc的模式The model of conversion of PrPc to PrPSc,朊病毒病的诊断 Diagnosis of prion disease,1.确诊依据：尸检脑组织病理学特征2.辅助诊断：脑脊液14-3-3蛋白检测 14-3-3蛋白广泛存在于神经系统中的一种分子量为30KD的 蛋白质。其功能为信号传导、细胞周期调节等。检测方法 适用于散发性和遗传性CJD。,1.我国牛羊等牲畜和肉食加工业仍然分散，难以管理。2.我国周边国家（韩国，发现30岁的CJD病人）已有疯牛病出现。印度、巴基斯坦、泰国等均为英国危险动物饲料进口国。现代 化国际贸易，为疯牛病的输入造成温床。3.内源性朊病毒病潜在危险很大，主要的CJD（80%）可以自发。4.医源性感染（器官移植、激素治疗、血源等）难以控制。5.美国“曼巴”胶糖已被禁销，而北京“家乐福”等商店美制胶糖 正在畅销。,我国的严峻形势,1.朊病毒的四大神经病理特征是什麽？2.朊病毒感染引起人和动物的主要疾病有哪些？3.PrPc与PrPsc分子结构特征是什磨？4.朊病毒的特殊性质,复习题,
