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1、神经精神性狼疮（NP-SLE）北京协和医院 张奉春,一概述,1简述,轻重 疲乏、注意力不集中、癫痫、休克、昏迷局限性、全身诊断困难与其他疾病的类似表现鉴别、药物的作用,2历史,Hebra和Kaposi（1875）第一个描述SLE的终末期 出现昏迷Osler（1895）精神症状Baum（1904）失语症，轻偏瘫Daly（1945）NP-SLE伴有CSF的异常和 病理血管炎,Dobois（1953）总结62例NP-SLELewis（1954）首先利用脑电图和心理调查测试 NP-SLE19501970 几百篇文章描述了各种NP-SLE的表现19701990 APL、抗核糖体P抗体（r-RNP）、抗神
2、经原细胞抗体、抗淋巴细胞抗体,二临床表现,1发生率,NP-SLE：24%51%PUMCH：14%儿童：33%（353 例）75岁：6%19%两种趋势：升高、降低,2主要表现,认知功能障碍头痛癫痫昏迷、嗜睡交替无菌性脑膜炎脑出血、梗塞、栓塞,轻瘫、脊髓病变 周围神经病变 运动功能障碍 行为异常 视神经炎 假性脑瘤,PUMCH：72 例 NP-SLE,行为异常 20例（28%）嗜睡、昏迷（意识障碍）19例（26%）癫痫 17例（24%）无菌性脑炎 9例（13%）脑血栓 4例（6%）脑出血 2例（3%）脊髓受累（高位截瘫）1例（1%）张奉春 北京医学，1994；16：277280,78/349 22
3、.3%男:女 1:7780%发生在 SLE 的第 1 年NP-SLE:SLEDAI 16.5 4.5 癫痫 53.4%精神症状 14.8%急性意识模糊 9.1%神志异常 6.8%脊髓病变 6.8%神经病变 5.7%多发脑梗塞 2.3%无菌性脑炎 1.1%与无 NP-SLE 比：年龄、病程无区别 SLEDAI 16.5 6.2:9.0 4.2 P 0.01 入院时间 1.5 1.1 vs 1.1 1.1 P 0.01 皮肤血管炎多 P 0.01 严重因子 关节炎少 P=0.01 保护因子对大剂量激素反应好，50%横断脊髓炎预后差。Ann Rheu Dis 2002 VOL 61(sup)96,3
4、主要表现分析,器质性脑病综合征（OBS）3%30%急性 OBS SLE活动 慢性 OBS SLE非活动 脑组织受损：小血栓、血管炎,轻中度非特异的症状 较大比例-表现注意力不集中、轻度思维混乱、抑郁精力 下降、头痛-NS检查：无特异发现-原因：主要免疫循环复合物、抗体、细胞因子 ANA、抗DNA高滴度、高IgG血症 IL-1、IL-2、IL-受体异常,认知功能障碍-表现：思维困难、表达不清、记忆下降、操作 困难、SLE活动或相对稳定。-检查：交流 抗ds-DNA、淋巴细胞毒抗体 CSF、IgG型ANA 无局限性CNS表现,假性脑瘤和脑积水-表现：头痛，无局灶体征，视N水肿 CSF生化，免疫学检
5、查正常-原因：良性颅内高压 ACL、LA增高,头痛：最常见16%（儿童）21%39.4%1975年（Atkinson和Appenzeller）称其 为SLE头痛综合征-检查：一般SLE活动 无NS定位体征 CSF异常 与高血压、NSAID、糖皮质激素、感染无关 糖皮质激素治疗有效-原因：血管炎、小梗塞 ACL、LA增高,癫痫19501963 13.8%多死于入院后4872小时1950前 25%PUMC（8090）17/506 3.4%脑电图：弥漫性功能障碍,脑血管病变-症状性 表现：发热、头痛、思维混乱 癫痫（几小时几天）精神症状、脑脊髓炎 不治 昏迷 死亡,检查：SLE活动 CSF：压力、蛋
6、白、细胞、IgG 80%有抗神经原抗体 影像学：早期CT、MRI正常 晚期、沟回改变、软化灶 PET：弥漫增殖 病理：脑血管炎性改变,-闭塞性（血栓、梗塞）10/234，4.3%（1989年）4/506，0.8%（1994年，中国）表现：局灶体征、头痛、意识认知障碍 检查：早期SLE活动 晚期SLE稳定 APL：40%55%抗神经原抗体 影像学：CT、MRI,-出血 5/234，2.1%（1989年）2/506，0.4%（1994年，中国）相关因素：APL（+）TTP 25/50出血，10/50血栓 ITP 凝血酶原,三病理,脑血管炎是病变的基础,脑血管病变 血管透明变 54%血管周围炎 28
7、%（无感染）血管内皮增生 21%（无感染）血栓 血管炎 7%,梗塞 小梗塞、大梗塞,出血 蛛网膜下腔出血 微小出血灶 硬膜下出血 大脑出血,感染 脑膜炎 血管周围炎（伴感染）脓毒血症出血 局灶性脑炎 血管炎（伴感染）,四实验室检查,抗神经原抗体 80%CNS-SLE IgG（+）5%SLE CSF：（+）,PUMC 的资料（Anti-N）,ELISA法：抗原 SK-N-SH 成神经瘤细胞中华风湿病学杂志，2001；5：223226中华内科杂志，1990；29：161164,CSF的检测,表 细胞-ELISA方法对脑脊液anti-N的检测结果（s）疾病类别 例数 抗体水平 阳性率（A相对）例数%
8、CNS-SLE 38 0.33 0.19 18 47.4 non-CNS-SLE 29 0.19 0.10 3 10.3 其他CTD 12 0.12 0.07 0 0 其他疾病 59 0.10 0.07 2 3.4P0.05 其他CTD VS 其他疾病组CNS-SLE：敏感性 47.7%，特异性 89.7%,血清的检测,表 细胞-ELISA方法对血清anti-N的检测结果（s）疾病类别 例数 抗体水平 阳性率（A相对）例数%CNS-SLE 28 0.59 0.36 17 60.7 non-CNS-SLE 22 0.44 0.25 14 63.6 其他CTD 36 0.25 0.18 6 16.
9、2 正常对照 37 0.18 0.06 1 2.7 P0.05 1 vs 2 P0.001 1+2 vs 3 vs 4 对SLE：敏感性 62.0%，特异性 91.8%,CNS-SLE临床表现与CSF anti-N的关系,表 CNS-SLE脑脊液中anti-N检测情况（s）临床表现 例数 抗体水平 阳性率（A相对）例数%弥漫性 28 0.34 0.19 15 53.6*精神症状 11 0.42 0.25 8 72.7 癫大痫发作 5 0.26 0.16 2 40.0*意识障碍 4 0.40 0.12 3 75.0 头痛 8 0.26 0.09 2 25.0局灶性 10 0.30 0.19 3
10、30.0*间P0.05*vs 其他表现 P0.05,CNS治疗前后CSF anti-N的变化,表 8例 CNS-SLE 治疗前后脑脊液 anti-N 变化情况病例 神经精神 脑脊液 anti-N 水平（A相对）症状 治疗前 治疗后 1 精神症状 0.60 0.14 2 精神症状 0.41 0.18 3 精神症状 0.94 0.27 4 精神症状 0.37 0.17 5 头痛 0.33 0.29 6 意识障碍 0.46 0.30 7 癫痫 0.46 0.21 8 脑血管疾病 0.21 0.18 P0.05,血清与CSF中anti-N比较（共39例）,CSF 血清 CNS-SLE13+1114-+
11、512-0,抗淋巴细胞抗体 与抗神经原抗体有交叉,抗r-RNP抗体 12%28%SLE（+）CSF：（-）,APL 28%55%CNS-SLE 20%SLE PUMCH 30%SLE 53%CNS-SLE,CSF 国外（250）PUMCH（58）蛋白 22%50%67%细胞数 6%34%16%*糖 3%4%（罕见）（-）氯（-）（-）压力 26%*与死亡率有关,表 151例有中枢神经系统病变的系统性红斑狼疮 患者的临床表现与脑脊液变化的关系,症状 检查 异常 脑脊液 例数 例数 压力 蛋白 白细胞 糖精神症状 36 29 8 23 6 2意识障碍 24 24 14 15 8 0癫痫 28 23
12、 9 20 6 0无菌性脑膜炎 30 30 22 27 14 2脑血栓 14 14 6 13 6 1脑出血 7 7 4 5 4 0截瘫 12 11 6 10 7 1合计 151 138 69 113 51 6,影像学,表 有中枢神经系统病变的系统性红斑狼疮患者的头颅CT及核磁共振表现症状 CT（53例）核磁共振（43例）例数 异常 表现 例数 异常 表现精神 8 6 侧脑室低密度区、脑沟裂增 8 5 白质脱髓鞘、点状出血症状 宽、第四脑室前角脱髓鞘意识 5 2 脑萎缩 4 4 脑水肿、变性改变障碍 11 10 多发低密度区、脑沟裂增宽、12 7 多发性梗死癫痫 脑萎缩、球形病变 无菌性 6 2
13、 脑沟裂增宽 6 6 多发性梗死、中脑导水脑膜炎 管梗死脑血栓 12 12 脑栓塞灶伴或不伴脱髓鞘病变 4 4 第四脑室梗死、皮质软 化脑出血 3 3 出血 4 4 出血截瘫 8 6 多发梗死灶、脑室扩张 6 5 脑积水、脑点状出血、脑萎缩、脱髓鞘病变合计 53 41 43 35,例数 40 认知障碍 MRI 年龄 12 62 x 34.2 病程 6 144（月）x 60 SLEDAI x 12%T1 小的皮层、皮层下低密度损伤 提示血小管炎 T2 高密度损伤 12.5%脑室扩大，与疾病严重程度、认知障碍、年龄、病 程、用药无关Ann Rheu Dis 2002 VOL 61(sup)96,五
14、.分类,1979年 Kassan 17:1397-1402.,1999年ACRNPSLE的分类,CNS 无菌性脑膜炎 脑血管病 脱髓鞘综合征 头痛（偏头痛、良 性颅压高）运动障碍（舞蹈病）肌病 癫痫 急性意识障碍 抑郁症 认知功能障碍 情感障碍 精神异常,Arthritis 599-608,周围神经 格林-巴例综合症 自律障碍 单神经病变（单支/多支）重症肌无力 颅神经病变 Plexopathy 多神经病变,六诊断治疗,脑血管炎 发生率 实验室变化 治疗 10%CSF：细胞数 大剂量静脉激素 蛋白，Ig 免疫抑制剂 血清：高滴度抗DNA 抗神经原抗体 低补体C3、C4,脑血栓 率 主要变化 治
15、疗 10%20%APS、CT、MRI 异常灶 血小板拮抗剂 血小板下降 抗凝血 激素+免疫抑制剂,出血 率 主要变化 治疗 2%APS、凝血功能下降 激素 血小板下降 代替因子 输血,狼疮头痛 率 表现 治疗 15%APS、Raynaud 激素 偏头痛的治疗 血小板拮抗剂,认知障碍 率 表现 治疗 50%抗r-RNP、抗DNA 激素、抗疟药 CSF：抗神经原抗体 免疫抑制剂 低补体,器质性脑病综合征 率 表现 治疗 10%神经精神检查异常 精神情感支持 CT、MRI脑皮质萎缩 去除药物和其他CNS的疾病 激素、免疫抑制剂,治疗,大剂量甲基强的松龙冲击免疫抑制剂的使用MTX+DM鞘内注射Ann
16、Rew Immunopathal,1994;16:313321中华风湿病学杂志，1999；3：2729中华风湿病学杂志，2001；5：220222,表 10例CNS-SLE MTX 加DXM鞘内注射治疗的情况,鞘内注射 鞘内注射后脑病缓解时间病例 MTX DXM 次数 间隔时间 h(mg)(mg)天/次 1 20 20 2 8 48 2 10 10 2 12 48 3 10 10 1-24 4 10 10 1-12 5 10 10 2 7 第二次后72 6 10 10 2 7 48 7 10 10 3 7 12 8 10 10 3 7 12 9 10 10 3 7 48 10 10 10 5
17、7 第五次后完全缓解,表 10例CNS-SLE的体征、CNS及影像学检查结果,脑 膜 四 肢 脑脊液检查1）病例 刺激征 病理征 压 力 蛋 白 头颅CT或MRI(Kpa)(g/L)1+右下肢 2.45 1.32 左侧脑室旁缺血灶 2+双下肢 2.75 1.99 多发腔隙性脑梗死 3+-2.05 1.30 4-5-2.15 2.19 6-+双下肢-7-0.53 8-1.91 0.85 9-1.41 双基底节区梗死 10-+双下肢-双脑室前角梗死注：1）10例患者其他生化检查和病原学均正常,表 CNS-SLE患者鞘内联合注射MTX 加 DXM 前后 CSF 的变化（s）,项目 蛋 白 白细胞 压 力 mg/L 106/L mmH2O治疗前 1452 876 25.1 14.3 202 155治疗后 608 383 6.8 2.1 129 108 P值 0.05 0.01 0.05,六鉴别诊断,感染尿毒症脑病药物高血压,
