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1、糖尿病眼病治疗现状及用药误区,德州市中医院 徐红,中国糖尿病患病率逐年增长,中国糖尿病防治指南2002年中国居民营养与健康状况调查综合报告,消渴眼病包含“视瞻昏渺”、“云雾移睛”、“暴盲”及“血灌瞳神”等内障眼病。本病相当于现代医学的糖尿病视网膜病变（DR），是糖尿病微血管并发症之一，病程较长的糖尿病患者几乎都会出现不同程度的视网膜血管病变，眼底改变包括微血管瘤和出血、棉絮斑、视网膜增厚(水肿)、玻璃体积血或牵拉性视网膜脱离等。病变以是否出现视网膜新生血管为标志，凡未发生新生血管者为单纯型，出现新生血管者为增殖型。糖尿病人群中3050合并DR，其中14有明显视力障碍，其致盲率为812。,参照中
2、华中医药学会2007年发布的糖尿病中医防治指南。有糖尿病病史；眼底检查可见特征性表现：如微血管瘤、出血斑、硬性渗出、棉绒斑、微血管异常、新生血管、视网膜前出血、玻璃体积血、牵拉性视网膜脱离等；眼底荧光造影、暗适应和电生理检查、相干光断层扫描（OCT）等辅助检查手段可帮助确诊。,一、病因病机,长期慢性的高血糖引起视网膜毛细血管壁损伤，加之血液的高凝状态，易造成血栓或血瘀甚至血管破裂是DR的发病基础，糖尿病引起内分泌、代谢紊乱、循环障碍致视网膜组织缺氧及其随后发生微循环结构损害引起糖尿病视网膜病变,（一）病理生理,中国糖尿病控制现状调查结果(CODIC2),1.视网膜血管内皮细胞代谢紊乱 高血糖时
3、，葡萄糖正常分解途径受影响，使毛细血管周细胞内山梨醇蓄积；高血糖还干扰肌醇磷酯的代谢，导致细胞内多种代谢紊乱，毛细血管收缩力下降，自引起视网膜血管内皮细胞代谢紊乱。2.非酶性糖基化蛋白终未产物（AGEP）在高血糖影响下，葡萄糖与赖氨酸的E-氨基结合为酮胺，蛋白质交链成为异常稳定的糖基化终未产物，AGEP的沉积改变了某些蛋白的生物活性，影响酶及细胞的正常功能。当血糖控制后，AGEP在短期内亦不会下降。3.生长因子 临床发现新生血管生长因子是从缺血区产生，因而认为，新生血管生长因子表达与糖尿病视网膜病变新生血管的生长直接相关,缺血缺氧促进视网膜新生血管的生长因子表达。目前，发现参与新生血管生长的因
4、子较多，这些因子能够刺激血管内皮细胞增长和迁移促使细胞外基质的黏附及纤维血管膜的形成。,（二）中医病因病机,糖尿病视网膜病变属“消渴”病范畴，是糖尿病最常见的并发症。消渴日久，精亏液少，不能上承目络，目睛失养，或肝肾阴虚，虚火上炎，灼伤目络，或肝气郁结，横逆犯脾，致脾失健运，痰湿内生，上蒙清窍，致视物模糊，甚至失明。糖尿病视网膜病变以阴虚燥热或脾虚气弱为本，而以痰浊瘀血为标。病程表现为本虚标实，或虚实夹杂，病症是逐渐由阴虚向气阴两虚、阴阳两虚演变。气阴两虚贯穿于病变的全过程，是其基本病机。,二、诊断,*,眼底改变：（1）背景型糖尿病视网膜病变，包括微血管瘤、出血斑、硬性渗出、棉絮斑及血管病变等
5、。微血管瘤：微血管瘤为糖尿病视网膜病变最早可见的改变，是指位于视网膜毛细血管前小动脉、毛细血管及毛细血管后小静脉的球形或卵圆形侧膨隆，检眼镜下呈现边界清楚的红或暗红斑点，有的小如针尖，有的可大至1/2血管径，早期数量少，可位于末梢小动脉或小静脉上，也可表现为主要分布在黄斑周围散在分布于视网膜后极部。随着病情发展，微血管瘤数量增多，在后极部可呈弥漫分布。微血管瘤渗漏是引起视网膜水肿的重要原因。,出血斑：出血斑可位于视网膜各层，浅层者呈火焰状，深层者呈圆点状或斑片状，多位于视网膜后极部赤道部。早期小片出血可逐渐吸收不留痕迹，但周围可反复出现新的出血斑。当病情进一步发展，可有大片内界膜下或视网膜前出
6、血，眼底荧光血管造影显示：出血完全遮挡其下的视网膜与脉络膜荧光，形状、大小与出血一致。可与微血管瘤的高荧光相鉴别。,硬性渗出：硬性渗出为黄白色边界清楚的蜡样斑。可围绕一个或数个微血管瘤。视网膜水肿后常有硬性渗出，多位于黄斑区和后极部。在黄斑区呈黄白色点状，呈簇状或星芒状，或聚集融合形成宽的环状排列。病情好转后，经过较长时间才可能逐渐部分吸收。荧光血管造影中大片硬性渗出可呈假荧光，硬性渗出环中央可见渗漏的微血管瘤及扩张的毛细血管。,硬性渗出：硬性渗出为黄白色边界清楚的蜡样斑。可围绕一个或数个微血管瘤。视网膜水肿后常有硬性渗出，多位于黄斑区和后极部。在黄斑区呈黄白色点状，呈簇状或星芒状，或聚集融合
7、形成宽的环状排列。病情好转后，经过较长时间才可能逐渐部分吸收。荧光血管造影中大片硬性渗出可呈假荧光，硬性渗出环中央可见渗漏的微血管瘤及扩张的毛细血管。,棉絮斑：棉絮斑为边界不清的白色羽毛状或棉絮样斑，散在分布于视网膜后极部，一般约1/4-1/3DD，其边缘可见微血管瘤，出血斑，偶见绕有硬性渗出环。新旧不等的棉絮斑可在同一眼底中共存，陈旧者色淡而薄，边界清楚，消退后残留硬性渗出或色素紊乱。荧光造影表现为毛细血管无灌注的低荧光区，其外围扩张的毛细血管往往有渗漏。,Holman RR.Diabetes Res Clin Pract 1998;40(Suppl.):S21S25.,视网膜血管病变：视网
8、膜动脉、静脉及毛细血管均有改变。视网膜动脉改变表现为血管细窄，甚至成白线状，分布白线样动脉的视网膜因严重缺血缺氧而明显水肿。视网膜静脉早期呈均一性扩张，色暗红，病情进展则可呈串珠状或球状扩张，如伴高血压动脉硬化，则常可同时发生视网膜静脉阻塞。毛细血管因内皮细胞增殖，管腔逐渐闭塞，其附近毛细血管代偿性扩张，晚期视网膜周边部大片毛细血管闭塞，甚至前小动脉或小动脉闭塞，形成大片无灌注区，导致大片视网膜缺血，诱发新生血管形成，即进入增生期。,UKPDS 16.Diabetes 1995;44:124958,（2）增生型糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopath
9、y PDR）新生血管的增生过程。增生型糖尿病视网膜病变除了有背景型糖尿病视网膜病变的全部眼底改变外，尚有新生血管和纤维组织形成及由此而形成的一系列并发症。增生型视网膜病变以内皮细胞管腔的增生形成视网膜前新生的血管为特征。新生血管开始很小，其增长速度也不一样，随病情加重，新生血管变大，数量增多。新生血管位于视网膜及视盘上，以沿视网膜四支大血管分布最多，呈丝网状或花环状，并可融合成簇，长大突入玻璃体内。视盘出现新生血管表示视网膜缺血更严重，早期在视盘上呈环状或网状新生血管，随病情发展管径增粗，数量增多，可掩盖全视盘。新生血管附近的纤维组织呈半透明状，逐渐向前生长，穿过内界膜附着于玻璃体后表面，同时
10、沿视网膜大血管生长。晚期小新生血管退化时管径变小，数量减少，最后被白色纤维组织所替代。荧光血管造影：于静脉早期显示新生血管的形态，超出视网膜平面的新生血管多呈扇状，显影后随即渗漏；视网膜表面及玻璃体内新生血管渗漏迅速且显著；所有新生血管均易破裂出血。,增生型糖尿病视网膜病变的并发症 较大的新生血管增生纤维粗大，随着生长可突入后部玻璃体，产生玻璃后脱离。开始时只是孤立的部分，逐渐缓慢发展为全玻璃体脱离甚至塌陷。视网膜及玻璃体出血：新生血管与纤维组织增生时常粘附于玻璃体皮质层，发生增生纤维牵拉时，则可产生视网膜前出血或玻璃体出血，反复玻璃体出血可致视力严重减退。牵引性视网膜脱离：玻璃体大量纤维弱增
11、生及条带牵引可导致视网膜脱离。当牵引性视网膜脱离范围增大，波及黄斑时，视力即急剧下降，久之发生囊样变性则视力损害不可逆转。新生血管性青光眼：因视网膜毛细血管广泛性闭锁，虹膜与房角亦出现新生血管，导致房水排出障碍，眼压升高，即出现患侧眼胀伴头痛、恶心等青光眼相关症状。,（3）糖尿病性黄斑病变（diabetic maculopathy）黄斑水肿：根据病理及临床，黄斑水肿分为局限性和弥漫性两种类型。局限性黄斑水肿表现为视网膜增厚，眼底镜可观察到中心凹反射消失，水肿的原因是局部视网膜内循环的异常，微血管瘤及扩张的毛细血管渗漏。长期存在的黄斑水肿，积液长期聚存于视网膜外从状层，如多个液体小腔，形成囊样黄
12、斑水肿，视力损害不可逆。弥漫性黄斑水肿常被认为是疾病快速进展的预兆，也可能是肾脏损害的表现，为弥漫性扩张的毛细血管渗漏所致，但硬性渗出环少见。黄斑缺血：眼底镜下出现棉絮斑，白线状小动脉以及明显的视网膜内微循环异常时，应考虑黄斑缺血。荧光造影显示黄斑拱环扩大及局部毛细血管消失。随着病情加重，黄斑拱环逐渐扩大，这与拱环外毛细血管阻塞所致无灌注区扩大有关。,增生性黄斑病变：眼内异常组织的牵拉伴随广泛的增生、瘢痕取代了黄斑的正常组织。当牵拉力沿切线方向牵拉严重时，可使黄斑异位，明显影响视力及视物严重变形。此外，视网膜前膜与神经胶质增生、脱离的玻璃体后界膜增厚不透明，亦可促进视力进一步降低,（4）糖尿病
13、性视神经病变 视盘水肿：视盘水肿或同时伴有明显的眼底改变，则可能是增生型糖尿病视网膜病变在视盘的早期表现，应密切追随观察，水肿可加快眼底病变的恶化及新生血管的出现，其原因多是局部血运障碍所致。缺血性视神经病变：缺血性视神经病变可能为糖尿病的首发症状。其发病机理为视盘筛极前部小血管内灌注压不足，发生轻度局限或全部视盘水肿，其相应方位的视野缺损，后期视盘水肿消退，出现局限性或全视盘萎缩。,三诊断标准 1.诊断要点（1）有糖尿病病史（2）眼底检查可见特征性表现：如微血管瘤、出血斑、硬性渗出、棉绒斑、微血管异常、新生血管、视网膜前出血、玻璃体积血、牵拉性视网膜脱离等。（3）眼底荧光造影、暗适应和电生理
14、检查、OCT等辅助检查手段可帮助确诊。,2.西医分期标准：糖尿病视网膜病变的分期对于指导治疗和判断预后十分重要。根据血糖控制情况，出现全身其他并发症的程度和个体差异等，其病情发展快慢各有不同。（1）国内通用的是1985年制定的糖尿病视网膜病变分期标准，分为单纯型和增生型共六期。单纯型（BDR）：以+表示病变较少、易数；+表示多、不易数。期：眼底有微血管瘤或小出血点。期：眼底有黄白色硬性渗出或出血斑。期：眼底有白色软性渗出或出血斑。增生型（PDR）期：眼底有新生血管或玻璃体积血。期：眼底有新生血管和纤维增生。期：眼底有新生血管和纤维增生，合并视网膜脱离。,（2）针对综合眼科医师和初级保健医师，2
15、002年悉尼国际眼科会议制定了最新糖尿病性视网膜病变的临床分级标准（见表7-4-1）：,四、治疗（一）基础治疗 及早发现、稳定血糖、控制血压、降低血脂对预防和阻止糖尿病性视网膜病变的发生有重要作用。（二）西医治疗 1.药物治疗：在内科指导下进行药物治疗和饮食控制，将血糖稳定控制在正常范围，是延缓DR发生发展的基础。一旦发生DR，缺乏确切有效的药物控制。（1）导生明：可防止毛细血管基底膜增厚，增强毛细血管壁强度，减少渗漏，降低血小板凝集力和粘度，抑止血管病变和血栓形成。对BDR效果较PDR更为显著。不良反应主要有白细胞减少，连续用药超过3个月者需定期复查血常规。（2）递法明、迪拉雷：系由野生越橘
16、的花青素苷提取物和-胡萝卜素组合而成，通过促进胶原合成，增加血管壁抵抗力，降低其通透性并作于用自由基，因而具有抗氧化作用。,2.激光治疗 周边视网膜激光治疗可有效抑制新生血管的生长，稳定视网膜水肿的发展，稳定视力，降低视力丧失的发生率。光凝机制为：破坏低氧供组织，促使具有抗血管发生的色素上皮源性因子（PEDF）表达，视网膜整体代谢率下降使缺氧状况得到缓解。局部光凝使视网膜内微血管瘤和扩张的毛细血管闭塞，达到减少视网膜渗出和水肿的目的，且使视网膜内层得到更多的营养和氧供。因光凝封闭大片无灌注区改善视网膜缺血，从而减少了新生血管的形成，甚至使之消退。当眼底出现新生血管，即使只有1DD大小，也须行全
17、视网膜光凝，黄斑中心凹500um内视网膜增厚或有硬性渗出时，须行黄斑水肿光凝冶疗，黄斑水肿是激光治疗的适应症，可采用氪激光作局部格栅样光凝；缺血性病变一般不作光凝，除非同时合作黄斑水肿；增生性黄斑病变常由视网膜增生膜形成，亦不适合光凝。,3.手术治疗 视网膜新生血管的出现导致了严重的并发症如玻璃体出血及牵拉性视网膜脱离，药物治疗效果不明显，而激光治疗对于晚期患者几乎无效，故常需玻璃体视网膜手术治疗。手术的目的在于切除积血和已分解物质；切断吸除机化膜；松解对视网膜的牵拉；恢复视网膜正常的解剖结构，为下一步光凝治疗创造条件。手术适应症：不易吸收的玻璃体出血，时间在1个月以上；增生型玻璃体视网膜病变
18、，牵拉视网膜导致反复出血；合并视网膜裂孔，已累及黄斑者；浓密的黄斑前出血时久不吸收者；前节新生血管合并后节屈光间质混浊。有的学者采取玻璃体手术联合曲安奈德眼内注射和术中全视网膜光凝的方法治疗，也取得了令人满意的效果。对于施行何种治疗，合适的病例选择非常重要。,（三）辩证论治 1.阴虚内热证【主证】视物模糊，视力减退，伴有面色憔悴，目眩干涩，多食易饥，尿频量多，失眼多梦，五心烦热，腰膝酸软，舌质红，苔薄黄，脉沉细，眼底可见微血管瘤、出血点或出血斑。【治则】滋阴清热，润燥生津。【方药】增液汤合白虎人参汤加减。生地15g，玄参15g，麦冬20g，生石膏20g，知母15g，生甘草6g，人参20g，夏枯
19、草12g，栝蒌12g。【加减】口渴患者可加石斛以润燥生津，尿频者加山药、桑螵蛸以滋阴固肾。,2.气阴两虚证【主证】视力下降，眼前有黑影移动，伴口干、乏力、腰膝酸软，眩晕耳鸣，舌质偏淡，苔白，脉沉细，眼底可见视网膜水肿及出血。【治则】健脾益气，养阴补肾。【方药】杞菊地黄汤加减。生地15g，玄参15g，菊花15g，枸杞子20g，山药10g，山萸肉10g，泽泻10g，丹皮15g，茯苓12g。【加减】乏力口渴者酌加红参、天花粉以健脾益气生津，眼底视网膜出血明显者可酌加山楂、丹参、大蓟、小蓟、白茅根以凉血止血，活血化瘀。,3.阴阳两虚证【主证】视物昏花，形体消瘦或肢体水肿，形寒怕冷，面白虚浮，口干、心烦
20、，头晕、耳鸣、阳痿，夜尿频、量多清长，或混浊，舌质淡胖，脉沉细。眼底检查可见增生型的新生血管，视网膜水肿、纤维组织增生。【治则】补益肝肾，利水消肿【方药】济生肾气汤加减熟地黄15g，山药20g，山萸肉20g，泽泻15g，茯苓12g，官桂10g，川牛膝15g，车前子12g，桃仁12g【加减】视网膜组织纤维增生甚者宜加夏枯草、苍术、半夏以化瘀散结，视网膜水肿明显者加猪苓、琥珀、泽兰、益母草以利水消肿。,4.痰瘀互阻证【主证】视物模糊，形体肥胖，头身困重，肢体刺痛且位置固定，口唇或肢端紫暗，舌质暗紫或有瘀斑，脉弦涩，眼底可见视网膜新生血管，或并有玻璃体出血，纤维增生，并发视网膜脱离等。【治则】健脾燥
21、湿，化痰祛瘀。【方药】温胆汤加减。半夏9g，陈皮12g，苍术15g，茯苓12g，枳实12g，竹茹15g，甘草6g。【加减】可酌加丹参、郁金、山楂以活血化瘀，玻璃体出血者加蒲黄、茜草、三七、丹参以化瘀通脉。,（四）其它疗法 1.中成药治疗：糖尿病视网膜病变发病早期者可服用中成药如明目地黄丸、石斛夜光丸、杞菊地黄丸，可起到一定的预防和治疗作用；视网膜突发性出血者急性期可服用云南白药、血塞通片；视网膜出血时久不吸收者可口服复方丹参片、葛根素片或静脉滴注复方丹参注射液、葛根素注射液，以改善视网膜的微循环，促进出血吸收。2.针灸治疗：可取晴明、攒竹、球后、翳明、膈俞、足三里、三阴交、肝俞、肾俞、胰俞、光
22、明、内关等穴，每次取眼区穴及四肢背部穴5-6个，平补平泻，留钟20分钟，每日1次，10日为一疗程。,四、预防1.合理稳定地控制血糖、调节血压、血脂，科学调理饮食及起居、适当运动。2.定期进行眼科检查，针对眼底变化及时针对性地调整治疗，可减少眼底并发症所引起的不可逆性视力损害。,五、最新进展 研究表明，血管内皮生长因子（VEGF）是眼内新生血管形成过程中起关键作用的中心环节，抗VEGF治疗是眼内新生血管性疾病冶疗的突破点。抗VEGF药物中，抗血管内皮生长因子单克隆抗体Pegaptanib注射液和Ranibizumab注射剂已被美国食品及药物管理局（FDA）批准广泛应用于眼科临床，目前我国眼科临床亦处于探索验证阶段，观察此类药物治疗增生性糖尿病视网膜病变、脉络膜新生血管的临床疗效及毒性反应，结论是：抗血管内皮生长因子单克隆抗体玻璃体腔内注射是一种安全、有效的治疗眼部新生血管及渗出性疾病的方式，具有生物相容性好，价格低，玻璃体内半衰期较长，不需要频繁注射等优点，但以上治疗刚刚起步，缺乏多中心研究，其远期疗效和安全性有待于进一步证实。,THANKS!,
