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1、免疫缺陷患者感染的规范治疗及病例分析,苏州大学附属第二医院 余勇,1.免疫缺陷病的简介,2.获得性免疫缺陷患者感染的病因及病原谱,5.如何针对病原规范抗感染治疗,6.典型病例分享,主要内容,3.获得性免疫缺陷患者肺部感染的特点,4.获得性免疫缺陷患者感染的诊断及临床表现,免疫缺陷病,基本概念：免疫缺陷病(immunodeficiency disease，IDD)：免疫系统因先天发育不全或后天因素所致的免疫功能低下或缺乏，临床上表现为以感染为主的一组综合征,分类：,原发性免疫缺陷病（先天性）Primary ImmunoDeficiency Disease,PIDD获得性免疫缺陷病（继发性）Acq
2、uired ImmunoDeficiency Disease,AIDD,IDD的共同特点,易发生感染,易患恶性肿瘤,常伴发自身免疫性疾病,多系统受累且症状多样,常有遗传倾向（原发性免疫缺陷病）,原发性免疫缺陷病,1.性联低丙种球蛋白血症(X-linked agamma-globulinemia,XLA):又称Bruton病，为最常见的先天性B细胞缺陷病,2.选择性免疫球蛋白缺陷：为常染色体显性或隐性遗传病,原发性B细胞缺陷,原发性T细胞缺陷,1.DiGeorge综合征(先天性胸腺发育不全):因先天性胸腺发育不良，T细胞不能成熟而致细胞免疫缺陷,2.T细胞的功能缺陷,T细胞和B细胞联合免疫缺陷,
3、1.重症联合免疫缺陷病(severe combined-immunodeficiency disease，SCID),(1)腺苷脱氨酶(adenosine deaminase,ADA)缺陷引起的SCID,(2)MHC-类分子/MHC-类分子缺陷引起的SCID,2.毛细血管扩张性共剂失调综合征(ataxia telangiectasia syndrome,AT)为常染色体隐性遗传病,3.伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病(Wiskott-Aldrich syndrome,WAS)为性连锁隐性遗传病,T细胞和B细胞联合免疫缺陷,1.慢性肉芽肿病 2.白细胞粘附缺陷 3.Chediak-Higashi 综
4、合征(吞噬细胞功能缺陷),4.PMN数量减少 按PMN数量减少的程度，临床上可分为粒细胞 减少症和粒细胞缺乏症。髓样干细胞分化发育障碍是引起此病的主要原因,吞噬细胞缺陷,髓样祖细胞,淋巴样祖细胞,前B细胞,前T细胞,成熟B细胞,成熟T细胞,浆细胞,效应T细胞,补体,感染 肿瘤自身免疫病遗传倾向,原发性免疫缺陷病,原发性免疫缺陷病,原发性免疫缺陷病,诱发获得性免疫缺陷病的因素 1.非感染性因素 恶性肿瘤：霍奇金病、骨髓瘤等免疫系统肿瘤 营养不良 医源性免疫缺陷：放、化疗、免疫抑制药物、皮质激素治疗、脾切除、实体器官移植、造血干细胞移植、老人 慢性基础疾患：如肾功能不全、糖尿病、血液病、慢性阻塞性
5、肺病、肝硬化、肿瘤和结核病等 2.感染某些病毒、细菌或寄生虫感染均可不同程度地影响机体免疫系统，导致获得性免疫缺陷病。其中对人类危害最大的是感染HIV后继发的获得性免疫缺陷综合征(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)。,获得性免疫缺陷病,免疫缺陷者感染,正常人具有物理的和化学的屏障、非特异性免疫和特异性免疫功能以防御各种病原体的入侵。任何影响和损伤这些免疫防御功能的因素，皆可使人易于发生感染，称免疫缺陷者感染,正常人体的免疫防御系统,非特异性免疫防御系统 包括机械的屏障结构、细胞因素和体液因素三类机械的屏障结构 如完整的皮肤和粘膜屏障、血脑屏障、血
6、胎盘屏障等，包括皮肤分泌的脂肪酸，以及粘膜所具有来自唾液、眼泪、前列腺液中对细菌有杀灭能力的溶菌酶等细胞吞噬作用 血液中性粒细胞、单核细胞、许多组织中的吞噬细胞均有吞噬病原体的作用体液因素 血清中的补体系统、体液中的溶菌酶、干扰素等,特异性免疫防御系统免疫球蛋白 血清中的免疫球蛋白，具有抑制细菌对宿主的粘附、促进吞噬作用、激活补体系统产生溶菌、中和毒素等作用细胞免疫 致敏T淋巴细胞释放多种淋巴因子，杀灭或清除异物。主要作用于细胞内的病原微生物。,正常人体的免疫防御系统,正常人体的免疫防御系统,获得性免疫缺陷感染的原因,皮肤粘膜的完整性受损,创伤、烧伤、导管的放置、人工心脏瓣膜的置换,损伤皮肤、
7、粘膜，有利于病原体的入侵,实体瘤所致的空腔器官阻塞,损伤局部防御功能，易感染,放置静脉导管4872小时后，导管插入处可有大量葡萄球菌生长，可致菌血症或败血症。,脑室内导管留置、保留导尿管、气管插管、气管切开等可导致管道邻近部位的寄殖菌（如寄殖于皮肤的葡萄球菌）或医院内耐药菌（如绿脓杆菌、大肠杆菌、肠杆菌等）入侵引起感染。,心瓣膜置换术后发生感染性心内膜炎者约13。,支气管肺癌患者易于发生肺部感染，前列腺癌易致尿路感染，淋巴瘤患者的肿大淋巴结压迫胆道时易致胆道感染。,吞噬作用受损,由中性粒细胞减少或缺乏及吞噬细胞功能障碍所致,中性粒细胞减少症见于再生障碍性贫血、肿瘤化疗后、血液系统恶性疾病等；中
8、性粒细胞功能不良见于蛋白缺乏所致的营养不良、系统性红斑狼疮、糖尿病、肝硬化、皮质激素治疗患者,感染的发生率和严重程度与中性粒细胞减少的程度和速度有关，粒细胞计数愈低，下降速度愈快，感染的发生率愈高，病情亦愈严重,吞噬作用受损患者易发生条件致病菌感染，常见的细菌有革兰氏阴性杆菌如绿脓杆菌、大肠杆菌、克雷伯氏菌、金葡菌、表葡菌，以及有荚膜的细菌、念珠菌、曲霉等,中性粒细胞减少与感染,细胞免疫缺陷,原发性细胞免疫缺陷多发生在儿童时代，常在成年之前死于条件致病菌感染。临床所见者多为继发性者,器官移植、淋巴瘤、肿瘤接受化疗者以及应用免疫抑制剂者均可导致细胞免疫缺陷的发生。获得性免疫缺陷综合征（AIDS）
9、患者亦属此类,细胞免疫缺陷者易于发生细胞内细菌感染、病毒、真菌、原虫等感染,寄居于细胞内的细菌如：李斯特菌、布鲁氏菌、军团菌、结核杆菌、鸟分支杆菌等。病毒常见者有水痘疱疹病毒，巨细胞病毒和肝炎病毒等。疱疹病毒有单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒，以前者为常见。引起的真菌感染主要为念珠菌、新形隐球菌和曲霉等条件致病性真菌感染。接受器官移植患者、血液病患者接受大剂量激素治疗或AIDS病人均易发生卡氏肺孢子虫病；接受器官移植术后尚可发生弓形体感染。,体液免疫缺陷,主要为免疫球蛋白和补体缺乏，后者多为先天性者,体液免疫缺陷见于多发性骨髓瘤患者、脾切除术后、丙球蛋白缺乏症、低丙球蛋白血症、各种补体缺乏症,近年来
10、免疫缺陷者感染的微生物病原学特点,革兰阳性球菌感染增多，病原菌以凝固酶阴性葡萄球菌、链球菌、金葡菌和肠球菌为多见。增多的原因有：采用强化抗癌治疗、留置静脉导管的广泛应用、粒细胞减低常伴有消化道粘膜破损以及广泛采用抗生素预防等。,革兰阴性杆菌感染中大肠杆菌、绿脓杆菌引起者有所减少，克雷伯菌属、沙雷菌属和绿脓杆菌以外的假单胞菌属增加,分支杆菌属感染增多，除结核杆菌外尚有鸟分支杆菌、龟分支杆菌、溶血分支杆菌等。,真菌感染增多，除念珠菌属、隐球菌外，如球拟酵母菌、镰刀菌属、毛孢子菌属等。,近年来免疫缺陷者感染的微生物病原学特点,病毒感染有所增多，尤其水痘疱疹病毒、巨细胞病毒、逆转录病毒等,原虫如卡氏肺
11、孢子虫、弓形体，粪类园线虫等感染增多,耐药菌和耐药性病原微生物增加，如甲氧西林耐药葡萄球菌、多重耐药性肠球菌属以及肠杆菌属、假单胞菌属、克雷伯菌属中的耐药株等。耐药性结核杆菌、耐阿昔洛韦的疱疹病毒等,免疫缺陷者感染的原发疾病、诱发因素和临床表现,AIDS合并感染常见的病原体,真菌感染：卡氏肺孢子菌最常见，其他如新型隐球菌、而曲霉菌和白色念珠菌少见。,分枝杆菌感染：结核分枝杆菌和其他分枝杆菌,细菌感染,CD4+淋巴细胞数目进行性减少是HIV感染者免疫力最好的指标。CD4+计数200/mm3易感染卡氏肺孢子菌,免疫缺陷者肺部感染的特点,免疫受损宿主（the immunocompromised ho
12、st，ICH）肺部感染的发病率较高，其中急性白血病患者约为25%，肾移植患者为10%20%，造血干细胞移植患者则高达50%肺部感染是导致ICH死亡的重要因素，其死亡率可高达50%,免疫缺陷者肺部感染的病原谱分布特点,免疫受损类型对感染病原体的影响,中性粒细胞防御功能受损,数量减少：常见于急性髓性细胞白血病、再生障碍性贫血、接受放疗或化疗患者。中性粒细胞少于1000/mm3时，患者的感染风险显著增加，其数量越低，则感染风险越高。当中性粒细胞低于100/mm3时，患者感染的发病率和死亡率高达50%,结构和功能缺陷：包括迁移障碍、趋化反应、吞噬功能和杀菌力下降等,肺部感染的病原谱：曲霉菌、金葡菌和革
13、兰阴性杆菌,T细胞功能下降常见于淋巴瘤、接受皮质激素或环孢素治疗的患者、治疗癌症的单克隆抗体、治疗类风湿性关节炎和炎症性肠病的肿瘤坏死因子抗体也会影响T细胞功能,肺部感染的病原谱：分枝杆菌、真菌（如卡氏肺孢子菌）、病毒（如疱疹病毒）和寄生虫,B细胞缺陷在成年人中见于多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病和接受化疗的患者,疾病治疗过程中，常会出现多种免疫受损形式同时存在的情况。淋巴瘤主要引起T细胞功能下降，而接受化疗后又会影响中性粒细胞和B细胞功能，接受皮质激素治疗则会进一步加重T细胞受损。再如HSCT，也会出现中性粒细胞减少、免疫球蛋白缺乏和T细胞功能下降等多种类型的免疫受损，增加了临床上判断肺部感
14、染病原体的难度,肺部感染的病原谱：流感嗜血杆菌和肺炎链球菌,免疫受损后不同时期对于感染病原谱的影响,实体器官移植、造血干细胞移植后1个月，以细菌和真菌感染为主；13个月以巨细胞病毒和卡氏肺孢子菌感染为主；3个月后则以卡氏肺孢子菌、分枝杆菌、奴卡菌和巨细胞病毒感染为主。,接受化疗的患者，在化疗开始后短期内出现的肺部感染以革兰阳性菌（如金葡菌、肺炎链球菌）为主，化疗后23周由于中性粒细胞减少，使革兰阴性菌感染发生率增加。,肺部病变的进展速度也可以帮助判断感染病原体：24小时内出现肺部病变为急性进展，提示细菌感染；数天至1周出现的为亚急性进展，提示曲霉菌、毛霉菌、卡氏肺孢子菌和巨细胞病毒感染；而经历
15、数周才出现的则为慢性进展，往往为分枝杆菌和奴卡菌所致。,免疫缺陷者感染细菌性肺炎的病原谱,化疗患者：最常见的革兰阳性菌为金黄色葡萄球菌、链球菌和肠球菌，最常见的革兰阴性菌为大肠杆菌、绿脓杆菌和肺炎克雷伯菌,脾切除患者：有荚膜的细菌（如肺炎链球菌）、流感嗜血杆菌、奈瑟氏菌,霍奇金病：引起T细胞功能障碍可导致细胞内病原体感染的危险性增加，如沙门氏菌属、隐球菌和结核杆菌,在造血干细胞移植和中性粒细胞减少的患者中，可发生革兰阴性菌、呼吸道病毒或侵袭性真菌的混合感染。因此，在临床和影像学表现不典型或抗菌药物治疗无效时，应考虑混合感染的可能。,注意,免疫缺陷者侵袭性肺部真菌感染的病原谱,曲霉菌：常见于白血
16、病、HSCT或SOT。在免疫缺陷患者中，侵袭性肺曲霉病发病率0.7%11%，病死率高达63%100%。曲霉菌感染的主要危险因素为中性粒细胞减少、广谱抗生素和皮质激素治疗,卡氏肺孢子菌：常见于血液系统恶性肿瘤、移植、接受皮质激素治疗、接受化疗的患者,念珠菌：常见于肺移植患者、长期使用免疫抑制剂及广谱抗生素患者,组织胞浆菌、隐球菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、毛孢子菌、镰刀菌、结合菌等其它真菌感染相对少见,免疫缺陷者感染病毒性肺炎的病原谱,巨细胞病毒：是免疫缺陷者中导致机会性感染最常见的病毒，HSCT和SOT患者是CMV肺炎中的高危人群，死亡率高达90%,呼吸道合胞病毒和流感病毒：常见于SOT患者，不仅
17、直接导致死亡率增加，同时还增加了SOT患者发生排异反应的几率。流感病毒感染在肺移植患者中多于肝、肾移植者,副流感病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、鼻病毒和腺病毒在免疫缺陷者感染中相对少见,免疫缺陷者肺部感染分枝杆菌的特点,分枝杆菌感染的发病率与导致免疫受损的基础疾病有关,SOT患者（尤其是肾移植）中肺分枝杆菌感染的发病率明显增加,急性白血病或造血干细胞移植患者中较为少见，发病率为0.23%0.79%,结核分枝杆菌感染最常见，非典型分枝杆菌感染风险也会增加，如鸟-胞内型分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌,分枝杆菌感染是免疫缺陷者中遇到的严重问题，在淋巴组织增生异常的患者中死亡率较高,临床表现,免疫缺陷者感
18、染的诊断,感染的部位,可能的病原微生物,患者的免疫状态,需考虑,免疫缺陷者感染的诊断,免疫缺陷和原发疾病的存在使感染的临床表现不典型,常有多系统功能紊乱，限制了某些检查的进行,致病微生物常对正常人不致病或很少致病，病原学诊断常较困难,混合感染机会多，常难以确定病原体,不易及时诊断,识别,激活,效应,感染后获得性免疫过程,感染后相关免疫检测指标,病原学检查,侵袭性真菌感染的实验室检查,真菌学检查：培养+涂片镜检组织病理检查（PAS、银染）抗体检测抗原、菌体成分和代谢产物检测（-葡聚糖、甘露聚糖）PCR,侵袭性真菌感染的拟诊标准,侵袭性真菌感染的临床诊断标准,侵袭性真菌感染的确诊标准,免疫缺陷者感
19、染的诊断,临床医师面临的困难与对策,诊断困难“猜”（影像、病原）治疗困难“赌”（细菌、真菌）预后不佳“惨”（经济、精神）,对策学习移植和免疫理论提高影像诊断水平努力获得病原病理掌握经验性治疗的技巧其他,针对病原规范抗感染治疗,针对细菌：,抗生素使用原则充分参考本病区细菌耐药情况，初期经验性抗生素治疗应该及时迅速、选用的抗生素应能覆盖所有可能的病原体。不适当治疗（病原菌对所用药物不敏感）是增加病死率和延长住院时间的主要危险因素，也是造成耐药的最常见相关因素经验性治疗应遵循PK/PD原则，以保证最大疗效应该采用抗生素的降阶梯疗法，或根据培养结果针对性选择窄谱抗生素。一旦确定病原学，应由经验性治疗转
20、向目标性治疗,抗生素使用原则如果患者近期用过抗生素，经验治疗方案必须包括与患者近期接受的抗菌药物不同的类别。应尽可能纠正同时存在的免疫缺陷。3R原则：Right time 恰当的时机 Right patient 合适的患者 Right Antibiotic 正确的抗菌药物,共分离菌株108137株，包括革兰阳性菌33278株，占30.8%，革兰阴性菌74859株，占69.2%,G,G-,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测结果,G,G-,我院2009年检出细菌及分布,抗生素耐药导致的临床问题,抗生素耐药导致的临床问题 革兰阴性杆菌,1）主要抗G+阳性菌的抗菌药 青霉素类：青霉素G，青霉
21、素V 氨基糖甙：庆大霉素，阿米卡星，阿贝卡星耐青霉素酶的青霉素：苯唑西林，邻氯西林，内酰胺酶抑制剂合剂：阿莫西林/克拉维酸，氟喹喏酮：环丙沙星，氧氟沙星，氨苄西林/舒巴坦，莫西沙星，加替沙星大环内酯类：一代：红霉素，柱晶白霉素，磺胺类：磺胺甲恶唑/甲氧苄啶（SMZ/TMP）二代：罗红霉素，克拉霉素，阿齐 霉素，林可霉素类：林可霉素，克林霉素 3）抗G+阳性厌氧菌的药物糖肽类：万古霉素，去甲基万古霉素，替考拉宁 青霉素，大环内酯，克林霉素，2）广谱具有良好抗G+阳性菌作用抗菌药 甲硝唑，替硝唑广谱青霉素：氨苄西林，阿莫西林 难辨梭菌：甲硝唑（口服），万古霉素头孢菌素：第一，二，四代头孢菌素 杆菌
22、肽（口服）碳青霉烯类：亚胺培南，培尼培南，美落培南 4）抗放线菌药物 青霉素，大环内酯，克林霉素，,治疗G+菌感染可选用的药物,加酶抑制剂的复合药：头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林/三唑巴坦、安奇 头霉素类：头孢美唑，头孢米诺严重感染碳青霉烯类：美罗培南，亚胺培南 头孢吡肟和头孢他啶体外显示敏感，国外证明头孢吡肟临床疗效和细菌清除率 80%。喹诺酮类：环丙沙星，左氧氟沙星联合氨基糖苷类：阿米卡星,产ESBL菌株的治疗建议,产AmpC酶菌株的治疗建议,对三代头孢菌素不敏感马斯平及碳青霉烯类是治疗首选喹诺酮类及氨基糖甙类避免使用三代头孢及其与酶抑制剂复合制剂,非发酵G-杆菌经验治疗建议,不动杆菌：耐药率
23、居高不下，敏感率70%的只有泰能（85%），舒普深（69%）,嗜麦芽窄食单胞菌：具有多种耐药机制，产生L1金属-内酰胺酶,对泰能天然耐药。敏感性高的药物替卡西林（10%），舒普深（87%）头孢他啶（85.7%），环丙沙星（35.7%），阿米卡星（21.4%）,铜绿假单胞菌：头孢吡肟、头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶、头孢哌酮、哌拉西林、亚胺培南、美罗培南、氨曲南、环丙沙星，左氧氟沙星,产诱导型AmpC酶：头孢吡肟,头孢哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑巴坦,头孢他啶,碳青酶烯类.氟喹诺酮类产结构型AmpC酶：头孢吡肟，碳青酶烯类，氟喹诺酮类产ESBL：碳青霉烯类，哌酮-舒巴坦,哌拉-他唑巴坦
24、,头孢吡肟（CTX-M），氟喹诺酮,对肠杆菌属 沙雷菌属 枸橼酸菌属治疗建议,针对病原规范抗感染治疗,针对真菌：,预防性治疗,目的最大限度的减少IFD的可能对象（应谨慎评估）高危但无真菌感染证据的人群（如长期严重粒细胞减少，有潜在发生侵袭性真菌感染的危险）内容降低对真菌感染的暴露程度（保护环境）提高宿主自身抵抗力预防使用抗真菌药物,拟诊治疗早期经验性治疗,经验治疗的重要性 IFI诊断困难、需要时间长 治疗越及时，越能改善预后，反之则增加死亡率有下列因素者常需开始经验治疗 长期，明显的粒细胞减少症 持续的不明原因的发热，光谱抗生素治疗效果差 不能排除侵入性真菌感染治疗用药 综合考虑光谱、有效、安
25、全和效价比等因素选择 抗真菌药物,按临床诊断治疗先发治疗,预激治疗或先发治疗（pre-emptive therapy)在高危患者进行系统性连续监测 每周2次胸片或胸部CT，或真菌检查，或真菌抗原检测 如果发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗,按确诊治疗靶向治疗,靶向治疗针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗综合考虑药物的特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性选择药物,抗真菌药物的化学分类,PCZ；普沙康唑 RCZ:拉夫康唑 AF:阿尼芬净,各种药物的抗真菌谱比较,AIDS合并PCP,预防：CD4+计数200/mm3以上至少3-6个月。,卡氏肺孢子菌,治疗：SMZ/TMP静脉或口服，疗程3周。喷他脒（戊烷脒
26、）克林霉素联合伯氨喹 卡伯芬净也有一定作用,针对病原规范抗感染治疗,针对病毒：,免疫缺陷患者易感病毒：巨细胞病毒、疱疹病毒、呼吸道病毒等,药物选择：巨细胞病毒更昔洛韦疱疹病毒阿昔洛韦、伐昔洛韦、碘苷 呼吸道病毒金刚烷胺、利巴韦 林、奥司他韦,抗病毒药物作用靶点,免疫缺陷患者必须积极预防感染,所有能损伤防御功能的诊治措施皆应严格掌握，只在有绝对指征时才使用。各种导管（尤其是导尿管）应尽量少用，必须应用者应经常调换。各种内镜检查、血管造影、逆行胆管造影、牙科操作等皆应严格掌握，必须进行者应在操作前数小时和操作后12天内予以适当抗菌药物,患者周围环境的消毒隔离：免疫缺陷者，尤其是中性粒细胞严重减少者
27、（1000mm3）应予隔离措施，所有病人用水、饮食、医疗器械等皆须经过消毒，空气层流也可采用。有关医务人员必须严格执行消毒隔离制度,预防性抗菌药物的应用,改善机体防御功能：免疫球蛋白、转移因子等的应用、中性粒细胞的输入、菌苗注射等,典型病例分享,男性，64岁，拟诊“慢性肾炎”收治入院，入院后经肾穿刺活检确诊为“局灶性节段性肾小球硬化”，予以CTX0.8/次+甲强龙40mg/日冲击治疗3次，一周后出现发热、咳嗽、胸闷气急。既往有“甲亢”病史，长期服用他巴唑血气分析提示型呼衰血常规白细胞：1.9109/L、中性粒细胞:0.8109/L淋巴细胞分型提示B淋巴细胞显著降低,患者一般资料,X-CT肺扫描（2009-07-24）,诊断,真菌性肺炎？细菌性肺炎？CMV肺炎？混合感染？,真菌镜检阴性、GM实验阴性痰培养提示流感嗜血杆菌+，铜绿假单胞菌+并有假丝酵母菌生长CMVIgM 阳性,治疗,特治新伏立康唑更昔洛韦增强免疫治疗（胸腺肽）无创通气,X-CT肺扫描（2009-07-31）,X-CT肺扫描（2009-08-17）,谢谢！,
