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1、甲亢治疗的最新进展,2011年默克雪兰诺甲状腺中国论坛,Graves眼病的治疗 PTU与MMI比较和选择 PTU相关性急性肝脏衰竭 亚临床甲亢的治疗 妊娠期甲亢的治疗 儿童Graves甲亢的治疗 碘甲亢的治疗 垂体甲亢的治疗,内 容,Graves眼病治疗,糖皮质激素治疗 眶部放射治疗 手术治疗生长抑素类似物奥曲肽（Octreotide）兰瑞肽（Lanreotide)血浆置换静脉免疫球蛋白环孢菌素，环磷酰胺,Graves眼病治疗,Treatment Modalities for Graves Ophthalmopathy:Systematic Review and Metaanalysis Ha
2、das Stiebel-Kalish,*Eyal Robenshtok,*Murat Hasanreisoglu,David Ezrachi,Ilan Shimon,and Leonard Leibovici JCEM 94：2708-2716，2009 眼科、神经眼科、内科、Rabin Medical Center，以色列,分析36项随机对照临床试验（RCT），GO 1367例。,糖皮质激素:IVMP vs口服,EUGOGO推荐在中度、重度（CAS3.0）的GO使用静脉注射甲基强的松龙（IVMP）。本荟萃分析证实了这种推荐，IVMP可以使GO的CAS平均减低0.64分。,糖皮质激素:IVMP
3、 vs口服,4个Trails 对比两个途径的效果 IVMP途径优于口服途径，特别在严重病例 对突眼、复视、眼睑缝隙、视力的改善两个 途径没有区别 口服途径的副作用多见，体重增加、血压升高、医源性Cushing等 IVMP的副作用主要是心悸、脸红和一过性消化 不良。罕见有肝功衰竭（4例）,EUGOGO：糖皮质激素治疗,EUGOGO：Thyroid 18:333-346,2008,三种途径：静脉、口服、局部（球后、结膜下）口服途径：强的松80100mg/天（起始剂量），需要长时间。无RCT研究报告。3363%病例报告有效，特别对软组织改变、初发病例的GO症状和视神经病变有效。副作用是骨质疏松。给予
4、二磷酸盐可能有帮助。眼局部途径：效果差，不如口服途径,EUGOGO：糖皮质激素治疗,EUGOGO：Thyroid 18:333-346,2008,静脉途径（IVMP）。三个途径中效果最好与口服相比，有效率80%vs 50%耐受性好于口服0.8%患者出现致死性肝衰竭。但是当总量8克时是安全的可以给予二磷酸盐预防骨质疏松,IVMP：肝脏毒性,Zang S et al:JCEM 96:320 332,2011,1045例IVMP治疗荟萃分析。德国古腾堡大学医学中心,IVMP：肝脏毒性,Zang S et al:JCEM 96:320 332,2011,严重肝损伤4例。MP总量1024g。一般认为MP
5、总量4.7克，容易出现肝脏损伤。但是IVMP的推荐剂量仍为6.0 8.0g。推荐使用方法：第一周0.5g/天，连续6个剂量3g；第二周0.25g/天，连续6个剂量1.5g。总量4.5g。MP的肝脏毒性为急性毒性，剂量相关性。与脂肪肝无关。可能与B型病毒性肝炎有关。,眶后放射,眶后放射,眶后放疗与“假放射”的对照，证明对CAS效果不显著。仅是对复视有治疗效果。放射的剂量大是20Gy。放疗的安全性得到证实。一项29年的随访研究证实，眶肿瘤和视网膜病变没有增加。放疗后第一个10年的视网膜病变的发病率是1-2%。放疗可以辅助糖皮质激素治疗，效果优于单纯糖皮质激素治疗。但是对视力和突眼没有改善,眶减压手
6、术,眶减压术和IVMP都是严重GO的第一线治疗手段。减压术的效果并不优越于IVMP。在患者IVMP治疗失败或者不能使用糖皮质激素情况下使用减压术。,生长激素抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽），与安慰剂比较有统计学的差异，多在改善临床症状方面，尚有胃肠道的副作用。四个临床试验中三个是由药厂支持的。综合利弊，不推荐在临床常规使用生长激素抑素。,生长抑素类似物,GO其他治疗和影响因素,其它治疗：IVIG、Cyclosporine、Colchicine、Pentoxifylline、Rituximab、Methotrexate的疗效均未能够证实，不推荐为GO的常规治疗方法吸烟是重要的恶化因素Graves甲亢
7、的治疗方式：131-碘和手术也是影响 Graves的因素,GO治疗方法选择的原则,轻度GO：症状和体征对生活的影响较轻，不需要采取免疫抑制治疗。中、重度GO：尚未威胁到视力，但是已经影响了 正常的生活。如果病情活动，采取免疫抑制治疗；威胁视力的GO：已经并发视神经病变或/和角膜损坏，需要立即治疗。,ATA/AACE：甲亢处理指南 2010,GO（中度以上，活动）治疗,控制中度和重度的临床活动性GO静脉注射糖皮质激素（IVMP）首选，效果优于口服单纯眶后放疗对CAS没有作用，对复视有一定效果推荐眶后放疗加IVMP的联合疗法生长抑素类似物的治疗作用很小，但是有统计学意义,ATA/AACE：甲亢处理
8、指南-2010,Mayo ClinicWalter Reed Army Medical CenterJohns Hopkins HospitalHarvard Vanguard Medical AssociateWestern Slope EndocrinologyNorth Shore University HospitalAarhus University HospitalStanford University HospitalMayo ClinicYale Pediatric Thyroid CenterMassachsetts General Hospital Yale Univers
9、ity Scholl of MedicineMayo Clinic,CAS的演变,OI：1973（Ophthalmopathy Index）TES：1989（Total Eye Score）NOSFECS：1991,CAS的演变,CAS 10分版：1997年，两次检查确定。疼痛2分、发红2分、肿胀4分、视力损伤4分CAS 7分版：EUGOGO，2006年，单次检查确定，视力改变、复视、突眼三项不在计分之内,GO活动度评分判断标准（新10分版）,ATA/AACE：甲亢处理指南 2010,CAS 3分判定为GO活动,GO病情程度的判断标准（EUGOGO）,中国人群的正常突眼度：18.6mm,ATA
10、/AACE：甲亢处理指南 2010,GO：甲亢的治疗,ATA/AACE：甲亢处理指南 2010,GO患者，具有甲亢和GO恶化因素者，要立即控制甲亢，并且使甲功维持在正常状态,甲亢和甲减都可以加重GO 131-碘治疗后，给予L-T4替代，GO恶化罕见 L-T4的替代应当在131-碘治疗后的2周之内开始,GO（轻度，活动）：甲亢的治疗,ATA/AACE：甲亢处理指南 2010,GD患者，伴有轻度、活动的GO者，没有GO恶化的因素，可以选择131-碘、MMI、手术任一方法治疗甲亢。选择131-碘时，要给予糖皮质激素治疗,GO恶化因素包括：T3 325ng/dL（5nmol/L）；吸 烟；GO活动3个
11、月；TBII 50%；TSI 8.8IU/L；糖皮质激素使用方法：泼尼松,131-碘治疗后3天开始服用，持续1个月，2个月减量维持。,GO（中度以上，活动）：甲亢的治疗,ATA/AACE：甲亢处理指南 2010,GD甲亢，伴有活动的中度、重度GO或者威胁视力GO，应当给予MMI或者手术治疗,有3项研究证明手术对GO的症状改善。一项对42例伴进展期GO的GD患者手术，60%GO稳定，40%的GO改善有ATD治疗不影响轻度活动GO的报告，但是没有ATD对严重GO影响的报告,GO（非活动）：甲亢的治疗,ATA/AACE：甲亢处理指南 2010,GD甲亢，伴有非活动的GO，MMI、手术、131-碘都可
12、以采用治疗甲亢，无需给予糖皮质激素,PTU和MMI的比较和选择,MMI和PTU的比较,任何一个选择ATD治疗GD的患者均可应用MMI。三种情况下不选择MMI：妊娠早期的甲亢、甲状腺危象、对MMI治疗不敏感。,MMI应用方法：起始建议用较大剂量(每日1020mg)使甲功恢复正常，可逐渐减至维持量(每日510 mg)MMI的优点：控制严重甲亢的效果好、每日一次服药、低剂量和低副作用等方面的优点,MMI和PTU的比较,ATD应用的副作用,肝损伤：ALT和AST升高大于正常值的2倍,Nakamura et al.JCEM 2007 92(6):2175-2162,皮疹,总体,肝损伤,白细胞减少,白细胞
13、减少：少于1000/ul,*,*,*,*,*,*,*,PTU相关性急性肝衰竭,PTU相关的急性肝衰竭,对服用PTU后产生痒疹、黄疸、白陶土样便、尿色加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患者应检测肝脏功能,甲亢本身可以导致轻度肝功异常 服用PTU者，30%患者有血清转氨酶一过性升高，4%可以升高到3倍以上 服用PTU要监测肝功。如果血清转氨酶升高达到 2-3倍，且经1周复查不见好转者，需要停用PTU,PTU相关的急性肝衰竭,美国FDA药物不良反应报告系统（AERS）报告：从1969至2008年，发生PTU相关的肝衰竭47例，其中33例成人，14例儿童 美国器官共享联合网络（UNOS）报告：
14、从1990至2007年，23例患者因PTU相关的肝衰竭 接受肝移植，其中成人16例，儿童7例,PTU相关的急性肝衰竭,致急性肝衰竭的PTU总剂量为300mg 发生时间在服用PTU后的6450天，平均120天 儿童肝脏衰竭的发生机会大于成人，大约1/1000 肝脏衰竭的预后：FDA-AERS报告22例成人PTU相关的 肝衰竭，9例死亡，5例接受肝移植；12例儿童PTU相关 的肝衰竭，3例死亡，6例接受肝移植,亚临床甲亢的治疗,亚临床甲亢的治疗,当TSH持续性0.1 mU/L时，年龄65岁、未接受雌激素或二磷酸盐的绝经妇女、具备心脏病高危因素、心脏病患者、骨质疏松及有甲亢症状的个体都应接受治疗,6
15、0岁以上的SH中，房颤的发生率是同龄组的2.8倍 绝经妇女的SH中，骨转化加快，骨密度下降 老年SH与老年痴呆有联系 有发生临床甲亢的潜在危险，每年0.5-1.0%,亚临床甲亢的治疗,一旦发现SH，在3个月或6个月时复查血清TSH。在36个月内的复查中TSH 持续0.05 mU/L，可能自行恢复 明确引起SH的原发疾病，可能是毒性结节性甲状腺肿（TMNG）、Graves病（GD）或毒性腺瘤（TA）,亚临床甲亢的治疗,亚临床甲亢的治疗方法应建立在甲亢的病因学基础上，并且遵循显性甲亢的治疗原则,131碘治疗对大多数患者都适用，特别对那些结节性 甲状腺肿原因的老年患者 老年患者，当血清FT4和FT3
16、位于正常值的下半范围 时可以不干预，随访观察 年轻患者，可选择ATD，因为轻度患者恢复率最高 对GD引起的SH的年轻患者可持续观察,亚临床甲亢的治疗,妊娠期甲亢的治疗,妊娠期甲亢：诊断,将参考范围调至非妊娠期的1.5倍后，TT4和TT3可以用来诊断妊娠期甲亢，或者使用妊娠期特异的血清TSH、FT3及FT4的正常参考值来诊断,妊娠期不同阶段，甲功的参考值不同是诊断的关键 在正常妊娠的前半期，血清TSH低于非妊娠期参考范围，此种变化与血清中高hCG水平对甲状腺的刺激有关 在妊娠早期血清TSH值降低伴正常FT4水平并不提示 甲状腺功能异常 在妊娠的后半期，非妊娠人群的TSH下限可以参考,妊娠期HCG
17、对TH水平的影响,Harada A,J Clin Endocrirol Metab,1979,妊娠期甲亢：诊断,在妊娠10周左右，FT3和FT4水平轻度高于非妊娠 水平(5%-10%)；随着妊娠进展，FT3和FT4水平 逐渐下降，在妊娠后期，参考值低于非妊娠参考值 10%-30%。血清TT4和TT3在妊娠早期上升。从妊娠早期的后段 开始，TT3、TT4保持稳定，在妊娠中期及晚期，其 参考范围接近非妊娠参考值的1.5倍。这是妊娠期雌 激素升高刺激TBG增加所致。,妊娠期血清TSH、TT4和 FT4 的正常参考范围不同，应该确定妊娠期特异性的，特别是妊娠早期的正常参考范围,妊娠期甲状腺功能评价指标
18、的变化,Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.,妊娠期甲亢：ATD治疗,妊娠期Graves病，应使用ATD治疗甲亢。在妊娠早期推荐使用PTU，MMI在妊娠早期后开始使用,PTU通常被作为妊娠早期甲亢治疗的首选，因为MMI可能造成的皮肤发育不全、鼻后孔或食管闭锁，PTU的致畸率较低 最近的研究表明PTU可能造成罕见的致死性肝脏衰竭。美国FDA最近建议对于妊娠早期，或者对MMI过敏或不耐受的患者保留使用PTU,妊娠期甲亢：ATD治疗,接受MMI治疗的患者应在怀孕最早的征象出现时接受妊娠测试。确定怀孕之后尽快在妊娠早期改为PTU进行治疗，再在妊娠中期开始时换回MMI治疗,M
19、MI和PTU反复变换可能导致甲功的控制不良两种药物的药代动力学和剂量换算并不确定。通常MMI和PTU的效价比至少为2030:1，例如300mgPTU粗略相等于1015mg MMI甲功控制不良还与孕期TRAb水平的改变有关,妊娠期甲亢：ATD治疗,妊娠期Graves病患者应使用最低剂量的ATD将母亲的血清TT3和TT4保持在稍高于正常值的水平，并使TSH受到抑制。血清FT4应该保持在稍高于非妊娠期参考值的上限。甲功应该每月监测一次，调整ATD的剂量,即使经过ATD治疗后母亲的甲功正常，当妊娠中后期 胎儿的甲状腺开始发育时，还有造成胎儿甲减的危险 性。因此，ATD的剂量尽可能保持最低 阻断-替代治
20、疗（ATD+L-T4），在孕期不应使用 FT4与胎儿发育最相关。TSH恢复正常可以用于妊娠 期指导ATD减量，但是血清TSH妊娠期可能被抑制，TSH不能被用为指导治疗的唯一指标,妊娠期甲亢：手术治疗,当必须采用甲状腺切除术治疗妊娠期甲亢时，手术尽量在妊娠中期进行,甲状腺切除术在妊娠早期和后期禁忌。因为麻醉药 物与致畸作用有关，并且提高了妊娠早期流产及妊 娠后期早产的危险性 甲状腺切除术最适合的时间是在妊娠中期的后段。虽然这是最安全的时间，仍有4.5 5.5%早产 的发生率,妊娠期甲亢：手术治疗,甲状腺切除术治愈甲亢后，TRAb水平也会随之降低 若术后母亲的TRAb保持在较高水平，需要通过胎儿超
21、声 密切检测胎儿心血管和骨骼的改变，发现胎儿甲亢 术前的碘剂准备 对胎儿的影响是阻碍碘的有机化即Wolff-Chaikoff效应 在妊娠后期，胎儿的甲状腺对过量碘的抑制作用敏感，长期治疗可能造成胎儿甲状腺肿 尚无证据表明为了降低甲状腺血流以及控制甲亢而采取 的短期的碘剂准备对胎儿有害,妊娠期甲亢：TRAb对胎儿的影响,对妊娠前因GD有过手术或131-碘治疗史的妇女，建议在怀孕2226周时测其TRAb 水平。或在怀孕开始三个月内测定，若有升高在2226周时复测,母体产生的TRAb能通过胎盘，可能在怀孕后期影响 胎儿的甲状腺功能 新生儿对母体转运来的IgG代谢速度缓慢，出生后甲 状腺功能障碍可能存
22、在长达数月 若发现TRAb水平很高，须监测胎儿及出生后的甲功 对曾被诊断为GD，但未行手术或放射碘治疗，且目前 未服用ATD，甲功正常的妊娠妇女，不必测定TRAb,妊娠期甲亢：TRAb对胎儿的影响,用22-26周测得的TRAb水平指导新生儿的监测方案,对妊娠期仍在服用ATD的GD患者，TRAb(TBII或 TSI)的测定能帮助评估其病情 很多患者的GD在妊娠时缓解。若血中TRAb消失 则应停止应用ATD，否则有可能造成胎儿的甲减 对妊娠末三个月仍需服用MMI控制甲亢的妇女，TRAb水平有助与评估迟发性新生儿甲亢发生的风险 新生儿出生后对MMI的代谢迅速，但对TARb的代谢 缓慢(其半衰期约为3
23、周)，故妊娠末高水平的TRAb是 新生儿出生后数日内需要监测甲功的指征,妊娠期GD处理总结,儿童Graves病甲亢的治疗,儿童Graves病治疗,如果选择甲硫咪唑作为治疗儿童Graves病的一线药物，给药1-2年后应停药或减量，并评价患者是否恢复,儿童GD，ATD使用12年后，20%-30%的患儿恢复“恢复”定义为停止治疗1年后甲功正常 回顾性研究提示，存在下列因素恢复率很低甲状腺增大（大于此年龄段正常值2.5倍以上）儿童年龄12岁非白种人治疗期间血清TRAb水平高于正常FT4水平升高（4 ng/dL;50 pmol/L)使用ATD治疗超过2年,儿童Graves病治疗,在某中心对120名儿童G
24、D患者使用ATD治疗 1年后，恢复率为25%；2年后，恢复率为26%；4年后，恢复率为37%；4-10年后恢复率为15%；但是，30%已恢复的儿童最终复发 在另一项对184名儿童进行药物治疗的研究中，1年后，恢复率10%；2年后，恢复率14%；3年后，恢复率20%；4年后，恢复率23%,提示：儿童ATD治疗恢复率低,儿童Graves病治疗,儿童GD的持续时间与TRAb的持续时间相关 一项近期研究发现使用ATD治疗24个月后，TRAb 水平恢复正常的患儿只有18%儿童TRAb水平的持续时间长于成人 虽然使用ATD治疗成人患者时监测TRAb水平有 助于预测恢复或停药后复发的可能性，但在儿童 GD中
25、未得到确认,儿童Graves病治疗,使用MMI治疗的儿童Graves病1-2年后未见恢复，根据年龄应考虑使用放射碘治疗或甲状腺切除,只要药物的不良反应未出现且甲亢状况可以被控制，仍可以使用MMI治疗更长时间 若一直未见恢复，可以过渡至131碘或手术治疗 年幼儿童（5岁）避免131碘治疗 5至10岁的儿童在接受的131碘活度10 mCi 在无131碘或手术治疗可能的情况下，虽然缓解的可能 性不大，仍可继续使用低剂量的MMI进行治疗,儿童Graves病治疗,如果使用131I治疗儿童Graves病，应单次给足131碘的剂量造成患者甲减,131碘治疗儿童GD的目标是导致甲减，而不是甲功正常 因为在儿童
26、患者中甲状腺结节和甲状腺癌发生的危险性 上升与低水平的甲状腺辐射有关 使用低活度的131碘会造成残余甲状腺组织或只有部分 甲状腺组织受辐射，发生甲状腺肿瘤的危险性上升低活度131碘治疗的成功率很低。当131碘活度150 Ci/克甲状腺组织时，甲减发生率大约为95%儿童患者使用131碘治疗后甲亢复发十分罕见,儿童Graves病治疗,131碘治疗儿童Graves病的副作用,当暴露于低剂量的外源性辐射(0.1-25 Gy;0.09-30Ci/g)，而不是用于治疗GD的更高活度的131碘，甲状腺肿瘤发生的危险性最大3000名来自于碘充足地区并暴露于来自Hanford核反应堆131碘的儿童中，甲状腺癌的
27、发生率并未上升6000名儿童接受了131碘诊断性扫描，甲状腺癌的发生率也并未上升 尚无证据表明在成人或儿童中使用超过150Ci/克甲 状腺组织131碘治疗GD引起甲状腺癌发生率的升高,儿童Graves病治疗,接受甲状腺切除的儿童GD患者应先使用甲硫咪唑将甲功降至正常。手术准备期还需立即给予碘化钠,对于儿童GD患者，下列情况可采取手术治疗 年幼的GD患者（80克）的患儿 对131碘反应不佳的患儿 建议行甲状腺全切或次全切,碘甲亢的治疗,碘甲亢的治疗,对碘导致的甲亢应使用肾上腺素受体阻断剂(或配合使用甲巯咪唑)治疗,碘甲亢(Jod-Basedow现象)常呈自限性，病程118个月 治疗方法包括避免碘
28、的过量摄入，应用肾上腺素受体 阻断剂，在甲亢严重时加用MMI 在碘排净前(可长至数月，据碘暴露程度不同而异)不考虑 放射碘治疗，对ATD过敏或无效的患者可考虑手术 碘甲亢MMI每日可用2040mg，12次，此类患者可能 对ATD有抵抗。检测尿碘可了解碘的清除情况,胺碘酮致甲亢的治疗,区别1型(碘甲亢)和2型(甲状腺炎)胺碘酮导致的甲亢,有时两型的区别并不明显，有的病人可以同时患两型,胺碘酮致甲亢的治疗,甲亢患者停用胺碘酮，须在考虑好有无较好的替代方案并经心内科医生的会诊后执行,是否停用胺碘酮尚存争议：因为在很多情况胺碘酮是唯一可用的抗心率失常药；作为脂溶性的胺碘酮，其药效可能持续数个月；在心脏
29、，胺碘酮可能有拮抗T3的作用，并抑制T4 到T3的转换，停药可能使甲亢对心脏的毒性更大；即使继续使用胺碘酮，2型AIT也常自行缓解。,胺碘酮致甲亢的治疗,当单种治疗不起作用或者无法确定患者是哪种类型时，可以抗甲状腺药和皮质醇联合治疗,20例胺碘酮致甲亢患者(1型2型均有)：过氯酸盐治疗1个月抑制甲状腺碘转运。12例(7例1型，5例2型)甲功恢复正常；另外8例无效的患者使用皮质醇治疗，在平均6周内 甲功都恢复正常 当无法明确是哪种类型时，可联合用药：强的松：40mg，qd；46周，23个月内逐步减量；甲巯咪唑：40mg，qd，36个月，直至甲功正常。若仍不见效可以考虑手术切除甲状腺,胺碘酮致甲亢
30、的治疗,对大剂量甲巯咪唑和皮质醇治疗无效的患者可做甲状腺切除术,甲状腺手术应在甲亢对患者造成较大伤害前进行 须告知患者：虽然此种情况下手术的致残率和致 死率(9%)很高，但不予处理会有更高的可能性造 成死亡。手术最好在局部麻醉下完成,垂体瘤甲亢的治疗,垂体瘤所致甲亢,分泌TSH的有功能的垂体瘤很少。在一项4400例垂体瘤患者的综述中，仅有43(1%)例是分泌TSH的垂体瘤临床表现为弥漫性甲状腺肿，并有甲亢的症状血中的TSH水平升高或正常约25%合并分泌催乳素或生长激素瘤，12%两个激素都分泌，1 2%的同时分泌促性腺激素大部分腺瘤都大于1cm，约40%的患者有视野缺损,垂体瘤所致甲亢的治疗,T
31、SH垂体瘤的诊断需建立在甲亢患者高TSH或不适当的正常TSH，高FT4、FT3的水平，常需结合垂体MRI的影像学表现，并用家族史或基因分析排除甲状腺激素抵抗综合症,区分TSH分泌垂体瘤和甲状腺素抵抗，甲功方面检测非常相似，治疗方法却截然不同 TSH分泌腺瘤常伴有亚基的升高(但绝经妇女 因性腺激素的升高也会有此表现)，TSH对TRH 刺激的低平反应，临床甲亢症状和MRI垂体占位 家族史和基因检测有助于甲状腺激素抵抗综合征 的诊断,垂体瘤所致甲亢的治疗,TSH的垂体腺瘤需要手术治疗,本病的疗法以手术为主 手术前患者须恢复甲功，但应避免长程的ATD疗法。术前准备治疗常配合奥曲肽和多巴胺激动剂的使用，奥曲肽能让大部分患者TSH降低50%以上，甲功恢复 正常，2050%的患者垂体瘤有所减小 在药物治疗效果不佳时也可采用立体定位或传统放射 疗法。对身体条件不适合手术的患者可考虑一般药 物配合奥曲肽的治疗,THANKS,
