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1、药代动力学特性,第一个人工合成的他汀类药物独特的结构使其具有卓越的药代动力学特性,来适可,HMG-COA还原酶抑制剂,Blum CB,et al,1994;73:3D,洛伐他汀,O,O,O,O,HO,H,H,H,CH3,H3C,H3C,H3C,普伐他汀,HO,CH3,CH3,OH,OH,COONa,O,O,辛伐他汀,O,O,O,O,H3C,H3C,CH3,CH3,H3C,HO,H,H,H,氟伐他汀,HO,F,COONa,OH,N,CH(CH2)2,来适可作用机制,胆固醇,3-甲醛-3.5一二羟基戊酸,来适可,HMG-CoA,LDL 受体活性,LDL,VLDL,组织,Deslypere JP.,
2、et al.,1995,VLDL,LDL,来适可药代动力学特点,Deslypere JP.,et al.,1995,吸收：口服吸收迅速且完全分布：集中在靶器官肝脏代谢：特殊的代谢途径CYP450 2C9同功酶排泄：大部分经胆汁排泄，少部分经肾脏排泄。,来适可吸收快速,血药浓度（ng/ml）,氟伐他汀,放射标记物,口服3H氟伐他汀10mg，0.8小时后达最大血药浓度51ng/ml,时间(小时),605040302010 0,0 2 4 6 8 10 12,24,Tse et al,1992a,来适可直接作用于靶器官肝脏,浓度（mg/kg),大剂量口服(大鼠，10mg/kg)静脉给药(大鼠，0.2
3、4mg/kg),1614121086420,血液 肝脏 肺 肾脏 心脏 脾 脑 肌肉 皮肤,Tse et al.,1990,蛋白结合率%,血浆浓度（ng/ml),10 100 1,000 10,000 100,000,来适可与血浆蛋白紧密结合,100999897960,Tse et al,1993,来适可很少通过血脑屏障,累积清除容积,氟伐他汀洛伐他汀(微血管内皮细胞，37C),ml0.50.40.30.20.10.0,0 10 20 30 40 50 60 分钟,Guillot et al.,1993,来适可的排泄途径,放射活性的排泄,%,100 80 60 40 20 0,粪便,尿,健康志
4、愿者,3H氟伐他汀，40mg,24 48 72 86 120,小时,Blum 1994,肝药酶（CYP450）的特性,肝药酶可被诱导药物降解加快肝药酶可被抑制药物降解减慢，不良反应出现遗传因素,50%以上药物的代谢通过CYP450,其中50%通过-CYP450 3A4 25%通过-CYP450 2D6 18%通过-CYP450 2C9,Rertz&Granneman.1997,他汀药物所依赖的P450同功酶,他汀药物氟伐他汀辛伐他汀普伐他汀西立伐他汀3阿托伐他汀4,P450同功酶类型,3A4 1+11+,2C9+222？,2D6+？,1A2-？,1Vyas kp.1990.2 Transon
5、C 1996.3 Boberg M et al.19974 Warner.product Monograph,其他药物所依赖的P450同功酶,CYP 2C9双氯芬酸地西泮,CYP 2D6阿米替林可达因丙咪嗪,CYP 3A4环孢素A红霉素非洛地平 硝苯地平伊曲康唑R-华法令胺碘酮奎尼丁,Evans W.E.,(eds.),1992,他汀类药物与其他药物间的相互作用,法华令地高辛烟酸红霉素心得安环孢素,来适可-,辛伐他汀+-+,普伐他汀-+,洛伐他汀+-+-+,Based on Jokubaitis 1994,联合用药可引起横纹肌肌病,洛伐他汀：烟酸、红霉素、吉非罗齐、环孢菌素辛伐他汀：环孢素A（兔实验）、吉非罗齐普伐他汀：吉非罗齐,龙启才.1998,来适可自上市以来，尚未见与药物有关的肌病、横纹肌溶解的报道。,他汀类药代特性比较,药代动力学特点小结,第一个人工合成的他汀类药物，结构独特口服吸收迅速且完全，血浆蛋白结合率高高选择性地作用于肝脏，直接抑制胆固醇的合成独特的药物代谢途径使药物间相互作用少无活性循环代谢产物，全身性副作用少,
