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1、2023/8/19,1,心力衰竭的临床用药,2023/8/19,2,一、定义,心力衰竭是指心脏在适当的静脉回流情况下，由于心肌的收缩和舒张功能障碍，导致心输出量不够而引起全身组织细胞缺血缺氧的临床综合征，是各种心脏病的终末阶段。心力衰竭也称为泵衰。其病情复杂，预后不良。病情严重者一年内病死率高达50以上，病死者中约有一半为心律失常所致的猝死，另一半死于进行性泵功能衰竭。临床上（NYHA）可分为四级三度。,2023/8/19,3,在20 世纪90 年代中后期，证实心衰发生、发展的根本原因与神经内分泌被长期激活所导致的心室重构有关。神经内分泌的激活，能在短期内维持循环及重要器官的血液灌注，对心功能
2、起一定的代偿作用，但过度的激活却加速了心衰的进展，使心室重构持续进行，终致心衰。,2023/8/19,4,2023/8/19,5,心衰时的全身组织变化：1.交感神经活性增加 早期代偿代谢对机体有利，后期可加重心衰。2.RAAS活性变化 同上；后期可导致心衰恶化。AT1心肌肥厚3.心肌的受体密度变化 受体向下调节，反应性下降。,2023/8/19,6,2023/8/19,7,心衰患者与健康人1、2密度比较,1,806040200,健康人,心衰患者,*,*,*,*P0.05*P=NS,2,受体密度（f mol/mg),Bristow et al 1990,2023/8/19,8,二、药物分类,（一
3、）改善心肌肥厚的药物ACEI受体阻断药（二）减少心负荷的药物利尿药 血管平滑肌舒张药（三）增强心收缩功能的药物强心苷类 非苷类强心药,2023/8/19,9,传统的心衰常规治疗：强心、利尿、扩血管 新的“常规治疗”：ACE抑制剂、受体阻滞剂、利尿剂、有时加用地高辛,2023/8/19,10,标准治疗的药物 1.利尿剂 2.ACE抑制剂 3.受体阻滞剂 4.地高辛 13联合应用，或14联合应用,2023/8/19,11,新的标准治疗或常规治疗：“ACE抑制剂加或不加利尿剂；病情稳定的 NYHA、级患者，加用阻滞剂；症状不能控制者加用地高辛”,2023/8/19,12,利尿剂 有液体潴留的全部心衰
4、患者 ACE抑制剂 全部心衰患者，除非有禁忌症 受体阻滞剂 无液体潴留、病情稳定的全部心衰患者，除非有禁忌症 地高辛 为缓解症状时加用,2023/8/19,13,血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）,自上世纪80年代以来，ACEI主要用于高血压的治疗，近20年来发现ACEI除具有扩张血管作用外，还可缓解心力衰竭症状，改善预后，降低心力衰竭的死亡率，并可逆转心肌肥厚、心室重构及抑制心肌纤维化。常用药物有：卡托普利、依那普利等。,2023/8/19,14,迄今为止39个应用ACE抑制剂治疗心衰的临床试验：8308例心衰，1361例死亡，不包括心肌梗死后患者。所有入选患者均为慢性收缩性心力衰竭，EF3
5、545%，在利尿剂基础上加用ACE抑制剂；并用或不用地高辛。结果：都能改善临床情况。对轻、中、重度心衰均有效，使死亡的危险性下降24%(95%可信限1333%)亚组分析进一步表明ACE抑制剂能延缓心室重塑，防止心室扩大的发展，包括无症状性心衰患者。,39个试验结果总结,2023/8/19,15,ACE抑制剂 所有心衰患者(包括NYHA I级无症状患者)均应给予ACEI治疗，除非有禁忌症或不能耐受。ACE抑制剂必需无限期的持续应用。根据临床试验结果，建议应用较大剂量。,2023/8/19,16,作用特点及机制：1.降压及治疗心衰作用 通过抑制血液循环及局部组织中的Ang的形成，降低血浆及组织（心
6、脏、血管和血管内皮等）中的Ang含量，从而减少醛固酮的释放，减轻水钠潴留，增加心输出量。2.改善血流动力学的作用 通过扩张动静脉，主要是动脉扩张明显，降低心脏前后负荷，改善心功能；并能扩张冠脉，增加冠脉流量，保护缺血心肌，明显改善心脏舒张功能。,2023/8/19,17,3.抑制Ang所致的心力衰竭的心肌肥厚和心室重构、通过抑制心血管系统原癌基因c-fos、c-jun、c-myc的异常表达，明显改善心功能，降低死亡率。4.保护血管内皮和抗动脉粥样硬化作用,2023/8/19,18,受体阻断药,上世纪70年代中期，已有人对急性心肌梗死并发心力衰竭的患者，慎重使用美托洛尔，发现可使患者心率减慢、肺
7、瘀血症状减轻，呼吸困难得以改善。适用于 1.病情稳定的全部心衰患者，除非有禁忌症 2.无液体潴留、近期内未静脉应用正性肌力药的 NYHA IV 级心衰患者 3.近期心肌梗死的患者,2023/8/19,19,受体阻滞剂的作用时间,0,临床有益,临床恶化,12,34,56,78,910,1112,月,2023/8/19,20,一、作用机制：1.上调受体数目：通过对心肌受体的作用，使受体免受儿茶酚胺的兴奋，增加受体密度与敏感性；同时还可拮抗心外交感神经对血管的兴奋作用，恢复心血管的活性。,2023/8/19,21,2.心肌受体阻断：可减慢心率，降低心肌作功的氧耗量，延长心脏舒张期增加冠脉灌流量，从而
8、改善心脏舒缩功能。3.抑制RAAS活性：肾脏受体阻断，肾素释放减少，从而降低血管紧张素水平、减少醛固酮的分泌，使衰竭心脏的前后负荷降低。,2023/8/19,22,4.抑制心传导组织的节律，防止心力衰竭时的心律失常发生，减少心脏猝死的死亡率。5.通过 受体阻断，有利于抑制心力衰竭中过高的儿茶酚胺对受体的持续兴奋，从而有效抑制心肌细胞凋亡和心肌重构。,2023/8/19,23,二、应用与临床评价：1.适应症：宜从小剂量逐步递增开始应用。扩张型心肌病伴心力衰竭；冠心病心绞痛伴心力衰竭；风心病心力衰竭伴交感神经亢进者。2.禁忌症：严重心力衰竭；重度窦性心动过缓者及有病窦综合症者；高度房室传导阻滞者。
9、,2023/8/19,24,交感神经兴奋,b1 受体,b2 受体,a1 受体,心脏毒性,美托洛尔,普萘洛尔,卡维地洛,不同-阻滞剂的作用机制,2023/8/19,25,受体阻滞剂,心输出量,肾血流,钠水潴留,心衰加重,单纯-阻滞的不利之处,2023/8/19,26,受体阻滞,心输出量,肾血流量,钠水潴留,心衰加重,受体阻滞,受体阻滞,具有-阻滞作用的-阻滞剂的优点,2023/8/19,27,比第二代受体阻滞的保护作用更全面、更完善卡维地洛能全面阻滞1、1、2三种受体，降低心脏肾上腺素能活性，保护心肌，而美托洛尔仅能阻滞1受体卡维地洛具有血管扩张活性，不会产生心肌过度抑制，还可代偿心肌功能卡维地
10、洛独具抗氧化作用、逆转左室肥厚和血管重构作用,卡维地洛（金络）,2023/8/19,28,-受体阻滞剂在心衰中的应用情况,Waagstein于1975年第一次报告在7例病人中普萘洛尔静注改善心衰的症状Ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验,观察扩张性心肌病中-阻滞剂治疗的经验 80年代初，在B-HAT试验中，首次观察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡率和猝死率,2023/8/19,29,-受体阻滞剂在心衰中的应用情况BHAT试验（一）,目的：急性心肌梗塞后常规服用普奈洛尔 是否可明显降低死亡率方法：3837例心肌梗塞后5-21天随机分为 普萘洛尔组和安慰剂组 随访27个月
11、普萘洛尔剂量：180-240mg/日,2023/8/19,30,-受体阻滞剂在心衰中的应用情况 BHAT试验（二）,2023/8/19,31,-受体阻滞剂在心衰中的应用情况,Waagstein于1993年第一次报告随机双盲安慰剂对照多中心试验美托洛尔扩张性心肌病试验（MDC）。证实美托洛尔可被很好耐受，用药组生活质量改善，左室射血分数增加但未能减少死亡率。,2023/8/19,32,-受体阻滞剂在心衰中的应用情况,先后有美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、布新洛尔等进行过临床试验 对死亡率的影响不一 大多数试验证实-阻滞剂可减少心衰病人猝死,2023/8/19,33,心衰病人应用-受体阻滞剂多中心临
12、床试验中死亡率结果,2023/8/19,34,-受体阻滞剂多中心临床试验中猝死的发生率,2023/8/19,35,在扩张性心肌病中短期和长期使用卡维地洛对休息和运动时血流动力学、运动能力的作用Metra M，et al Am Coll Cardiol 1994 Dec;24(7):1678-87,观察疾病：扩张性心肌病目的：观察卡维地洛短期和长期的作用设计：随机，双盲，安慰剂对照病人：40例扩张性心肌病，已用洋地黄、利尿剂ACEI随访：4个月治疗：卡维地洛6.25mg bid开始，逐渐加量至25mg bid或安慰剂,2023/8/19,36,在扩张性心肌病中短期和长期使用卡维地洛对休息和运动时
13、血流动力学、运动能力的作用,结果：卡组用药8小时后心率、肺动脉压、肺楔压下降 卡组用药4个月后，休息和运动CI、SI、SWI增加，右房压、肺动脉压、肺楔压进一步下降 长期用药后左室EF由207%至3012%长期用药后次极量运动试验、生活质量和NYHA分级均有所改善 结论：卡维地洛在扩张性心肌病中短期可降低心率、肺动脉压和肺楔压，长期可增加休息和运动收缩功能，改善生活质量，增加运动耐受性.,2023/8/19,37,1995年以来，已有5个大系列随机、安慰剂对照研究，有4个在美国，1个在澳大利亚-新西兰，评价了卡维地洛 对1500名心衰患者治疗618个月的疗效。大多数患者在 接受了利尿剂、ACE
14、I和地高辛的基础上使用卡维地洛，均取得显著疗效,卡维地洛治疗心衰的临床试验,2023/8/19,38,-受体阻滞剂在实践中的应用,使用受体阻滞剂治疗心衰前的检查项NYHA分级 IIIII级症状 正服用利尿剂+ACE抑制剂 无用药禁忌 无急性内科疾病无严重钠水潴留的体征,2023/8/19,39,卡维地洛给药阶梯方案,每 24周或更长时间加药,25 mg bid,12.5 mg bid,6.25 mg bid,3.125 mg bid,2023/8/19,40,卡维地洛的副作用,血管舒张效应钠水潴留，加重心衰心动过缓和心脏传导阻滞不良反应 偶有轻度头晕、头痛、和疲乏，易出现在治疗开始时。个别病例
15、可出现情绪抑郁和失眠。首次用药后，偶有体位性低血压，表现为头晕、眼前发黑、一过性眩晕。有支气管痉挛倾向的病人可能发生呼吸困难或哮喘发作。其他不良反应少见,2023/8/19,41,推荐开始剂量为2.55mg，每天两次两天后可增加到10mg，每天两次若两周后，疗效仍不理想，可增加到20mg，每天两次,每日最大剂量不超过40mg,卡维地洛的用法与用量,2023/8/19,42,三.注意事项:密切注意血流动力学状态，及时调整临床用药剂量，也可适当地增加ACEI和利尿药剂量，发挥更好地药物作用。,2023/8/19,43,强心苷类,是治疗心力衰竭的主要药物，具有正性肌力作用，但缺少正性松弛作用。是从植
16、物中提取的有效成份，由特异苷元和糖相结合的选择性加强心肌收缩性能和影响心肌电生理特性的苷类药物。临床常用的品种有洋地黄毒苷、地高辛、去乙酰毛苷、毒毛花苷K。,2023/8/19,44,（一）药理作用,选择性增强心肌收缩性能和调节交感神经功能，减慢心率以及降低衰竭心脏氧耗量的作用。1.正性肌力作用：加强心肌收缩性能，是直接作用于心肌，使心肌收缩有力而敏捷，收缩期缩短，舒张期延长，增加衰竭心的输出量，并降低衰竭心的总耗氧量。,2023/8/19,45,2.交感神经活性降低：通过正性肌力作用，改善血流动力学状态，使交感神经张力降低，迷走神经张力则提高。可使心脏的窦房结、房室结受到抑制，窦性心率减慢，
17、房室结传导性减慢。3.心脏电生理作用：减慢窦房结和房室结的自律性；延长房室结有效不应期；缩短心房肌的不应期；提高浦氏纤维的自律性。,2023/8/19,46,（二）药代动力学,根据脂溶性不同可有以下特点：分类有慢效类：洋地黄毒苷；中效类：地高辛；短效类：去乙酰毛苷、毒毛花苷K。给药途径 由口服到注射应用；代谢途径 由在肝脏代谢到以原形肾脏排泄。维持时间 由长效到短效。,2023/8/19,47,（三）临床应用,1.心力衰竭 不同病因所引起的心力衰竭药物的应用和效果都有不同，可分为三种类别。适应症：高血压病、心脏瓣膜病、先天性心脏病等。相对禁忌症：甲状腺功能亢进、严重贫血、肺源性心脏病等。禁忌症
18、：严重心瓣膜病（二尖瓣狭窄兼关闭不全）、心包纤维化（缩窄心）。,2023/8/19,48,2.心律失常心房纤颤：通过减慢房室结的传导性，阻止心房过多的冲动到达心室而产生保护心室的作用。心房扑动：通过缩短心房肌的不应期，促使心房扑动转为窦性心律。,2023/8/19,49,（四）不良反应及防治,1.不良反应：心脏毒性：可表现各种不同类型的心律失常，如室性早搏、房室传导阻滞、乃至室性纤维颤动。胃肠道反应：表现厌食、恶心、呕吐、腹泻等。神经系统症状：常见头痛、头晕、疲倦；还可见色觉障碍（如黄视症、绿视症）等。,2023/8/19,50,2.诊断与防治：诊断：用药前后的症状、体征及心电图改变作动态观察
19、，有利于早发现强心苷的毒性反应。亦可进行药物血浓监测。防治：结合患者的具体临床表现，制定个体化用药方案是关键。注意测定血钾浓度、肝肾功能的检查。(3)治疗：可通过停药、补钾、对症用药来改善（如利多卡因、苯妥英钠、阿托品）。,2023/8/19,51,血管平滑肌松弛药,血管扩张药对心力衰竭的治疗依据有：通过扩张外周血管，降低心脏的前后负荷，改善心功能，降低心脏射血阻力从而增加心输出量。还能降低心肌作功氧耗量改善心功能。常用有药物有：硝酸甘油、硝普钠等。,2023/8/19,52,非苷类强心药,强心双吡啶类：有氨力农、米力农等静脉注射制剂。特点：选择性作用于心肌和血管平滑肌的磷酸二酯酶，抑制酶活性，从而增加心肌和血管平滑肌胞内的cAMP含量，产生心肌收缩力增强、血管扩张作用。表现心输出量增加、外周血管阻力降低，改善心功能。临床长期应用可引起严重不良反应（如致死）等，现多短期静脉给药应用。,2023/8/19,53,心力衰竭的药物治疗原则,1.釆取综合治疗措施，减少心脏负荷 减少体力活动和精神应激；高血压患者应有效控制血压。2.限制钠盐摄入 3.首选利尿剂 对各种心衰都适用4.各种药物的正确选用,2023/8/19,54,参考文献,张文愽主编，心血管药物应用的新进展人民卫生出版社 北京 2002年 叶任高主编，内科学 人民卫生出版社 北京 2004年,2023/8/19,55,谢 谢,
