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1、第四章,影响药物作用因素Factors affecting drug response,第1节 药物因素一、药物制剂和给药途径（一）制剂 剂型 口服：片剂、胶囊、口服液等。注射：水剂、乳剂、油剂等。控释制剂：缓慢 恒速 释放。工艺、辅料（二）给药途径,二、药物相互作用（drug interaction）主要表现两个方面：药物效应动力学的相互作用：不影响药物在体液中的浓度，但改变药理作用。eg：受体阻断药受体兴奋药 药物代谢动力学的相互作用：影响药物的吸收、分布、代谢、排泄，改变药物在作用部位的浓度。,抑制胃排空的药物如阿托品、阿片类麻醉药等，延缓与之合并应用药物的吸收。青霉素、丙磺舒合用。临床
2、药物配伍的结果：协同作用：联合用药后，使药物的原有作用增加。拮抗作用：联合用药后，使药物的原有作用减弱。,药物相互作用对于那些药效曲线陡直或治疗指数低的药物，如抗凝药、抗心律失常药、抗癫痫药、抗肿瘤药等可能有重要的临床意义。,第 二 节机体因素Biological Factors,一、年 龄 新生儿、老年人的肝肾功能不全，药物的代谢排泄缓慢，药物的作用强烈、持久。eg：氯霉素，新生儿，PO，24h，排泄量 50。成人，24h，排泄量 90。庆大霉素：新生儿t1/218h，成人t1/22h。,肾小球滤过率,心脏指数,生活能力,肾血流量,最大呼吸能力,功 能（%）,年 龄（岁）,药物效应的靶点的敏
3、感性发生改变，升高or降低。eg：老年人 敏感性增高 苯二氮卓类：易引起精神错乱。敏感性降低 肾上腺素受体的密度和对配体的亲和力有所降低，故对受体激动药的作用反应较青年、成年人为弱。小儿 中枢抑制药可影响小儿智力发育。,老年人特殊的生理因素、病理因素。如心血管反射减弱，降压药常引起直立性低血压。老年人易患动脉硬化。机体组成发生变化。脂肪比例：老年人脂肪比例增加，导致药物分布容积增加，血药浓度降低。血浆蛋白含量、结合能力下降。老年人服药多，药物相互作用多。,常用的参考剂量,二、性 别 药物反应和药物代谢酶活性有性别差异，女性对药物的清除能力多比男性弱。酒精在女性代谢较男性慢。女性对特非那定（抗H
4、药）的心脏毒性更敏感。激素作用：雌、孕激素抑制药物代谢 体重较男子轻，对于治疗指数低得药物，用药量应酌减。经、产、带、孕。,三、遗传因素（一）异常的多态性（genetic polymorphism）同一基因位点出现多种等位基因并导致多种基因型，不同的基因型决定相应表现型。表现：药物代谢酶活性、受体敏感性大小、药物转运蛋白数量的多少等。乙酰化快代谢型（EM）：药物灭活快速。乙酰化慢代谢型（PM）：药物灭活缓慢。亚洲人发生率1030，白种人为4070。,（二）药物反应种族差异 主要两个方面：异常背景：不同的基因型、相同基因型不同的分布频率。环境：地理环境、文化背景、起居饮食习惯等。,四、特异质反应
5、 特异质反应（idiocyncrasy）是一种性质异常的药物反应，与遗传变异有关。通常是有害的，甚至是致命的。反应严重程度通常与剂量成比例。如：伯氨喹、氨苯砜、阿霉素、某些磺胺类药物、新鲜蚕豆极少数人，溶血并导致严重贫血。原因：损害RBC中的GSH，导致溶血。G-6-PD缺乏是一种连锁的隐性异常，这种酶对维持红细胞内还原型谷胱苷肽（GSH）的含量是必不可少的，而GSH又是防止溶血所必需的。,五、疾病状态 疾病本身可导致药动学、药效学的改变。肝肾功能损伤：药物代谢、排泄药物蓄积作用过强、过长，甚至产生毒性。肾病综合征蛋白尿，导致血浆蛋白低药物的血浆蛋白结合率低，影响分布。甲状腺功能低下对哌替啶的
6、敏感性。,六、心理因素 安慰剂（placebo）一般指本身没有特殊药理活性的物质如乳糖、淀粉等制成的外形似药的制剂。广义：还包括本身没有特殊作用的医疗措施如假手术等。适应症：部分慢性疾病，如头痛、心绞痛、神经管能症等能获得30%50%的疗效。,七、机体对药物反应的变化（一）耐受性和耐药性 耐受（tolerance）性：指机体连续多次用药后反应性降低的现象，要达到原来反应必须增加剂量。耐受性在停药后可消失，再次连续用药后又可发生。急性耐受性（acute tolerance/tachyphylaxis）：短期内应用数次，立即发生的耐药性。如：麻黄碱-升压。,交叉耐受性（cross toleranc
7、e）：指对一种药物产生耐受性后，应用同一类药物（即使是第一次使用）时，也会出现耐受性。耐药性（drug resistance）：指病原体or肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物的敏感性降低，也称抗药性。,（二）依赖性和停药症状or停药综合征 依赖性（dependence）：指长期应用某种药物后，机体对这种药物产生了生理性的or精神性的依赖和需求，分别称生理依赖性和精神依赖性。都有主观需要连续用药的特征。生理依赖性（physiological dependence）：有些药物（麻醉药品）用药时产生欣快感（euphoria），停药后会出现严重的生理功能紊乱，也称成瘾性（addiction），躯体依赖性（physical dependence）。,精神依赖性（physic dependence）：有些药物产生耐受性后，如果停药，病人会发生主观不适感觉，渴望再次用药。即习惯性（habtituation），心理依赖性（psychological dependence）。停药症状（withdrawal symptoms）：指长期反复用药后突然停药，机体出现各种严重的病理性反应。也称停药综合征（withdrawal syndrome）。eg：高血压病人，长期应用受体阻断药，在突然停药后，血压、心率可反跳性升高，这类病人必须减量渐停。,
