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1、原发性肾小球疾病（Primary Glomerular Disease）,北京大学第三医院肾脏内科王松,内容,肾小球疾病的概念与分类(concept and classification）肾病综合征(Nephrotic Syndrome)IgA肾病(IgA nephropathy),肾脏的结构,肾脏的生理功能,排泄代谢废物调节水、电解质、酸碱平衡内分泌功能,肾小球疾病的概念,凡临床上具备以下特点者为肾小球疾病：肾小球性蛋白尿（以白蛋白为主）伴管型尿和（或）肾小球源性血尿肾外表现为高血压及水肿肾小球滤过功能损害先于并重于肾小管功能障碍,肾小球疾病的病因分类,原发性肾小球疾病继发性肾小球疾病狼疮性
2、肾炎糖尿病肾病等遗传性肾小球疾病Alport综合征等,原发性肾小球疾病的临床分型,急性肾小球肾炎(Acute glomerulonephritis)急进性肾小球肾炎(Rapidly progressive glomerulonephritis)慢性肾小球肾炎(Chronic glomerulonephritis)隐匿性肾小球疾病（无症状性血尿或蛋白尿）(Latent glomerulonephritis)肾病综合征(Nephrotic syndrome),原发性肾小球疾病的病理分型,轻微病变性肾小球肾炎(minimal change glomerulonephritis)局灶节段性病变(foc
3、al segmental lesions)弥漫性肾小球肾炎(diffuse glomerulonephritis)膜性肾病(membranous nephropathy)增生性肾炎(proliferative glomerulonephritis)系膜增生性肾小球肾炎(mesangial proliferative glomerulonephritis)毛细血管内增生性肾小球肾炎(endocapillary proliferative glomerulonephritis)系膜毛细血管性肾小球肾炎(mesangial capillary glomerulonephritis)致密物沉积性肾小球
4、肾炎(dense deposit glomerulonephritis)新月体肾小球肾炎(crescentic glomerulonephritis)硬化性肾小球肾炎(sclerosing glomerulonephritis)未分类的肾小球肾炎(unclassified glomerulonephritis）,发病机制,免疫反应体液免疫循环免疫复合物沉积原位免疫复合物形成细胞免疫炎症反应炎症细胞炎症介质非免疫机制的作用血液动力学,临床表现,蛋白尿（Proteinuria）血尿（Hematuria）水肿（Edema）高血压（Hypertension）肾功能损害(abnormal renal f
5、unction),肾病综合征Nephrotic Syndrome,诊断标准,Heavy proteinuria,尿蛋白超过3.5克/日Hypoalbuminemia,血浆白蛋白低于30克/升Edema,水肿Hyperlipidemia,血脂升高其中1、2两项为诊断所必需,病因,病理生理,大量蛋白尿肾小球滤过屏障受损血浆蛋白漏出超过肾小管回吸收能力低蛋白血症白蛋白从尿中丢失，部分在肾小管中分解肝脏代偿性合成白蛋白增加，但不足以克服丢失和分解胃肠道粘膜水肿蛋白摄入不足、吸收不良或丢失,病理生理,水肿低蛋白血症血浆胶体渗透压下降水分从血管腔进入组织间隙高脂血症大量蛋白从尿中丢失肝脏代偿性合成脂蛋白增
6、加一些参与脂蛋白分解代谢和外周利用的调节因子从尿中丢失脂蛋白分解代谢和外周利用减弱,原发性肾病综合征的病理类型,微小病变型肾病(minimal change glomerulonephritis)系膜增生性肾小球肾炎(mesangial proliferative glomerulonephritis)系膜毛细血管性肾小球肾炎(mesangial capillary glomerulonephritis)膜性肾病(membranous nephropathy)局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis),微小病变型肾病,病理：光镜：肾小球基本正常
7、，近端肾小管上皮细胞脂肪变性免疫荧光：阴性电镜：广泛肾小球脏层上皮细胞足突融合,肾小球微小病变,微小病变型肾病,临床特征好发于儿童，高发年龄2-6岁，占儿童原发性肾病综合征的80%，占成人原发性肾病综合征的20%。男女比例：儿童2-2.5:1，成人1：1,微小病变型肾病,临床特征急性起病典型肾病综合征表现，多无血尿、高血压、肾衰90%对糖皮质激素治疗敏感，复发率60%，预后良好,系膜增生性肾小球肾炎,病理：光镜：肾小球系膜细胞和系膜基质弥漫增生免疫荧光：IgA，IgG或IgM，C3于肾小球系膜区及毛细血管壁呈颗粒状沉积电镜:系膜区电子致密物,系膜增生性肾小球肾炎,临床特征好发于青少年，50%有
8、前驱感染史发病存在地域及人种的差异，在中国占原发性肾病综合征的30-40%，美国10%。,系膜增生性肾小球肾炎,临床特征表现为急性肾炎综合征或肾病综合征，常伴有血尿，30%伴高血压。50%左右对糖皮质激素治疗敏感，可获完全缓解。,系膜毛细血管性肾小球肾炎,病理：光镜：系膜细胞和系膜基质弥漫增生，插入肾小球基底膜和内皮细胞之间，呈“双轨征”“tram track”免疫荧光：IgG和C3呈颗粒状系膜区及毛细血管壁沉积电镜：系膜区和内皮下电子致密物沉积,系膜毛细血管性肾小球肾炎,临床特征好发于青壮年，70%有前驱感染。表现为急性肾炎综合征或肾病综合征，常有肉眼血尿。肾功能损害、高血压及贫血出现早，病
9、情持续进展。50-70%病例有血清C3持续降低治疗困难，预后差。,膜性肾病,病理：光镜：肾小球基底膜上皮侧嗜复红小颗粒钉突形成基底膜增厚免疫荧光：IgG和C3呈细颗粒状沿肾小球毛细血管壁沉积电镜：基底膜上皮侧排列整齐的电子致密物，常伴广泛足突融合,膜性肾病,临床特征中老年男性好发，高发年龄50-60岁。起病隐匿，80%表现为肾病综合征，5-10年后肾功能损害。易发生血栓栓塞并发症。30%可自发缓解，部分病例免疫抑制治疗有效。,局灶节段性肾小球硬化,病理：光镜：病变呈局灶、节段分布，受累节段硬化(系膜基质增多，毛细血管闭塞，球囊粘连)，相应的肾小管萎缩，肾间质纤维化免疫荧光：IgM，C1q和C3
10、在肾小球受累节段呈团块状沉积电镜：肾小球上皮细胞足突广泛融合,局灶节段性肾小球硬化,临床特征好发于青少年男性，平均发病年龄21岁。隐匿起病，表现为肾病综合征，常伴血尿、高血压和肾功能减退，多伴近曲小管功能障碍。治疗困难，大多数病例对糖皮质激素抵抗。,并发症,感染血栓、栓塞急性肾功能衰竭蛋白质代谢紊乱*脂肪代谢紊乱,诊断与鉴别诊断,诊断：确诊肾病综合征病因诊断:原发性、继发性或遗传性疾病病理诊断判定有无并发症鉴别诊断：重点是病因的鉴别,治疗,一般治疗卧床休息正常量优质蛋白饮食1.0g/kgd,热量30-35kcal/kgd低盐饮食3g/d低脂高纤饮食,治疗,对症治疗利尿消肿：原则是不宜过快过猛噻
11、嗪类利尿剂保钾利尿剂袢利尿剂渗透性利尿剂：慎用提高血浆胶体渗透压超滤脱水,治疗,对症治疗减少尿蛋白血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)机理：降低系统高压降低肾小球内三高改变肾小球基底膜通透性,治疗,主要治疗-抑制免疫与炎症反应糖皮质激素起始足量：强的松1mg/kgd，8-12周缓慢减药：每1-2周减原用量的10%长期维持：最小有小剂量(10mg/d)维持半年至一年“激素敏感型”、“激素依赖型”、“激素抵抗型”,糖皮质激素的作用机理（1）,糖皮质激素受体（GCR）有核细胞都有GCR直接或间接影响基因转录直接抑制NF-B抑制细胞因子的产生间接抑制NF-B：I B影响
12、转录后过程mRNA翻译、蛋白质合成，蛋白质分泌,AP-1 or NF-B,Other effects,糖皮质激素的作用机理（2）,抑制促炎症因子IL-1，IL-6,IL-13,GM-CSF,TNF减少炎症部位白细胞聚集通过抑制促炎症因子、NKB抑制黏附因子E-selectin,VCAM-1,ICAM-1抑制烷酸产物如白三烯（leukotriene）降低血管通透性,临床常用各种糖皮质激素的特点,*半衰期可因同时应用其它药物而发生变化,全身应用糖皮质激素的副作用,内分泌系统抑制肾上腺抑制生长，儿童性成熟延迟体重增加，柯兴貌糖尿病代谢紊乱-低钾血症、高血糖、高血脂免疫系统IgG丧失延迟型过敏反应感染
13、皮肤-皮肤变薄、紫纹、唑疮、多毛眼-白内障、青光眼,全身应用糖皮质激素的副作用,骨骼肌肉系统骨质疏松/椎骨压缩性骨折骨无菌性坏死（髋、肩、膝）肌病（急性或慢性）心血管系统高血压动脉粥样硬化血液系统淋巴细胞减少嗜酸细胞减少中性粒细胞升高神经/精神情绪反常精神分裂,肾脏病常用细胞毒药物及免疫抑制剂,Alkylating agents环磷酰胺(CTX)苯丁酸氮芥（瘤可宁）Immunophilin binding agents环孢素 A(CsA)普乐可复(FK506)雷帕霉素(rapamycin)Purine synthesis inhibitors硫唑嘌呤(AZA)吗替麦考酚酯(MMF)Pyrimi
14、dine synthesis inhibitor来氟米特(LEF)Others,环磷酰胺（CTX）,原理肾脏排泄（95%）用法：用于原发和继发性肾脏病1-2mg/kg/d，Bid0.5-1.0g/m2BSA,iv Ccr30ml/min，0.5g/m2BSA,肝脏,羟化酶,CTX,丙烯醛,结合DNA,磷酸酰胺氮芥,膀胱毒性,转录和翻译,CTX临床应用的注意事项,胃肠道症状较常见性腺抑制与累计剂量和年龄相关骨髓抑植，血液系统恶性肿瘤发生率监测血常规肝损害监测肝功能CTX：出血性膀胱炎/膀胱肿瘤充分水化2-巯基乙烷硫酸盐（MESNA）:中和丙烯醛，剂量为CTX的20%终生监测尿常规,环孢素A（Cs
15、A）,二线药物用于难治性肾病综合征用法5mg/kgd，分2次口服血浓度谷值100-200 ng/ml2-3个月后缓慢减量共服半年左右,环孢素A（CsA）,副作用肾毒性肝毒性高血压高尿酸多毛牙龈增生,吗替麦考酚酯（MMF）,高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径,作用机理,MMF,MPA,IMPDH,De novo purine synthesis,-,-,选择性地抑制T、B淋巴细胞增殖抑制抗体的形成下调淋巴细胞表面粘附因子的表达抑制动脉血管平滑肌的增殖,MMF特殊作用,狼疮肾炎血管炎原发性肾病综合征剂量：1.5-2.0g/d,M
16、MF临床应用,来氟米特（LEF）作用机理,抑制嘧啶的从头合成途径抑制酪酸激酶的活性抑制NFkB的激活,LEF,A77 1726,二氢乳清酸脱氢酶DHODH,De novo pyrimidine synthesis,-,来氟米特的临床应用,长期应用于类风湿性关节炎已经应用于器官移植已经用于原发性肾小球病已经应用于系统性红斑狼疮和狼疮肾炎正在进行全国多中心对照研究,治疗,中医药治疗并发症防治感染：敏感、强效、无肾毒性的抗生素血栓、栓塞：抗凝(ALB20g/l时开始)、溶栓急性肾衰竭,预后,决定预后的因素：病理类型临床因素并发症,IgA肾病（IgA nephropathy）,概念,肾小球系膜区以Ig
17、A或IgA沉积为主的原发性肾小球病是肾小球源性血尿最常见的原因,流行病学,中国：30-40%亚太地区：20-40%欧美：10-20%,发病机制,粘膜免疫异常IgA1：IgA1铰链区糖基化缺乏不易与肝细胞结合而被清除自发聚合成多聚IgA1，沉积于系膜区与自身抗体形成IgA1IC，沉积于系膜区诱导系膜细胞分泌炎症因子、活化补体,病理,LM:系膜增生性肾小球肾炎肾小球轻微病变局灶性肾小球肾炎毛细血管内增生性肾小球肾炎系膜毛细血管性肾小球肾炎新月体性肾小球肾炎局灶节段性肾小球硬化增生硬化性肾小球肾炎,病理,IF:以IgA为主的免疫球蛋白呈颗粒样或团块样在系膜区或伴毛细血管壁沉积EM:电子致密物主要在系
18、膜区沉积,临床表现,前驱感染史发作性血尿急性肾炎综合征：10-15%肾病综合征：10-20%少数合并急性肾衰 10%,实验室检查,肾小球源性血尿蛋白尿：-+血IgA升高:30-50%,诊断与鉴别诊断,免疫病理诊断鉴别急性链球菌感染后肾小球肾炎薄基底膜肾病继发性：过敏性紫癜酒精性肝硬化,治疗,单纯血尿和（或）轻度蛋白尿蛋白尿1g 或肾病综合征糖皮质激素糖皮质激素+细胞毒药物ACEI/ARB急进性肾小球肾炎强化免疫治疗支持,预后,十年内10-20%发展为慢性肾衰竭相关因素：肾脏病理高血压持续肉眼血尿起病时肾功能,自学内容,急性链球菌感染后肾小球肾炎急进性肾小球肾炎隐匿性肾小球肾炎慢性肾小球肾炎,Any Questions?,思考题,肾病综合征的诊断标准？激素的治疗原则？激素的副作用？,参考文献,教科书肾脏病学 主编：王海燕，人民卫生出版社，1996The Kidney Edited by:B.M.Brenner 7th Edition,谢谢！,
