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1、狂犬病疫苗及免疫预防相关知识,南京市疾病预防控制中心丁筱竹,主要内容,一、不同细胞基质培养狂犬病疫苗介绍二、不同暴露状态下的免疫程序三、处置过程中的常见问题,一、不同细胞基质培养狂犬病疫苗介绍,一、人用狂犬病疫苗种类,（一）、原代细胞培养疫苗（二）、二倍体细胞培养疫苗（三）、传代细胞培养疫苗,（一）、原代细胞培养疫苗,A、原代地鼠肾细胞培养疫苗(PHKCV)：1958年最早开始研究，1968年由加拿大批准用于暴露前免疫和加强免疫。我国1980年研制成功。B、纯化鸡胚细胞疫苗(PCECV)：1984年德国研制成功的鸡胚细胞疫苗PCECV，副反应轻，效果与HDCV可比，WH0也推荐使用这种疫苗，现
2、已广泛应用。C、原代狗肾细胞疫苗：1978年荷兰学者研制成，在荷兰暴露前和暴露后接种的人体观察，结果显示有良好的效果并可与HDCV相比，但疫苗未大量生产和应用。D、原代牛肾细胞疫苗(FBKCV)：由法国巴斯德研究所研究成功，实验室检定有高水平的抗原性和保护力，抗原效价为525 IU/m1。1984年由法国批准用于暴露后接种，以于1987年停止使用。,原代细胞,优点：细胞的生物学形状基本与母体一致，染色体核型和 基因基本没有改变，安全性较好，没有致肿瘤的风险缺点：由多种类型的细胞组成，细胞种类比较复杂，细胞间特性存在差异；动物的个体间存在差异，难以保证细胞质量的一致性；原代细胞培养的营养条件要求
3、较高 不能进行生物反应器现代化大规模培养 外源致病微生物污染的风险较大,（二）、二倍体细胞培养疫苗,A.人二倍体细胞疫苗(HDCV)：这种疫苗为美国首创，接种后的副反应较轻，产生的中和抗体更快更高，由WHO狂犬病专家委员会认可按56针的程序用于狂犬病暴露后治疗。目前公认HDCV可以作为发展一种新疫苗的标准对照疫苗。B.猴二倍体细胞疫苗：1988年美国食品药物管理委员会(FDA)批准应用一种用恒河猴二倍体细胞制备的狂犬病疫苗(RVA)。,二倍体细胞疫苗,缺点：不能无限繁殖，培养条件要求高，疫苗生产时病毒产量较低，生产成本较高。目前不能大规模生物反应器培养 优点：为正常二倍体细胞，无肿瘤原性，可建
4、立细胞库 无外源因子污染，质量可高度控制，生产纯化时无须考虑细胞 DNA 不用大量动物 与人抗原性一致，过敏反应小，安全可靠。,（三）传代细胞培养疫苗,传代细胞：vero细胞为非洲绿猴肾细胞的传代细胞系，经WH0批准可以用作人类疫苗的生产基质。vero细胞狂犬病疫苗接种后人体观察副反应轻，效果好，已在世界上广泛应用，是WH0推荐的疫苗之一。,优点：传代细胞系，几乎可以取之不竭已经全面检定，其特性符合人用疫苗的生产，细胞库一经 建立，细胞质量可高度控制，该细胞生长条件要求不高，容易培养繁殖；可用生物反应器大规模生产大多数病毒能在该细胞系中复制繁殖疫苗生产不需要动物 缺点：由于是传代细胞系，有一定
5、的致肿瘤性；疫苗必须纯化，且细胞DNA含量须达到标准（10ng/剂）目前不适合活疫苗的生产,传代细胞用于疫苗生产的优缺点,Vero细胞疫苗,质 量 标 准：80年代 美国 FDA 10pg/剂 欧盟、WHO 100pg/剂 我国卫生部 100pg/剂 90年代后期 WHO 推荐为 10ng/剂 2000年版中国生物制品规程10 ng/剂 2005年版中国生物制品规程100 pg/剂（1ng1000pg）检测灵敏度：1-10pg/ml 2004年IABS大会的观点：肿瘤细胞的DNA可以在动物模型或人类引起肿瘤的发生，经多个研究小组的定量风险评并基于各种不同的设定为依据，得出的结论为：即使生物制品
6、中存在细胞基质DNA 的肿瘤风险是非常低的。,二、不同暴露状态下的免疫程序,狂犬病暴露预防处置工作规范（2009年版）,按照接触方式和暴露程度将狂犬病暴露分为三级。I级：接触或者喂养动物，或者完好的皮肤被舔 级：裸露的皮肤被轻咬，或者无出血的轻微抓伤、擦伤 级：单处或者多处贯穿性皮肤咬伤或者抓伤，或者破损皮肤被舔，或者开放性伤口、粘膜被污染,首次暴露后的狂犬病疫苗接种程序,接种程序：一般咬伤者于0（注射当天）、3、7、14和28天各注射狂犬病疫苗1个剂量。狂犬病疫苗不分体重和年龄，每针次均接种1个剂量。（也可按照疫苗说明书，采取211接种程序）注射部位：上臂三角肌肌内注射。2岁以下婴幼儿可在大
7、腿前外侧肌肉内注射。禁止臀部注射。如不能确定暴露的狂犬病宿主动物的健康状况，对已暴露数月而一直未接种狂犬病疫苗者也应当按照接种程序接种疫苗。,首次暴露后的狂犬病疫苗接种程序,正在进行计划免疫接种的儿童可按照正常免疫程序接种狂犬病疫苗。接种狂犬病疫苗期间也可按照正常免疫程序接种其他疫苗，但优先接种狂犬病疫苗。接种狂犬病疫苗应当按时完成全程免疫，按照程序正确接种对机体产生抗狂犬病的免疫力非常关键，当某一针次出现延迟一天或者数天注射，其后续针次接种时间按延迟后的原免疫程序间隔时间相应顺延。,首次暴露后的狂犬病疫苗接种程序,应当尽量使用同一品牌狂犬病疫苗完成全程接种。若无法实现，使用不同品牌的合格狂犬
8、病疫苗应当继续按原程序完成全程接种，原则上就诊者不得携带狂犬病疫苗至异地注射。,首次暴露后的狂犬病疫苗接种程序,狂犬病病死率达100%，暴露后狂犬病疫苗接种无禁忌症。接种后少数人可能出现局部红肿、硬结等，一般不需做特殊处理。极个别人的反应可能较重，应当及时就诊。发现接种者对正在使用的狂犬病疫苗有严重不良反应时，可更换另一种狂犬病疫苗继续原有程序。,首次暴露后的狂犬病疫苗接种程序,如未能在接种狂犬病疫苗的当天使用被动免疫制剂，接种首针狂犬病疫苗7天内（含7天）仍可注射被动免疫制剂。不得把被动免疫制剂和狂犬病疫苗注射在同一部位；禁止用同一注射器注射狂犬病疫苗和被动免疫制剂。,首次暴露后的狂犬病疫苗
9、接种程序,疫苗接种：一般情况下，全程接种狂犬病疫苗后体内抗体水平可维持至少1年。,再次暴露后的免疫接种程序,如再次暴露发生在免疫接种过程中，则继续按照原有程序完成全程接种，不需加大剂量；全程免疫后半年内再次暴露者一般不需要再次免疫；半年到1年内再次暴露者，应当于0和3天各接种1剂疫苗；在1-3年内再次暴露者，应于0、3、7天各接种1剂疫苗；超过3年者应当全程接种疫苗。,被动免疫制剂注射,按暴露前（后）程序完成了全程接种狂犬病疫苗（细胞培养疫苗）者，不再需要使用被动免疫制剂。,暴露前免疫接种程序,暴露前基础免疫程序为0、7、21（或28）天各接种1剂量狂犬病疫苗。持续暴露于狂犬病风险者，全程完成
10、暴露前基础免疫后，在没有动物致伤的情况下，1年后加强1针次，以后每隔3-5年加强1针次。,接种后的抗体水平检测,使用合格的、正规途径获得的疫苗全程免疫后，一般情况下无需对免疫效果进行检测。如需检测抗体水平，应当采取中和抗体试验进行检测，包括快速荧光灶抑制试验（RFFIT）、小鼠脑内中和试验2种方法。,狂犬病暴露预防处置门诊,狂犬病暴露预防处置门诊应当具备必要的伤口冲洗、冷链等设备和应急抢救药品。同时应当建立健全相应的管理制度，主要包括冷链管理、知情同意书、接种登记、不良反应登记报告等。,三、处置过程中的常见问题,不可忽视伤口处理,一般说来，狂大病毒的抵抗力并不强，可被日光、紫外线和超声波所破坏
11、。强碱、强酸、高锰酸钾和碘酒等都可使其死亡，在1福尔马林或70酒精中很快死亡。干燥后逐渐失去感染力。对温度作用较敏感，56一小时，6010-15分钟，1002分钟均可使病毒完全死亡。但低温却是病毒的良好生存条件。在4时脑组织中的病毒可以保存几个月，在-70时则于几年之内，仍能保持其传染特性。,不可忽视伤口处理,任何一次暴露后均应当首先、及时、彻底地进行伤口处理，局部伤口处理越早越好。伤口处理包括彻底冲洗和消毒处理，伤口冲洗：用20%的肥皂水冲洗至少15分钟消毒处理：彻底冲洗后用2-3%碘酒（碘伏）或者75%酒精涂擦伤口。,被狂犬咬伤后发病的影响因素（一）,1.被咬伤的部位有关。在对1-14岁被
12、咬儿童的流行中，咬伤部位的发病率为：头部占256、上肢占297、躯干占21、下肢为278，多处咬伤占148。头部和四肢的发病率最高。2.与被咬的先后有关。先被咬的比后被咬的发病的机会多，可能与被感染的病毒量多少有关。如某地一狂犬咬伤12人，其中先被咬伤的3人均发病死亡。3与伤口的深浅和伤口的数量有关。伤口深、伤口大和伤口数量多的发病率高。,被狂犬咬伤后发病的影响因素（二）,4.与有无衣着有关。不穿衣服的发病最高；夏季穿单衣与冬季穿棉衣比，单衣的发病率高。这是因为沾有病毒的牙齿和唾液，经过衣服的擦拭后进入伤口减少了的缘固。5.与伤口是否及时正确处理有关。伤口及时正确处理者，比不处理的发病率有明显
13、降低。6.与及时注射疫苗和免疫血清有关。被咬当日及时注射狂犬疫苗和免疫血清，并按全程规定注射者发病率最低。,接种的禁忌症问题,狂犬病病死率达100%，暴露后狂犬病疫苗接种无禁忌症。,发生不良反应怎么办,接种后少数人可能出现局部红肿、硬结等，一般不需做特殊处理。极个别人的反应可能较重，应当及时就诊。发现接种者对正在使用的狂犬病疫苗有严重不良反应时，可更换另一种狂犬病疫苗继续原有程序，可能降低不良反应的发生。（不同厂家生产的疫苗所使用的细胞不同，在疫苗中的添加附料也略有不同，对不同使用的个体也有差异）。,南京市动物重大疫病免疫条例,一、条例在江苏省第十届人民代表大会常务委员会第三十三次会议上得到批
14、准，于2008年3月1日起施行。二、条例第三十五条则规定，违反本条例规定，饲养者拒绝对饲养的动物实施强制免疫注射的，由动物卫生监督机构责令改正，给予警告；仍不注射的，由动物卫生监督机构实施处理，所需处理费用由违法行为人承担，并可处以一千元以下罚款。此外，拒绝强制免疫造成动物疫情，给他人人身、财产造成损害的，依法承担民事责任；构成犯罪的，依法追究刑事责任。,疫苗接种注意事项,一、由于狂犬病是致死性疾病，疫苗注射无禁忌症。二、接种狂犬病疫苗和血清后，工作、生活和饮食要注意忌饮酒、浓茶等刺激性食物及剧烈运动等。三、被注射过兽用狂犬病疫苗的宠物猫、狗咬伤或抓伤的，仍需要注射狂犬病疫苗。四、狂犬病疫苗不
15、能接种在臀部，因为臀部脂肪丰富，不宜疫苗吸收和快速产生抗体。,怀孕期妇女注射狂犬病疫苗对胎儿的影响,一、首先由于狂犬病是致死性疾病，不管任何情况下都应该注射狂犬病疫苗。二、依据目前的药物药理学和药物毒理学研究的资料显示，在怀孕期接受药物会导致胎儿畸形、致突变的药物大约有120多种，但在狂犬病疫苗中所有成分均无这120多种药物。所以，使用狂犬病疫苗一般不会造成对胎儿的影响。三、国际权威医学杂志（Mayo Clin Proc）2004年载文显示：没有证据表明狂犬病免疫球蛋白或者狂犬病疫苗会引起胎儿发育异常，因此怀孕期进行狂犬病预防不是禁忌。,狂犬病疫苗中的添加物白蛋白,目前在疫苗中使用的人白蛋白是
16、在血液制品工厂中按不同浓度的低温酒精、不同步骤反复沉淀，需要经过5次沉淀制备所得，由于爱滋病病毒，乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒都比白蛋白要大得多，这些病毒已经在第一第二次沉淀时几乎都已去除，而且白蛋白在生产工艺的最后还要使用专门的巴氏高温消毒法进行消毒。所以，人血白蛋白是安全的，不会污染爱滋病病毒，乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒。使用狂犬病疫苗更不会传染了。,狂犬病疫苗中的添加物抗菌素,1、在疫苗的生产阶段，有些抗菌素可使用，如卡那酶素、新霉素等，在纯化过程中应尽可能去除。但不能加青酶素和-内酰胺类。2、国外疫苗生产常用新霉素，而中国均使用卡那霉素、庆大霉素。临床上新霉素常用于外用，而卡那霉素、庆大
17、霉素常用于肌肉和静脉注射。3、疫苗中使用新霉素引起过敏反应的风险要小于卡那、庆大霉素。,狂犬病疫苗中的添加物硫柳汞,1、目前我国的部分疫苗均添加硫柳汞作为防腐剂。硫柳汞对革兰氏阳性、阴性的球菌、杆菌的抑菌能力均很强，对菌体、病毒和血清蛋白的损害很弱。2、引起迟发型变态反应；高剂量有神经毒性。3、趋势：不使用防腐剂，在完全达到GMP要求的100级条件下生产不应有细菌生长，只有多人份分装时不能一次用毕的疫苗才加防腐剂。,狂犬病疫苗中的添加物明胶,1、作为冻干疫苗保护剂明胶：由动物胶原水解得到，来源于牛、猪等动物的皮、骨、腱与韧带中的胶原，可分为牛源明胶和猪源明胶二种。牛源明胶：速发型(IgE抗体)
18、和非速发型过敏反应(细胞免疫)2、国际上趋势：疫苗中尽可能不用明胶,疫苗免疫失败的可能原因,一、疫苗质量因素：（效价、冷链等）二、患者暴露后预防处理适当（1）不能尽快按要求接种疫苗，失去宝贵抢救时间。（2）伤口处理不当，有的根本没处理。（3）未联合使用抗血清或人源免疫球蛋白。（4）疫苗注射部位不正确，如臀部注射，疫苗吸收慢，抗体产生慢，不利于暴露后免疫要求。三、个体体质因素（1）老年人、慢性疾病患者以及使用免疫抑制剂等免疫功能下降者。（2）不同个体的白细胞A位点所表现的基因型存在差异，HLA为B7和Dr2者接种狂犬病疫苗后产生抗体早，水平高，而HLA为Dr3者接种狂犬病疫苗后产生抗体不仅晚，而且低。,谢 谢！,
