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1、1,第四节灭菌制剂与无菌制剂,2,灭菌制剂与无菌制剂,灭菌与无菌制剂是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。,3,灭菌与无菌技术,目的：杀灭活除去所有微生物繁殖体和芽孢，最大限度提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。,灭菌法分为：物理灭菌法重点介绍 化学灭菌法 无菌操作法,4,灭菌方法,火焰灭菌法,药液灭菌法,物理灭菌法,化学灭菌法,湿热灭菌法,滤过除菌法,紫外线灭菌法,微波灭菌法,辐射灭菌法,流通蒸气灭菌法,煮沸灭菌法,低温间歇灭菌法,射线灭菌法,灭菌方法,气体灭菌法,干热空气灭菌法,干热灭菌法,热压灭菌法,5,（一）物理灭菌技术,利用蛋白质与核酸具有遇热、
2、射线不稳定的特性，采用 加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为 物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。该技术包括：干热灭菌法、湿热灭菌法、过滤灭菌法和 射线灭菌法。,6,在干燥环境下进行灭菌的方法，（1）火焰灭菌法：系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。灭菌迅速、可靠、简便，但只适用于耐火焰的物料，适用于金属、玻璃等，不适用于药品。,1、干热灭菌法,7,（2）干热空气灭菌法：系指用高温干热空气灭菌的方法。适用于耐高温的的金属、玻璃、粉末化学药品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质、注射用油等），不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。,在干燥状态下，由于热穿透力较差，微生物的耐热性较强，必须长时间
3、受高热作用才能达到灭菌目的。干热空气灭菌法采用的温度一般比湿热灭菌法高。一般规定为：135145灭菌35h；160170 灭菌24h；180200 灭菌0.51h。,8,系指用饱和蒸汽。沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，因此该法灭菌效果比干热灭菌法高，是药物制剂生产过程常用的方法。,可分为：热压灭菌法流通蒸汽灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法,2、湿热灭菌法,9,（三）无菌操作法：整个过程控制在无菌条件下进行。适合一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、创伤制剂的制备。无菌操作室/灭菌/无菌操作,10,三 空气净化,（一）概述空气净化是指以创造洁净空
4、气为目的的空气调节措施。工业净化是除去空气中悬浮的尘埃粒子，创造洁净的空气环境，如电子工业等。生物净化不仅除去空气中悬浮的尘埃粒子，而且要求除去微生物等以创造洁净的空气环境，如制药工业、生物实验室、医院手术室等。,11,四 注射剂,12,注射剂的定义注射剂的分类,注射剂（injection）是指指用药物制成的供注人体内的灭菌的溶液、乳浊液或混悬液，以及供临用前配成液体的无菌粉末。,溶液型注射剂 乳剂型注射剂 混悬型注射剂 注射用无菌粉末,13,二、注射剂的特点,1、药效迅速、作用可靠，其药液直接注入组织或血管，吸收过程很短或无吸收过程，血药浓度可迅速达到高峰发挥作用。可用于抢救危急病人；2、适
5、用于不宜口服的药物：被消化液破坏、首过效应明显、口服吸收差、消化道刺激性强3、适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐,14,4、产生局部定位作用5、使用不方便、注射疼痛6、易交叉污染、安全性差，若剂量不当或注射速度过快，或药品质量存在问题，可能给患者带来危害，7、制备过程复杂、质量要求高、成本高,15,三、质量要求,1、无菌：不得含有活的微生物和芽孢2、无热原：3、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物，输液（100ml）控制微粒数。4、pH值：49,16,5、渗透压：等渗，可稍高渗，不可低渗6、安全性：无毒、无刺激性、无“三致”反应7、稳定性：使用与储存不变质8、其它：降压物质、含量、色
6、泽、装量等符合药典规定。,17,四、注射剂的给药途径,静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂，PH49。静滴50 ml 以上。静脉推注一次剂量20 ml以内，可产生溶血或使血浆蛋白沉淀的药物不能静脉给药。脊椎腔注射（全麻）注入脊椎四周蛛网膜下腔内。由于脑脊液量少，循环较慢，神经敏感，注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，只能制成水溶液，剂量不超过10ml 肌肉注射：剂量15ml，刺激性太大的药物不宜使用。,18,皮下注射（局麻）：注射于真皮和肌肉之间，药物 吸收速度稍慢，水溶液为主，剂量12ml。小儿静脉过细不易静脉注射时亦可经皮下滴注 皮内注射（皮试）：注射于
7、表皮与真皮之间，剂量0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉 注射。,19,一、注射用原辅料二、注射用溶剂三、注射用附加剂,抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂、其他附加剂,注射用水注射用油其他注射用溶剂,必须符合中国药典2010年版或国家药品质量标准所规定的各项要求,注射剂的溶剂与附加剂,20,注射用水,中国药典规定：（1）注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水；（2）灭菌注射用水为经灭菌后的注射用水；（3）纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水。纯化水可作为配制普通药剂或试验用水，不可配制注射剂
8、；注射用水才可配制注射剂；灭菌注射用水用作粉针的溶剂。,21,热 原,定义-能引起人体致热反应的物质。热原是微生物代谢产生的内毒素，由磷脂、脂多糖和蛋白质组成，大多数细菌都能产生热原（革兰阴性杆菌产生的热原致热能力最强）,22,2、热原的性质（1）耐热性（2）滤过性（3）水溶性（4）不挥发性（5）强酸、碱、氧化剂、超声波,23,3、热原污染的途径（1）从溶剂中带入（2）容器、用具、管道、装置（3）制备过程中污染（4）输液器（5）原辅料,24,热原检查,1、家兔法：用于热原检查/家兔的热原反应与人基本类似/一定量供试品静脉注入家兔，在规定时间内，观察家兔体温升高情况，判断供试品是否符合规定2、鲎
9、（hou）试验法：用于细菌内毒素检查/利用鲎试剂来检测和量化由革兰氏阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品内毒素的限量是否符合规定/原理是当被检测的样品中含有内毒素时，鲎试剂会变混浊；内毒素含量与混浊程度成正比关系。,25,注射用水制备方法工艺流程 原水处理 自来水处理成为纯化水方法 1.离子交换法 2.电渗析法 3.反渗透法,原水,纯化水,注射剂用水,灭菌注射用水,26,调节pH值的附加剂,调节（pH）以保证注射剂的稳定性和减少刺激性常用于调节pH的附加剂：酸和碱及其缓冲盐如盐酸、枸橼酸及其盐、氢氧化钠（钾）、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。,27,抑制微生物增殖的附加剂,抑菌剂应用范围采
10、用低温灭菌、滤过灭菌或无菌操作制备的注射液及多剂量包装的注射液应加入适量的抑菌剂 用于静脉或脊髓等部位注射的注射液，一律不得加抑菌剂。剂量超过5ml的注射剂在添加抑菌剂时应特别审慎。,28,六、减轻疼痛与刺激的附加剂,有些注射剂，尤其是中药注射剂，由于药物本身或其 他原因，用于皮下或肌肉注射时对组织产生刺激或引起 疼痛。此时除应根据疼痛原因采取相应措施外，可考虑 酌加局部止痛剂。,29,常用的止痛剂有：盐酸普鲁卡因 常用量为0.52%，止痛时间仅12h，对个别患者有过敏反应。盐酸利多卡因 常用量为0.21.0%，止痛作用比普鲁卡因强，过敏反应发生率较低。苯甲醇 常用量为12%，本品吸收较差，连续注射时易使局部产生硬结。三氯叔丁醇 常用量为0.30.5%两者既有抑菌作用又有止痛作用。,
