有机合成中的保护基团.ppt

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1、第七章 保护基团,复杂的有机化合物可能含有多种官能团,在合成的过程中,若能够利用高选择性的试剂,只对某个特定的部位或官能团进行反应,当然是最佳的策略。但是在实际的过程中往往是无法找到适当的试剂,能够满足选择性的要求。这个时候,可先将某些基团保护起来,不使其作用,而只留特定要作用的官能团进行反应;然后再将保护基团除去,以便进行下一个步骤,这种保护除保护(protection-deprotection)的方法在有机合成上应用极广,其缺点是增加额外的步骤,会使产率降低。为了弥补这种缺点,在引入或除去保护基团时,应以高选择性及高产率的方法优先。,第七章 保护基团,总的说来,保护基应满足下列三点要求:1

2、.它容易引入所要保护的分子(温和条件);2.它与被保护基形成的结构能够经受住所要发生的反应的条件;3.它可以在不损及分子其余部分的条件下除去(温和条件);在一些例子中,最后一条可以放宽,允许保护基被直接转变为另一种官能团。,7.1 羟基的保护基团,保护醇类 ROH 的方法一般是制成醚类(ROR)或酯类(ROCOR),前者对氧化剂或还原剂都有相当的稳定性。1.形成甲醚类 ROCH3可以用碱脱去醇ROH质子,再与合成子 CH3作用,如使用试剂NaH/Me2SO4。也可先作成银盐 RO-Ag+并与碘甲烷反应,如使用 Ag2O/MeI;但对三级醇不宜使用这一方法。醇类也可与重氮甲烷CH2N2,在Lew

3、is酸(如BF3Et2O)催化下形成甲醚.,7.1 羟基的保护基团,脱去甲基保护基,回复到醇类,通常使用Lewis酸,如BBr3及Me3SiI,也就是引用硬软酸碱原理(hard-soft acids and bases principle),使氧原子与硼或硅原子结合(较硬的共轭酸),而以溴离子或碘离子(较软的共轭碱)将甲基(较软的共轭酸)除去。,7.1 羟基的保护基团,2.形成叔丁基醚类 ROC(CH3)3醇与异丁烯在Lewis 酸催化下制备。叔丁基为一巨大的取代基(bulky group),脱去时需用酸处理:,3.形成苄醚 ROCH2Ph:制备时,使醇在强碱下与苄溴(benzyl bromi

4、de)反应,通常以加氢反应或锂金属还原,使苄基脱除,并回复到醇类。,7.1 羟基的保护基团,4.形成三苯基甲醚(ROCPh3)制备时,以三苯基氯甲烷在吡啶中与醇类作用,而以 4-二甲胺基吡啶(4-dimethyl aminopyridine,DMAP)为催化剂。,三苯甲基(trityl group)是一巨大基团,脱去时用加氢反应,或锂金属处理。因为有位阻的醇进行三苯甲基化被一级醇慢得多,所以能够选择性的保护。,7.1 羟基的保护基团,7.1 羟基的保护基团,5.形成甲氧基甲醚 ROCH2OCH3制备时,使用甲氧基氯甲烷与醇类作用,并以三级胺吸收生成的HCl。甲氧基甲醚在碱性条件下和一般质子酸中

5、有相当的稳定性,但此保护基团可用强酸或Lewis酸在激烈条件下脱去。,6.形成二甲硅醚 ROSi(CH3)3制备时,用三甲基氯硅烷与醇类在三级胺中作用。此保护基在酸中不太稳定,也可以用氟离子F-脱去(Si-F的键结力甚强,大于Si-O的键能)。,7.1 羟基的保护基团,7.形成四氢吡喃 ROTHP 制备时,使用二氢吡喃与醇类在酸催化下进行加成作用。欲回收恢复到醇类时,则在酸性水溶液中进行水解,即可脱去保护基团。有机合成中常引用这种保护基团,其缺点是增加一个不对称碳(缩酮上的碳原子),使得NMR谱的解析较复杂。,7.1 羟基的保护基团,8.形成叔丁基二甲硅醚 ROSiMe2(t-Bu)制备时,用

6、叔丁基二甲基氯硅烷与醇类在三级胺中作用,此保护基比三甲基硅基稳定,常运用在有机合成反应中,一般是F-离子脱去。,9.形成乙酸酯类 ROCOCH3,7.1 羟基的保护基团,10 形成苯甲酸酯类 ROCOPh 制备时,用苯甲酰氯与醇类的吡啶中作用。苯甲酸酯较乙酯稳定,脱去苯甲酸酯需要较激烈的皂代条件。,脱去乙酸酯保护基可使用皂化反应水解。乙酯可与大多数的还原剂作用,在强碱中也不稳定,因此很少用作有效的保护基团。但此反应的产率极高,操作也很简单,常用来帮助决定醇类的结构。,7.2 二羟基的保护基团,在多羟基化合物中,同时保护两个羟基往往很方便。保护基即可以是缩醛,缩酮,也可以是碳酸酯。,1.缩醛或缩

7、酮在这种反应中,一般使用的羰基化合物是丙酮或苯甲醛,丙酮在酸催化下与顺式1,2二醇反应,苯甲醛往往在氯化锌存在下与1,3二醇反应。缩醛和缩酮在中性和碱性条件下稳定,因此,假如反应可以碱性条件下进行,则它们在烷基化,酰基化,氧化和还原时用于保护二醇。二醇可用稀酸处理再生。苄叉基可用氢解方法除去。,7.2 二羟基的保护基团,7.2 二羟基的保护基团,7.2 二羟基的保护基团,7.2 二羟基的保护基团,2.碳酸酯 在吡啶存在下,光气与顺式 1,2二醇反应,给出在中性和温和酸性条件下稳定的碳酸酯,当在这种条件下进行氧化,还原时,能保护1,2二醇。用碱性试剂处理,则二醇从碳酸酯再生。,7.2 二羟基的保

8、护基团,7.3 羰基的保护,保护羰基的方法可分为二种:一是形成缩酮或其对等物,醛基是最容易形成缩醛或对等物的羰基,而苯环上的酮基则是反应性最低的羰基。一般说来,反应性是:醛基 链状羰基(环已酮)环戊酮,-不饱和酮 苯基酮。缩酮的保护基不与碱,氧化剂或亲核剂(如H-,RMgBr)作用,而通常以酸水解回复到羰基。,7.3 羰基的保护,7.3 羰基的保护,二是使用隐藏性羰基,7.3 羰基的保护,1.形成二甲醇缩酮 R2C(OCH3)2制备:以甲醇在酸催化下与醛,酮类进行脱水作用。一般的酸催化可用盐酸气HCl(g),甲苯磺酸或酸性离子交换等。常用的脱水方法有加苯共沸,利用分子筛吸水,或加过量的甲醇。,

9、7.3 羰基的保护,将缩酮回复到酮类(即除去保护基团),可以在酸性溶液中水解,或以丙酮进行置换,或以三甲碘硅烷作用(软硬酸碱原理)。,7.3 羰基的保护,2.形成乙二醇缩酮R2C(OCH2)2 制备时,在乙二醇酸催化下与酮类进行作用。此缩酮比二甲缩酮稳定,但也可在酸性溶液中水解。,7.3 羰基的保护,7.3 羰基的保护,3.形成丙二硫醇缩酮 保护基团在中性或碱性条件下是比较稳定的。,7.3 羰基的保护,7.4 羧酸的保护,羧酸以酯的形式被保护,常常用甲酯或乙酯,然而为了除去它们需要强酸性或强碱性条件可能是不利方面。在这种条件下,叔丁酯(可用温和的酸处理除去),苄酯(能经氢解而脱苄基)或,3-三氯乙酯(去保护作用可用包括锌引起的消除反应)可能更有用。,7.4 羧酸的保护,三氯乙酯曾被Woodward用于在头孢菌素C的合成。其中的-内酰胺环在除去保护基时优质不受影响。,7.4 羧酸的保护,7.4 羧酸的保护,苄基对于温和酸处理是稳定的,它易被氢解除去。,7.5 氨基的保护,氨基常用 N-烷基或 N-硅烷基作为保护基 最常用的保护基是 N-苄基保护:,7.5 氨基的保护,

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