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1、第十二章 免疫耐受,第一节 概 述一、免疫耐受（Immunological tolerance）机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的特异性无应答现象。二、免疫抑制(Immunological Suppression)机体在后天外界因素的影响下，对所有抗原的免疫应答能力下调或丧失。三、免疫缺陷（Immunodeficiency）非特异性低应答或无应答状态。四、耐受原-引起免疫耐受的抗原 自身组织抗原 天然诱导耐受；非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组 织抗原等)免疫原 特异性免疫应答 耐受原 无特异性免疫应答,第二节 免疫耐受形成的机制一、固有性免疫耐受-两种机制 1.吞噬细胞缺乏识别
2、自身抗原的受体；2.NK细胞存在抑制性受体。(一)吞噬细胞对自身抗原的耐受 吞噬细胞(甘露糖受体）识别微生物(甘露糖)杀死微生物；不识别正常细胞（无相应甘露糖或被遮盖）不杀伤正常细胞。杀伤异常细胞：A.红细胞衰老死亡 唾液酸结构消失 暴露 N-已酰葡糖胺 被吞噬细胞识别吞噬；B.理化因素(如射线、药物等)细胞结构改变 被吞噬细胞识别,损伤变性的自身细胞。,(二)NK细胞对自身抗原的耐受-存在KAR和KIR,只杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞，不杀伤正常细胞。病毒感染细胞 KIR识别分子(如 MHC-I类分子)表达 抑制性信号不足 被NK细胞杀伤。NK细胞KIR表达 自身免疫病。,二、中枢免疫耐受 中
3、枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。1.胸腺内发育中的T细胞 阳性选择和阴性选择 识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。2.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞)阴性选择 识别自身抗原的未成熟B细胞克 隆消除或处于无反应性(anergy)状态。,三、外周免疫耐受 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。产生机制可归纳为六个方面：1.克隆无反应性导致耐受；2.活化诱导的细胞死亡导致耐受；3.克隆忽视导致耐受；4.免疫调节细胞所致耐受；5.独特型网络的致耐受作用；6.新学说-危险模式假说的提出。
4、,1.克隆无反应性（clonal anergy）导致的耐受 指在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反应的TCR或mIg表达，但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态。（1）成熟T细胞 活化信号(两种)之一缺乏 T细胞 不活化，处于无反应状态。1）自身组织(外周)抗原浓度低 刺激信号弱 T细 胞不活化；2）APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异 常 提供第二信号不足；3）活化T细胞(自身反应性)表达CTLA-4 与B7分 子结合 抑制性信号 T细胞不活化。,（2）成熟B细胞 缺少刺激信号 处于无反 应状态。自身反应性T细胞被清除或无功能 无第 二信号刺激B细胞 B细胞的活化抑制。
5、,2.活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death,AICD）导致的耐受 FasL(自身反应性T细胞)+Fas(自身反应性B细胞)启动AICD 针对自身抗原的细胞消除。动物实验证明：如果Fas基因和FasL基因发生突变,引起自身免疫病。3.克隆忽视（clonal ignorance）导致的耐受“隐蔽抗原”（如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱性蛋白、晶体、精子等）不与免疫细胞接触 逃避免疫系统作用。,4.免疫调节细胞所致的耐受 调节性T细胞 分泌TGF-、IL-10、IL-4等抑制性细胞因子 抑制Th和CTL、B淋巴细胞的免疫应答。淋巴细胞（CD25CD4T细胞，免疫耐受
6、小鼠）转输给正常小鼠 引起对相同抗原（同耐受小鼠）的耐受。5.独特型网络的致耐受作用 可能机制为：(1)独特型抗原决定簇(B细胞)+抗独特型抗体 B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制；(2)独特型抗原决定簇(T细胞)+抗独特型抗体 T细胞活化受抑制。,6.新学说-危险模式(danger model)假说 认为机体免疫系统并不能区分“自己”和“非己”，只区分危险信号。危险信号来源：损伤、异常死亡细胞；微生物的产物。预存型：如甘露糖和线粒体；诱导型：如热休克蛋白。机制：危险信号 活化APC 活化T细胞 引 起免疫应答；无危险信号 APC未活化 T细胞耐受。,第三节 人工诱导免疫耐受形成一、人工诱导免疫耐
7、受形成的意义 1.用于自身免疫病治疗(1)MBP(口服)小鼠 治疗实验性变态反应 性脑脊髓炎（EAE）；(2)胰岛素 治疗非肥胖性糖尿病（NOD）。2.用于超敏反应性疾病治疗 脱敏疗法治疗I型超敏反应。3.器官移植预防与治疗 单体抗原或免疫抑制剂（静脉）受者(移植 前)对移植物的耐受(一定程度)。,二、人工诱导免疫耐受形成的条件(一)抗原方面 1.抗原的性质(1)结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱 发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。(2)表位不同 鸡卵溶菌酶(天然,含N端表位)诱导Ts细 胞活化 致免疫耐受；鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸）诱导Th 细胞活化 辅助B细胞产生Ab。2.抗原的
8、剂量 小剂量TD-Ag T细胞耐受 大剂量TD-Ag和TI-Ag T细胞和B细胞耐受,表12-1 低带耐受和高带耐受的主要特征 低带耐受 高带耐受诱生抗原 小剂量TD抗原 大剂量TD或TI抗原参与细胞 T细胞 T和B细胞产生速度 快，1天 慢，815天持续时间 长,120135天 短，4050天,3.抗原注射的途径 诱导耐受 经鼻内、口服、静脉注射 腹腔注射 皮下及肌肉注射。4.抗原在体内的持续时间 抗原持续刺激 免疫耐受；抗原消失 免疫耐受逐渐消退。5.不添加佐剂 抗原不加佐剂易致耐受，添加佐剂则易诱导免疫 应答。,（二）机体方面的因素 1.免疫系统的成熟程度 抗原 胚胎期或新生期 易诱导免
9、疫耐受；抗原 成年期 不易诱导免疫耐受。2.动物的种属和品系(1)不同种属：大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受；家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。(2)同一种属不同品系：HGG(0.1mg)C57BL/6小鼠 产生耐受性；HGG(1.0mg)A/J小鼠 产生耐受性；HGG(10mg)BALB/c小鼠 产生耐受性。,3.免疫抑制的主要措施（1）亚致死量X线全身照射，杀灭绝大多数淋巴 细胞；（2）胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞；（3）用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细 胞；（4）应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢酶 素A或FK506)，抑制免疫反答。,（三）新方法的应用-使用第二信号阻断剂 1.CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白 与B7结合 阻 断B7-CD28结合；2.抗CD40L 与CD40L结合 阻断CD40-CD40L 结合；3.异体胰岛 注入糖尿病大鼠胸腺内 血糖 恢复正常,再移植胰岛于肾包膜下不被排斥。,第四节 人工终止耐受 一、意义 治疗一些临床疾病,如肿瘤、慢性感染性疾病。二、举例 理化或生物因素 耐受原结构改变；交叉抗原 与耐受原结构类似。,本章要点1.免疫耐受的特点及其生物学意义。2.免疫耐受形成的主要机制。3.在哪些情况下须打破免疫耐受；哪些情况下须建立免疫耐受。打破或建立免疫耐受的原则。,
