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1、淋巴瘤骨髓受累的诊断与探讨Diagnosis and discussion of lymphoma Bone Marrow Involvement,河北医科大学第二医院血研所 董作仁 姚 丽 王兴哲 王 茜 李 燕河北医科大学第二医院血液科 郭晓楠 任金海 郭晓玲 张静楠 蔡圣鑫,LBMI,淋巴瘤骨髓受累（lymphoma Bone Marrow Involvement，LBMI）不仅涉及到诊断标准，而且与临床分期、治疗和预后有关。作为一个血液科医生，如何从临床视觉看待这一病理生理过程，是我们临床讨论的重点。,一、淋巴瘤骨髓受累的诊断及发生率,1.LBMI与髓外病变：绝大多数淋巴瘤先有髓外淋巴
2、结和/或淋巴组织受累，为淋巴瘤期（lymphoma stage.LS）。由于病情进展，最后出现LBMI。有些患者可同时出现LS和LBMI，即淋巴瘤一经诊断就有LBMI。最近有原发性骨髓淋巴瘤（Primary Bone Marrow Lymphoma PBML）的报道，LBMI作为淋巴瘤的首发表现。,一、淋巴瘤骨髓受累的诊断及发生率,2.LBMI与淋巴瘤分期：通常LBMI多发生在淋巴瘤晚期（IV期），抑或早期（I、II期）更早如上所述，为首发表现。3.LBMI与骨髓象：（1）淋巴瘤骨髓浸润（LmpLyhoma Bone Marrow infiltration）：骨髓淋巴瘤细胞5%20%（2）淋巴
3、瘤细胞白血病（Lymphoma cell Leukemia LMCL）：骨髓淋巴瘤细胞（指原幼淋巴瘤细胞）20%,一、淋巴瘤骨髓受累的诊断及发生率,4.LBMI与骨髓病理：骨髓病理组织学和免疫组化染色是诊断LBMI的公认方法，根据浸润的组织类型分类：弥漫型、间质型、灶性小梁旁型、灶性非小梁旁型、窦内型和混合型等。B-NHL，T-NHL各临床亚型其病理组织学分型各异，发生率高低亦有不同,关于LBMI的细胞形态学没有统一的诊断标准。而HL（Hodgkins Lymphoma）的细胞形态学有典型的H/RS细胞及非炎症反应细胞背景（淋巴细胞、浆细胞、嗜酸细胞、组织细胞等）。NLPHL则在反应细胞背景上
4、有“爆米花样”（popcorn cell）细胞，颇具诊断价值。,一、淋巴瘤骨髓受累的诊断及发生率,5.LBMI的克隆性淋巴瘤是一种克隆性疾病，应用染色体核型分析，PCR、FISH、FCM等技术，检测骨髓液和骨髓活检标本中的单克隆细胞群的存在对诊断至关重要。,一、淋巴瘤骨髓受累的诊断及发生率,6.LBMI的发生率：文献上对HL报道的比较少，多为B-NHL和T-NHL。各亚型的LBMI的受累率分别见表1、表2、表3、表4所示。,一、淋巴瘤骨髓受累的诊断及发生率,Table 1 Frequency and pathologic features of BMI in HL,（Eur J Haemalo
5、l 2004；73（3）,Table 2 Frequency and pathologic features of BMI in B-NHL,（Semi Diagn pathol 2003；2013）,Table 3 Frequency and pathologic features of BMI in T-NHL,（Br J Heamalol 2009；127（2）,（Am J Surg pathol 2005；29:1549-1557）,Table4.斯坦福大学医学病理中心Arber和George分析1995-2003年450份NHL骨髓活检病理标本，368例患者的LBMI的结果如下（摘前
6、5位）,二、淋巴瘤骨髓受累典型病例共分享,例1：患者刘XX、男、60岁、农民、河北邯郸市峰峰矿区人，住院号：570425 主因：面色苍白、乏力伴腹胀一年多。查体：贫血貌，双颌下、左腋下、腹股沟可触及多个0.5cm1cm肿大淋巴结，肝肋下可触及，脾肋下7.5cm，质中等硬度、光滑，腹水征阴性。,化验检查,血常规：Hb 58g/L，WBC 22.5109/L，PLT 109109/LCoombs试验:阴性腹部超声：肝脾肿大,化验检查,骨髓象：三系增生，淋巴细胞增多，幼淋占35%，成熟淋巴细胞占22.5%，部分细胞可见绒毛。组化染色：NSE阴性，PAS弱阳性，ACP阴性，骨髓象有SLVL的特点，建议
7、做淋巴结或骨髓活检。骨髓病理：淋巴细胞高度增生呈弥漫及灶性分布，以小淋巴细胞为主，可见原幼淋巴细胞，银染色（+）。,化验检查,FCM：CD5:18%;CD10:(-);FMC7:54%;CD25:34.2%;CD19:84%;CD20:84.7%;CD22:46.8%;CD23:30.8%;提示B淋巴细胞增殖性疾病。天津血研所会诊：流式检查Cycline D1 阳性。,血涂片染色,骨髓涂片染色,骨髓病理,最后诊断,套细胞淋巴瘤（MCL）病人坚持门诊治疗，随访近两年,讨论,1.发病率：西方国家占NHL的3%-10%。国内尚无流行病学数据。2.基本病理学：MCL细胞主要累及淋巴结的套区，其细胞形态
8、学分经典型及多种变异型，后者又分为小细胞型，母细胞变异型和多形变异型。WHO分类为经典型，中间型和侵袭型三种。3.细胞遗传学和分子遗传学：t(11;14)(q13;q23)，CCDN1/IgH重排，Cycline D1阳性。,讨论,4.免疫表型：典型：CD19+、CD22+、FMC7+、Cycline D1+、CD5+、CD10-、CD23-、Bcl-6-变异型：CD5-、CD10+、CD23+、FMC7+5.临床特点：病程迁延，有侵袭性。一经诊断BM受累率40%-50%，多误诊为CLL，但多数细胞有核仁。6.预后：一线治疗不敏感，易耐药，推荐R-HyperCVAD及ASCT。,病例分享2,例
9、2：患者周XX、男、59岁、农民、住院号 628773 主因：面色苍白乏力20天伴腹胀入院。查体：贫血貌，浅表淋巴结不肿大，肝肋下2cm，脾肋下10cm，质中等，腹水征（-）。,化验检查,血常规：Hb 74g/L，WBC 2.3109/L，PLT 83109/L。肝功能：TBIL:76.15mol/L，IBIL:69.68mol/L。Coobms：阴性。肾功能、风湿四项、自身抗体皆阴性。B超声：肝大、巨脾，脾门静脉增宽。,化验检查,骨髓象：有核细胞增生，成熟淋巴细胞占40.5%;血片:可见幼稚细胞，提示淋巴细胞增多，结合临床。骨髓病理：增生活跃，可见原幼淋巴细胞呈弥漫分布，银染色（-），提示淋
10、巴细胞增生。,化验检查,FCM：CD3:46.8%;CD4:15%;CD8:27.4%;CD7:47.5%;CD19:26.3%;CD20:27.4%;CD22:48.6%；CD5:47.1%.CD10，CD23，FMC7未表达染色体核型分析：未见异常TCRB,TCRG，TCRD重排皆为阴性IgVH完全重排阳性；IgK重排克隆阳性,骨髓涂片染色,骨髓病理,病理,河北医大二院脾脏手术切除病理：脾脏增大231516cm。白髓内淋巴小结可见套细胞及生发中心。红髓可见弥漫散在小B-cell稍多，T-cell少见。免疫组化：CD5（+），CD43（+-+），CD20（+）,CD3（+-+），CD10(-
11、),CyclinD1(-)，CD23(-)，TdT(-)诊断：小B细胞淋巴瘤。,病理,北京大学病理系第三医院病理科：脾脏中脾小结明显增生，脾窦扩张淤滞，CD23（FDC）+，CD20灶性（+），CD38散在（+）ki6710%（+），MPO(-)，CD34(-)，CD117(-)诊断：脾克隆性B细胞增生，DCR-LgH重排阳性。本例属疑难病例，请临床密切随访。,诊断,最后诊断：脾脏边缘带淋巴瘤（SMZL）,随访,术后随访 术后5个月，病情稳定 Hb 173g/L，WBC 9.9109/L，PLT 244109/L。,病例分享3,例3：患者杜XX、女、59岁 住院号0637963 河北省沙河市
12、入院日期2011.10.14主因：面色苍白乏力1月，发热5天入院。查体：贫血貌，双颈部及颌下可触及多个淋巴结，最大0.51cm，质中等，活动无压痛，心肺阴性，肝脏未触及，脾肋下2cm。,化验检查,血常规：Hb 61g/L，WBC 2.5109/L（N 35.1%L 58%ALC 1.4109/L），PLT 122109/L。血清铁蛋白，叶酸，VitB12 皆正常自身抗体 风湿四项 皆阴性Coombs：阴性肝炎标志：阴性,化验检查,HIV抗体：阴性梅毒螺旋体抗体：阴性生化全套：ALT 48 u/L LDH 391u/L(80-240)AST48u/L特殊检查：B超 脾大胸腹CT：双侧少量胸腹积液
13、，脾大，肝脏不 规则低密度影 建议强化,化验检查,骨髓象：有核细胞增生活跃，粒系以中晚为主红 系受抑，淋巴细胞占54.5%形态核不规 则，巨核37只，血小板成堆可见，考虑 淋巴增殖性疾病骨髓病理：淋巴细胞呈弥漫分布，大小不一，形 态各异，银染色（+）淋巴结活检：淋巴结反应性增生,骨髓涂片染色,骨髓病理,化验检查,FCM：CD55 CD59 阴性 提示B淋巴增殖性疾病基因重排：TCR重排：阴性 IgVH：阳性,诊断,临床诊断 SMZL伴骨髓纤维组织增生,病例分享4,例4：许XX，女，66岁，住院号492836主因：血小板减少，渐进性脾肿大4年，加重2月。曾按“ITP”治疗效果欠佳，疑诊过“MDS
14、”。查体：贫血貌，浅表淋巴结不肿大，心肺阴性，肝肋下未触及，脾大肋下8cm，中等硬度，光滑，腹水征（-）。,化验检查,血常规：Hb60g/L,WBC 2.8109/L,PLT 6109/L，血片可见不典型的淋巴样细胞。肝功能：未见异常。腹部B超：脾大 厚度约5.4cm,长径约17.2cm,静脉直径 0.7cm。Coombs：阴性。,化验检查,染色体核型分析：未见异常。基因学：BCR-ABL融合基因 阴性 JAK2V617F突变 阴性骨髓象：三系有核细胞增生明显活跃，巨核细胞 153只，不典型淋巴样细胞11%，请结合 FCM和临床。骨髓病理：局部可见弥漫分布的淋巴细胞浸润，银染色（+）。,血涂片
15、,骨髓涂片染色,骨髓病理,FCM,FCM：淋巴细胞约占26%，CD19 73.3%，CD20 68.2%，CD22 69.8%，FMC7 62.4%，CD3、CD4、CD8、CD2、CD5、CD7未表达 提示B淋巴细胞增殖性病变,诊断,临床诊断：SMZL伴骨髓纤维组织增生 建议脾切除进一步治疗,讨论,国内外有关SMZL诊断标准最近文献报道，SMZL诊断时LBMI发生率67%-100%或几乎100%，其他EMZL 44%,NMZL50%。(Am J clin pathol 2002；117)1 脾脏渐进性明显肿大，伴或不伴肝脏及淋巴结肿大。2 周围血可见数量不等的淋巴样细胞，其特点是细胞极端有短
16、绒毛状突起。,讨论,3 细胞化学染色 ACP阳性，但酒石酸抗酸性磷酸酶TRAP/。4 免疫表型为成熟B淋巴细胞。5 脾脏病理以白髓的套区和边缘区受累为主。治疗准则：首选脾切除，脾区放疗和化疗,病例分享5,例5：患者牛XX、男、46岁、已婚、河北省藁城市人。主因：发现脾大1年，左上腹胀满不适1月。查体：颈部、腋下、腹股沟可触及多个蚕豆到红枣大小淋巴结，质中等，硬韧，光滑不粘连，无压痛。心肺阴性，肝肋下4cm，脾大平脐，腹水征阴性。,化验检查,血常规：Hb 128g/L，WBC 3.45109/L，PLT 89109/L，L 34.5%，ALC 19109/L肝功能：未见异常，LDH 78u/L。
17、腹部CT：肝脾肿大胃小弯处，肝门区，腹膜后多发肿大淋巴结。肺CT：两侧腋窝及纵膈多发肿大淋巴结左肺下叶后基底段小结节。,化验检查,骨髓象：淋巴细胞高度增生，原淋1.5%，幼淋5.5%，成熟淋巴68.5%。考虑淋巴瘤骨髓浸润。骨髓病理：骨髓组织中粒红细胞散在分布，巨核细胞1只，多见大小不等的淋巴细胞，弥漫的浸润，偶见带核仁细胞。银染（+）。诊断：淋巴细胞增 生伴骨髓纤维化。,化验检查,FCM：淋巴细胞约占60%，CD19dim：20.9%;CD20：91.3%Lambda：86.9%;CD10：48.5%CD22：91.2%;CD23：50.2%CD38：30.9%;FMC7：18.9%CD3、
18、CD4、CD8、CD5、CD7少量表达 提示B淋巴细胞增殖性病变,血涂片染色,骨髓涂片染色,骨髓病理,病理,淋巴结活检病理：淋巴结正常结构消失，增生的淋巴细胞呈结节状。结节内细胞形态比较一致，体积小，胞浆少，核不规则，核分裂少见，可见散在大细胞。免疫组织化学染色：CD20+，BCL-2+PAX5+，Ki67+，CD23(FDC)+，CD10+，CyclinD1-，CD3-，CD5-，CD15-，CD30-病理诊断：滤泡性淋巴瘤（FL）-级,讨论,1 发病率：国内 8.1%-23.5%WHO 22%美国FL占NHL40%2 临床特点：主要累及成人，中位发病年龄60岁。男女发病率相似。多数诊断时病
19、变已广泛，40%-50%已累及骨髓。10%外周血可见淋巴瘤细胞，25%-35%可 转变为DLBCL。,讨论,3 淋巴结病理：FL细胞原发于淋巴滤泡生发中心细胞和中心母细胞，呈结节状或团状异常增生。部分仍保持滤泡结构。生发中心细胞体积小，胞浆少，核仁不明显，核可有折叠。中心母细胞体积大，无核裂，核呈圆形或椭圆形，有核仁，胞浆呈嗜碱性。根据中心母细胞的比例，分-级，分级与预后相关。,讨论,4 FL特异性诊断：细胞遗传学：t(14;18)(q23;q21),BCL-2/IgH重排。RT-PCR：BCL-2 mRNA过表达。免疫组织化学：BCL-2呈阳性。FCM：提示B淋巴细胞增殖。5 本例：临床和骨
20、髓细胞形态学，FCM酷似CLL.但PB WBC10109/L，ALC5.0109/L，不符合经典的CLL。根据淋巴结免疫组化,BCL-2阳性。,诊断,最后临床病理诊断：1.滤泡性淋巴瘤(FollicularLymphoma,FL)2.继发性骨髓纤维化（SMF）,三、原发性骨髓淋巴瘤的诊断标准及病例介绍,PBML研究背景 2007年国际结外淋巴瘤研究组(International Extran-odal Lymphoma Study Group.IELSG），由巴塞罗那大学Martinez教授牵头，召集7个国家，12个研究所的18位病理学和血液学专家。回顾性分析了25年（1985-2009年）间
21、，单独累及骨髓的结外淋巴瘤。最后从40例筛选出21例。根据其临床特点和生物学特性，提出了如下诊断标准。,PBML诊断标准（Primary Bone Marrow Lymphoma，PBML）1 单独BM浸润，无PB受累。（强调6月内，未发现髓外病变）2 物理检查或CT影像学无髓外淋巴结/淋巴组织受累的证据，即无淋巴结，肝脾肿大，胸、腹、盆腔等CT扫描阴性。,2.PBML诊断标准,3 无局灶性骨肿瘤证据。4 骨髓活检无骨小梁破坏。5 除外骨髓浸润的白血病和淋巴瘤，如CLL/SLL，PLL，LPL，MCL，SMZL，HCL，Burkitt淋巴瘤和ALL等。,2.PBML诊断标准,（Am J Sur
22、g Pathol 2012;36(2)）,3.PBML临床特征,1 一般临床资料 男 13例 女 8例 中位年龄65岁（29-81岁）2 主要临床表现 疲劳，不适，骨痛和B症状（发热，体重减轻，夜间盗汗）3 淋巴瘤亚型 FL 4例，DLBCL 15例，PTCL 2例（NOS）4 实验室检查 可有贫血，白细胞和血小板计数减少，LDH和BM2升高。,4.PBML骨髓病理学特点,BM病理学主要改变为淋巴瘤细胞浸润（Infiltralion）和无骨小梁破坏（Done trabeculae destruction）其 浸润 的类型分为：弥漫型（diffuse，DIFF），结节型（nodular，NOD）
23、，间质型（interstitial,INT）窦样腔内型（intrasinusoidal INS）等。免疫表型分别有B或T细胞标志。有的可出现Bcl-2及生发中心相关转录因子（LMO2，IRF8）高表达。,骨髓病理,病例分享6,例6 患者韩XX，男，56岁，农民，入院日期2012年4月21日。主因：发现“粒细胞减少”半年余，面色苍白乏力20天。辗转于市内各个医院分别做过骨髓象和骨髓病理，诊断不清。也曾多次应用过G-CSF，近20天症状加重来我院。查体：贫血貌，淋巴结阴性，胸骨无压痛，心肺阴性，肝脾不肿大。,化验检查,血常规：Hb 45g/L,WBC 3.32109/L,PLT 13109/L影像
24、学检查：腹部超声和胸腹部CT未见肝脾和淋巴结肿大。院外骨髓象：院外曾做过六次骨穿，四次不顺利，两次有 报告：有核细胞增生活跃，三系均增生，巨核173只，产板巨9只，原粒0.5%，未见克隆性病态及异常细胞。,化验检查,院外两次骨髓病理：平安医院骨髓病理报告：有核细胞增生，特点为有局灶性淋巴细胞增生。北京骨髓病理报告：淋巴细胞呈片状增生，较成熟细胞占80%，网状纤维（+）。细胞免疫表型：CD3+，CD5+，CD4、CD8、CD20、CD79a部分阳性，CD117、CD34、CD61个别阳性。印象：淋巴细胞增生伴有纤维组织增多，不除外淋巴组织肿瘤。,化验检查,本院骨髓象：淋巴细胞占77.5%，原幼淋
25、巴细胞占74%,可见成团的大的组织样淋巴细胞，占3.5%，印象：淋巴增殖性疾病。本院骨髓病理：骨髓增生极度活跃，易见原幼细胞，粒红系散在，未见巨核细胞，淋巴细胞弥漫浸润。银染色（+）。,化验检查,本院骨髓活检标本滚片染色：可见大量各种形态的淋巴细胞沿骨小梁周围组织浸润。,化验检查,本院FCM：淋巴细胞占57%；其表型：CD3 60.5%CD4 21.8%CD8 22.2%CD7 52.9%CD5 48.9%CD19 43.2%CD20 43.9%CD22 41.4%FMC7 43.5%CD11c少量表达CD34 CD10 CD23 Kappa链 Lambda链 CD103CD25均未见表达。印
26、象：B淋巴细胞增殖性疾病,血涂片,骨髓象,骨髓象,骨髓病理,讨论,本例的病程演变可分为两个阶段，即6个月以前和本次住院。1.六个月以前的特点 以持续6个月以上的中性粒细胞减少为首发 临床查体和影像学检查，无肝脾和淋巴结的肿大。多次骨髓象检查未见异常细胞和髓系发育异常。,讨论,两次骨髓病理检查均提示淋巴细胞局灶增生，免疫组化有B和T克隆性细胞群存在，提示淋巴组织肿瘤。骨髓象未见异常细胞。结合上述符合IELSG提出的PBML诊断标准。,讨论,2.本次住院的特点近20天有全血细胞减少Hb 45g/L,WBC 3.32109/L,PLT 13109/LPB可见异常的淋巴细胞BM：淋巴细胞占77.5%，原幼淋巴细胞占74%,20%，可见成团的组织样淋巴细胞。,讨论,FCM有B、T克隆细胞群存在。BM病理：淋巴细胞弥漫浸润，易见原幼细胞，银染色（+）诊断淋巴瘤细胞白血病（LMCL)伴继发骨髓纤维（SMF）,讨论,最后诊断 1 PBML 2 LMCL 3 T/HRBCL(T-cell/Hisliocyte-richB-cell lymphoma)4 SMF,讨论,3.诊断体会：此例让我们有幸捕捉到PBML衍变为 LMCL，实属偶然的必然。T/HRBCL是DLBCL的一种特殊类型,也属少见。,Thanks for your patience,
