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1、通过肿瘤微环境正常化来治疗肿瘤:从实验室到临床再到分子标志物,拆析肿瘤微环境,Jain RK.J Clin Oncol 2013;31:2205-2218.,缺氧和低pH“燃料”,太极,肿瘤微环境决定了肿瘤生物学,Jain RK.J Clin Oncol 2013;31:2205-2218.,人类肿瘤的组织间液压,Goel S,et al.Physiol Rev 2011;91(3):1071-1121.,组织间液压升高和缺氧,肿瘤进展转移抑制免疫治疗耐药EMT/肿瘤干细胞,降低血管前压可打开血管,Padera TP,et al.Nature 2004;427(6976):695.,但即使血管
2、有开放的管腔无论之前是否被压缩也不正常且不能很好地被灌流,But even vessels with open lumen previously pressed or not are abnormal and poorly perfused,我们可以使肿瘤血管正常化吗？,Jain RK.Nat Med 2001;7:987-989.Jain RK,Science 2005;307:58-62.Jain RK.Sci Am 2008;298:56-63.Jain RK.J Clin Oncol 2013;31:2205-2218.,Jain RK.Nat Med 2001;7:987-989.J
3、ain RK,Science 2005;307:58-62.Jain RK.Sci Am 2008;298:56-63.Jain RK.J Clin Oncol 2013;31:2205-2218.,血管正常化抑制VEGF等促血管生成信号可抑制未成熟血管，并使其余血管的排列、尺寸和功能正常化,血管正常化解决了一个悖论,从实验室到临床，再回到实验室,在实验鼠和人类中，抗VEGF治疗期间的血管正常化窗口,1.Winkler F,et al.Cancer Cell 2004;6(6):553-563.2.Batchelor TT,et al.Cancer Cell 2007;11(1):83-95.
4、,血管正常化的程度与PFS和OS相关,Sorensen AG,et al.Cancer Res 2009;69:5296-5300.,血管灌流增加的患者生存超过6个月,Sorensen AG,et al.Cancer Res 2012;72:402-407.,血管灌流增加的患者生存超过9个月,Gerstner ER,et al.2012 ASCO Abstract 2009.,Batchelor,Gerstner,Emblem,Duda et al,(unpublished).,肿瘤氧合作用增加的患者生存期延长9个月,肿瘤患者中，肿瘤血液灌流或氧合作用的增加与抗VEGF治疗后更好的转归相关,对
5、血管正常化逐渐深入的认识,药物分子大小问题,Chauhan VP,et al.Nat Nanotechnol 2012;7(6):383-388.,剂量问题,Jain RK,Science 2005;307:58-62.Chauhan VP,et al.Nat Nanotechnol 2012;7(6):383-388.,低剂量而非高剂量抗VEGF治疗增加灌流,Huang Y,et al.PNAS 2012;109(43):17561-17566.,Huang Y,et al.PNAS 2012;109(43):17561-17566.,低剂量而非高剂量抗VEGF治疗增加灌流,并增强乳腺癌的免疫效应,血管正常化增强免疫反应,抗血管生成联合免疫治疗,Huang Y,et al.Cancer Res 2013;73(10):2943-2948.,总结,血管和矩阵的异常形成了一个“充满敌意”的代谢和机械性的肿瘤微环境：低氧、pH低和高组织间液这些异常为肿瘤进展、转移、免疫抑制以及诱导治疗耐药提供了“燃料”正常化可改善不同癌症的治疗结局(如：化疗、放疗、免疫治疗)正常化也可改善许多非恶性肿瘤疾病(如：wet-AMD、NF2)的治疗结局,血管正常化,谢谢,
