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1、,顺铂类金属配合物抗癌药物,2023/8/21,目录,顺铂类金属配合物抗癌药物的简介金属铂()的配位理论顺铂类药物抗癌作用机理顺铂类药物的合成,3,顺铂类金属配合物抗癌药物,20世纪60年代，美国密执安州立大学教授在研究直流电场对大肠杆菌生长的影响时发现顺铂有抗癌活性，并通过临床验证，顺铂对多种肿瘤均有良好的治疗效果，从而开辟了金属铂络合物抗癌作用研究的新领域.,铂类抗癌药物发展进程,第一代铂类抗癌药一顺铂【顺-二氯二氨合铂()】，缩写为DDP或CDDP（）。,顺铂治疗睾丸癌和卵巢癌的效果很好，也可以用来治疗膀胱、颈部、头部、脖子、食管的癌症以及小细胞肺癌.另外它还可以和依托泊苷、博来霉素、阿
2、霉素以及5-氟尿嘧啶合用来治疗头部、颈部的癌症以及胃癌.,顺铂,顺铂抗癌药物的特点是:,1抗癌作用强，抗癌活性高；2毒性谱与其他药物有所不同，因此易与其他抗癌药配伍;3与其他抗癌药物少有交叉耐药性，有利于临床的联合用药;具有较广的抗癌谱.,顺铂抗癌药物的缺点是：,1严重的毒副反应，包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性。2对某些瘤细胞活性较低，如乳腺癌、结肠癌等;3易产生耐药性；4水溶性小，在体内不易代谢；5须注射给药。,为了克服顺铂在临床上的缺点（主要指顺铂的毒性和水溶代谢问题），人们研制了第2代铂类抗癌药一卡铂。,第二代铂类抗癌药一卡铂【顺式1，1 环丁烷二酸二氨合铂()】，缩写为CBP
3、。,2023/8/21,卡铂,1化学稳定性好，水中溶解度是顺铂的16倍;2毒副作用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制；3作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于一些癌症的治疗;4与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以与多种抗癌药物联合使用。从上面的特点可以看出：卡铂毒副作用小，疗效却与顺铂差不多。,卡铂的特点是：,第三代铂类抗癌药一奥沙利铂，奈达铂,虽然顺铂和卡铂在临床上对治疗多种肿瘤起了很大的作用，但是一些肿瘤如结肠直肠癌和非小细胞肺癌对顺铂有天生的耐药性，而其他癌症如卵巢癌或小细胞肺癌在初期治疗后也对顺铂产生后天耐药性，因而它们的使用具有一定的局限性.因此研制第3代铂抗癌药物的关键标准是要克服顺铂和
4、卡铂的交叉耐药性，提高其药效，降低其毒副作用。,10,奥沙利铂，奈达铂,奥沙利铂【反式-l-1，2-环己烷二胺合铂】，缩写为l-OHP。是第一个明显对结肠癌有效以及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物，对治疗中晚期（直）肠癌有很好的疗效。其水溶性高、毒性低、抗癌谱广，与顺铂和卡铂耐药性交叉度低。,奈达铂【顺式-乙醇酸-二胺合铂()】，缩写CDGP，可用于治疗头颈部肿瘤，小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、治宫颈癌等。其毒性谱与顺铂不同，剂量限制性毒性为骨髓抑制导致血小板减少，骨髓抑制的发生率为80，血液毒性比顺铂高肾毒性和胃肠道副反应有所下降。,金属铂()的配位理论,Cl-,Cl-,N
5、H3,NH3,例：顺-二氯二氨合铂(),1铂为5d96s1，失去两个电子铂()为5d8；2铂()形成配位数为4的配合物；3dsp2杂化轨道成键，平面四边形;,铂(),2023/8/21,顺铂类药物抗癌作用机理,铂类配合物的组成和结构特点如下：平面四边形结构，具有一对处于邻位(顺位)的中等活性的酸根配体和一对低活性的胺类配体。以顺铂为例。当其进入肿瘤细胞后。由于胞浆Cl一浓度低，顺铂首先发生水解两个C1一被OH一取代。而后OH一又被细胞内DNA分子链中腺嘌呤、鸟嘌呤上的含氮碱基取代，形成如图所示的铂化DNA,2023/8/21,顺铂类药物抗癌作用机理,顺铂分子中两个Cl相处临位，因而可与DNA链
6、中相临的碱基结合结合后对DNA的结构和构象改变不明显。由于两个Cl空间位置的关系。只能与相距较远的或不同链上氨基结合，DNA分子结构弯曲形变明显，稳定性较低，使得细胞蛋白很容易识别并予以修复。反铂的水解速率比相应的顺铂快510倍。体内的运输过程中容易与其它的亲核基团作用。没有足够数量的分子抵达有效的抗癌部位。形成的铂化DNA 寿命较长且不易被细胞蛋白识别并修复。因而干扰了正常肿瘤细胞DNA的复制。抑制细胞分裂。最终杀死肿瘤细胞。,顺铂类药物的合成,顺铂类药物的制备工艺并不复杂。关键是要使两个酸根如Cl配体处于相邻的顺位。在此“反位效应”是指导设计合成路线的关键。反位效应：在平面正方形和八面体的
7、金属配合物的內界，彼此处于反位的配体之间有着相互促进（或削弱）它们被取代反应速率的效应。可用极化理论和键理论来说明反位效应。,2023/8/21,反位效应,极化理论：静电极化引起诱导偶极,使反位配体X与中心金属离子M 间的键削弱。,键理论：取代反应在五配位的三角双锥过渡态时,离去配体X、反位的配体L及进入配体Y都在赤道位置以三角形占位。此时,若L的pz空轨道接受Pt（）的dxz电子形成配键,dxz的电子云远离X向L伸展，则Y就容易取代X,2023/8/21,顺铂类药物的合成,以氨处理PtCl42-可制得顺铂：,Cl的反位效应强于NH3 因此，继续被NH3取代的是1位或3位Cl，而不是2位的C1。保证了产物为顺铂。,2023/8/21,顺铂类药物的合成,如以Cl处理Pt(NH3)42+则只能制得反式异构体一反铂,2023/8/21,谢 谢,
