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1、第十二章 药物制剂的稳定性,Main content,概述药物稳定性的化学动力学原理药物的化学降解途径影响药物制剂降解的因素及稳定化方法固体制剂的稳定性特点及降解动力学药物与药品稳定性试验新药研发过程中药物的稳定性研究,一、研究药物制剂稳定性的意义-安全、有效、稳定是药物制剂的基本要求。若制剂中的药物分解变质，不仅会降低疗效，而且会产生毒副作用。-若产品因不稳定而变质，则在经济上也可造成巨大损失。-某些抗生素和生化制剂、蛋白类及液体制剂的稳定性问题甚为突出。-通过对稳定性的研究，寻找稳定的制剂手段.,第一节 概 述,制剂稳定性研究内容,稳定性：生物学稳定性、物理稳定性、化学稳定性、药效学稳定性
2、、毒理学稳定性。-生物学稳定性：药物制剂受微生物的污染，而发生变质、腐败等。-物理稳定性：药物制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物结块、结晶、沉淀等，乳剂分层、破裂，片剂崩解度、溶出度的改变等。-化学稳定性：由于水解、氧化等化学反应使 药物降解，造成药物含量等方面的变化。,研究意义,-探讨药物制剂稳定性的影响因素。-提高制剂稳定化的措施。-研究药物制剂稳定性的试验方法，制订 药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。,研究药物降解的速率，首要的问题是浓度对反应速率的影响。Arrhenius、Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。反应级数是用来阐明反应物浓度
3、与反应速率之间的关系。,第二节 药物稳定性的化学动力学基础,药物的降解速率与浓度的关系：,零级反应：,一级反应：,半衰期（t1/2）：,lgC=kt/2.303+lgCo或C=Coe-kt,十分之一衰期，即有效期（t0.9）：,C=kt+Co,二级反应和伪一级反应,反应速率与两种反应物浓度CA、CB的乘积成正比的反应，称为二级反应。当一种反应物的浓度CA远远大于另一种反应物的浓度CB时（或在其中一种反应物浓度CB保持恒定不变的情况下），则该反应表现出一级反应的特征(反应速率仅与CA有关），故称为伪一级反应。在酸或碱的催化下所发生的酯的水解，可用伪一级反应处理。,反应速率方程及特征,反应速率的特
4、征,第三节 药物化学降解途径,水解和氧化是药物降解二个主要途径。一、水解 酯类药物 酰胺类药物 其他药物,二、氧化酚类药物烯醇类药物其他药物,一、水解（一）酯类药物的水解含有酯键的药物水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下,水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大,故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子,而使酰-氧键断裂,生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。,酯类水解,盐酸普鲁卡因，水解生成的对氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇,不具有麻醉作用：,水解,HCl,H2O,产生上述水解作用的主要因素是pH值；不同pH值的1%盐酸普鲁卡因溶液于100加热1h，其分解
5、率见下图：,pH,分解率%,4.0,5.0,酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示可能发生了水解。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。,穿心莲内酯,（二）酰胺类药物的水解,酰胺类药物水解以后生成酸与胺。氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物，还有利多卡因、对乙酰氨基酚等。(1)氯霉素在水中水解，生成氨基物与二氯乙酸。在pH27范围内，pH对水解速度影响不大，其最稳定pH是6。pH8时水解作用加速，且在pH8时还有脱氯的水解作用。,水解,(2)青霉素和头孢菌素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。,酰胺类药物的水解,青霉素
6、,头孢菌素,氨苄西林,(3)巴比妥类及其他,酰胺类药物的水解,苯巴比妥,利多卡因不易水解,对乙酰氨基酚,苯巴比妥-酮式体,苯巴比妥-烯醇式体,碱性,酸性,二酰亚胺基,H2O,20贮存1年,阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷,水解,（三）其他药物的水解,阿糖胞苷的最稳定pH为6.9，0.2%水溶液室温只能保持20天，于冰箱也只能保持44天，故需制成注射用粉针剂。,碱性条件下，阿糖胞苷损失约比在酸性溶液中快10倍。,OH-,二、氧化,氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。
7、药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。,左旋多巴、肾上腺素、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等具有酚羟基。肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。,1.酚类药物的氧化,肾上腺素,左旋多巴,吗 啡,水杨酸钠,肾上腺素,肾上腺醌,肾上腺色素,O2,O2,肾上腺素水溶液在酸性条件下比较稳定，最适宜pH3.0焦亚硫酸钠，金属离子络合剂,维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化。,氧化,水解,再氧化,2.烯醇类药物的氧化,芳胺类如磺胺嘧啶钠、对氨基水杨酸钠，吡唑酮
8、类如安乃近，噻嗪类如盐酸氯丙嗪等，都易氧化，其氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。,3.其他药物的氧化,磺胺嘧啶钠,安乃近,盐酸氯丙嗪,维生素A,维生素D,对氨基水杨酸,间氨基酚（有毒）,二苯醌类化合物,四羟基二苯醌类化合物,-CO2,O2,噻嗪类药物吩噻嗪环氧化成醌状化合物,O,其他反应,（一）异构化作用 通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。异构化一般分光学异构化和几何异构化二种。1.光学异构化:分为外消旋化和差向异构化作用。-外消旋化作用：左旋肾上腺素的水溶液在pH4左右产生外消旋化作用以后，只剩余50%的生理活性。-
9、差向异构化作用：是指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4-差向四环素，其活性比四环素低得多。,四环素,某些有机药物的反式异构体与顺式几何异构体的生理活性具有差别。例如，维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了能发生氧化外，还可发生几何异构化作用（在2，6位形成顺式异构体），活性降低。,2.几何异构化,维生素A,聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。-内酰胺类易发生氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应：一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物，此过程可继续下去可形成
10、高聚物。-头孢类聚合 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。,聚合作用,脱羧作用,对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。盐酸普鲁卡因除了水解产生对氨基苯甲酸以外，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质。注射液变黄.碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳（实质上是脱羧作用），故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳抑制脱羧作用。,第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法,处方因素-pH值-广义酸碱催化-溶剂-离子强度-表活剂-基质或赋形剂,外界因素-温度-光线-空气-金属离子-湿度
11、与水分-包装材料,处方因素一、处方因素对稳定性的影响及解决方法（一）pH值的影响 酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化或特殊酸碱催化。此类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数k的影响可用下式表示：k=k0+k H+H+kOH-OH-k0参与反应的水分子的催化速度常数；kH+，kOH-酸催化速度常数和碱催化速度常数。,pH很低时，酸催化：lgk=-pH+lgkH+pH很高时，碱催化：lgk=pH+lgkOH-+lgKw 即可以得到反应速度常数k与pH关系的曲线即：pH-速度图（如下图），图中最低点所对应的pH值，即为最稳定pH，常以pHm表示。,处方因
12、素-pH的影响,盐酸普鲁卡因,硫酸阿托品,lgk,lgk,pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题；pHm测定方法：保持处方中其他成分不变，配制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温，例如60）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数k，然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值；在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。,处方因素-pHm的确定：,处方因素-pH的影响,pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。,处方因
13、素-广义酸碱催化的影响,广义的酸或碱催化也称一般酸碱催化-广义的酸碱:处方中加入的缓冲液，醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐等。-考察方法:可以用增加缓冲液浓度的方法（使pH恒定），如果分解速度随缓冲液浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对该药物有广义的酸碱催化作用。-为了减少这种广义的酸碱催化作用，应尽可能选用低浓度或没有催化的缓冲系统。,处方因素-溶剂的影响,溶剂对稳定性的影响比较复杂，下式可以说明介电常数对药物稳定性的影响。k-降解速度常数；k-溶剂的=时的降解速度常数，-介电常数；K-固定温度下的常数；ZA 和ZB 溶液中药物A和攻击离子B所带的电荷。当ZA ZB=（+）时，k；当ZA Z
14、B=（）时，k。,药物离子与攻击离子的电荷相同，则lgk对1/作图所得直线的斜率将是负的。在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度（苯巴比妥的OH-的催化水解）。若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数高的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。,处方因素-溶剂的影响,在制剂处方中，加入电解质或盐，因而存在离子强度对降解速度的影响，离子强度对降解速度的影响可用下式说明：lgk=lgko+1.02 ZAZB 1/2k降解速度常数；ko溶液无限稀时(=0)的降解速度常数；离子强度；ZAZB溶液中离子所带的电荷（以lgk对 作图可得一直线，其斜率为1.02Z
15、AZB，外推到=0可求得ko）。,处方因素-离子强度的影响,离子强度对反应速度的影响,lg k-lg k0,当ZA ZB=（+）时，k；当ZA ZB=（）时，k；当ZA ZB=0 时，k 不变,通常，加入表面活性剂后，由于形成胶束（胶团）可使药物的稳定性增加，-苯佐卡因易受碱催化水解，但在5%的十二烷基硫酸钠溶液中，30C时的t1/2从64分钟增加到1150分钟。阻止了OH-进入胶束对其酯键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。故须通过实验，正确选用表面活性剂。,处方因素-表面活性剂的影响,一些半固体
16、剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。聚乙二醇能促进软膏中的氢化可的松分解，有效期只有6个月。基质聚乙二醇也可使栓剂中的乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。某些的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性影响较大。如硬酯酸镁（或钙）可能与乙酰水杨酸反应形成相应的乙酰水杨酸镁（或钙），使系统的pH提高，从而加快乙酰水杨酸的分解。因此，生产乙酰水杨酸片时，不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而须用滑石粉或硬脂酸等。,处方因素-处方中基质或赋形剂的影响,外界因素：温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料等。（一）温度的影响 Arrhenius方程（定量描述了温度与反应速度之间的关系，是预测
17、药物稳定性的主要理论依据。,外界因素的影响及解决方法,A频率因子；E活化能；R气体常数。,温度对反应速率的影响与药物稳定性预测,对数式：,温度，反应的活化分子，反应速率。,经典恒温法-根据Arrhenius方程,药物制剂稳定性-稳定性预测,直线斜率计算活化能E。直线外推求出室温时的速度常数（k25）。由k25求出分解10%所需的时间（即t0.9）。适用于均相系统（溶液）,测定方法-设计温度（如40、60、80、100）、取样时间(根据降解速度)；-将样品放入上述温度下，定时取样测定，求出各温度下不同时间药物的变化。-以药物浓度或浓度的其它函数对时间作图，以判断反应级数。-若以lg C对t作图得
18、一直线，则为一级反应，再由直线斜率求出各温度的速度常数k。-其它级数反应求K较复杂.,光：辐射能，单位：光子。光子的能量与波长成反比，光线波长越短，能量越大。药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。光敏感药物，制备、存放要避光。,外界因素的影响-光线的影响,氧的影响:-空气中的氧在水中有一定的溶解度；-药物容器空间的空气中，也存在着一定量的 氧，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。防氧化:-在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的氧。-加入抗氧剂-真空包装,外界因素的影响-空气（氧）的影响,微量
19、金属离子对自动氧化反应有显著的催化作用.-如0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大10 000倍。-铜、铁、钴、镍、锌、铅等离子都有促进氧化作用。-可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，-螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。,外界因素的影响-金属离子的影响,外界因素的影响-湿度和水分的影响,药物吸湿CRH（固体制剂）氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为47%，如果在相对湿度（RH%）75%的条件下，放置24小时，可吸收水分约20%，同时粉末溶化。药物形成液膜，加速分解；水分含量越高分解越快。,选择合适的包装材料。防止光、热、水汽和空气等因素
20、的影响；避免包装材料与药物制剂间的相互作用；装样试验。,包装材料的影响,玻璃：理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的容器。缺点是释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。,包装材料的影响,塑料：PVC、PS、PE、PP等一类无毒高分子聚合物的总称。缺点是透气/透湿和吸附。,改进药物剂型 制成固体剂型 供口服的做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂等。供注射的则做成注射用无菌粉末。制成微囊或包合物,药物制剂稳定化的其它方法,药物制剂稳定化的其它方法,改进生产工艺采用直接压片或包衣工艺-对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。-包衣提高片剂稳定性。糖衣、薄膜衣、隔离衣.,制成难
21、溶性盐可将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。-水溶性越低，稳定性越好。-例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显著提高。-青霉素还可与N,N-双苄乙二胺生成长效青霉素G，其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。-大多数头孢类口服,药物制剂稳定化的其它方法,制成复合物-苯佐卡因与咖啡因形成复合物可使水解反应速度降低制成前体药物-酮氨苄青霉素,药物制剂稳定化的其它方法,-分解较慢-固体系统属不均匀性 固体剂型的系统是不均匀的，研究 结果不易重现；-多相性 固体剂型又是多相的，可能发生较 复杂的变化。,第五节
22、 固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学（了解）,固体药物有时具有不同的晶型，其理化性质如溶解度、熔点、密度、蒸气压、光学和电学性质也就不同，故稳定性出现差异。在制剂工艺中，可能发生晶型的变化。因此在设计制剂时，要对晶型作必要的研究，弄清该物有几种晶型，何种稳定，何种有效。,固体药物制剂稳定性-药物的晶型,固体药物制剂稳定性-药物的晶型,一些药物的稳定性与晶型有很大关系-利福平、氨苄青霉素钠、维生素B1等，不同晶型的稳定性有差异。,Table 润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响,固体药物制剂稳定性-药物间相互作用,辅料的影响：,复方乙酰水杨酸片：乙酰水杨酸+非那西丁+可待因,固体药物制剂稳定性-药物间
23、相互作用,水杨酸,对乙酰氨基酚,乙酰水杨酸,乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚之间有乙酰转移反应，也可能对乙酰氨基酚直接水解.,对乙酰氨基酚,水杨酸,复方乙酰水杨酸片37C加速实验.乙酰水杨酸+非那西丁+可待因;.乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸镁.乙酰水杨酸+乙酰氨基酚+可待因;.乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因+滑石粉;,由图中可以看出含有对乙酰氨基酚与非那西丁的处方相比，前者使片剂游离水杨酸明显增加，同时，加有1%滑石粉与加有0.5%硬脂酸镁的处方相比，后者使片剂中的乙酰水杨酸分解显着加速，这些问题在生产中要充分注意。,药物间相互作用,固体药物分解中的平衡现象,一些药物分解呈平衡现象-温度
24、的影响可用Vant Hoff方程H反应热；常数。以平衡常数的对数对1/T作图，得一直线，将其外推到室温，也可求出室温时的平衡常数及平衡浓度，从而估计出药物在室温时的分解限度。,-成核作用理论-液层理论-局部化学反应原理,固体剂型化学降解动力学(自学),影响因素试验加速试验长期试验,第五节 药物与药品稳定性的试验方法,影响因素试验（强化试验stress testing）在比加速试验更激烈的条件下进行（高温、高湿、强光）。目的：探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。,60,不符合要求,5，10day
25、,高温试验,稳定性重点考察项目检测,40,符合要求,试验方法:原料药用一批，将供试品置适宜的开口容器中，摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行以下试验。,高湿度试验,试验方法:,供试品置恒湿密闭容器,RH（905）%,25C,放置10天,吸湿增重5%,RH75%5%,吸湿增重5%,稳定性重点考察项目检测,试验方法:,强光照射试验,照度为5000500 Lx的光照仪器,放置十天,于5、10天取样,稳定性重点考察项目检测,特别注意供试品外观变化,药物稳定性的试验方法-加速试验,目的：通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要资料。原料药物与药物制剂均需进行此
26、试验。试验方法：-供试品要求三批，按市售包装，在温度402 C，相对湿度755%的条件下放置六个月，于一、二、三、六个月取样，按稳定性重点考察项目（含量、降解%)进行检测。,在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度302C，相对湿度655%的情况下，进行加速试验，时间仍为六个月。对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（48C）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度252C，相对湿度655%的条件下进行，时间为六个月。溶液、混悬剂、乳剂、注射液可不要求相对湿度。,药物稳定性的试验方法-加速试验,乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及
27、泡腾颗粒宜直接采用温度302C、相对湿度655%的条件进行试验。,药物稳定性的试验方法-加速试验,恒温恒湿箱,例如：37-40，RH75，保存三个月稳定，有效期可暂定为两年，然后在试产使用期中继续考察其稳定性，通过留样观察，再制订正式的有效期。,长期试验(Long-term testing)是在接近药品的实际贮存条件下进行。目的：为制定药物的有效期提供依据。,药物稳定性的试验方法-长期试验,试验方法：-取市售包装的原料药或制剂三批，在温度25C 2C，相对湿度60%10%的条件下放置，分别于0、3、6、9、12、18、24、36个月取样，按稳定性重点考察项目检测，将结果与0月比较以确定药品的有
28、效期。-对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度62C的条件下进行检测。稳定性重点考察项目：P 310 表12-4,固体制剂稳定性试验-特殊要求和特殊方法,由于水分对固体药物稳定性影响较大，每个样品必须测定水分，加速试验过程中也要测定。样品必须放置于密封容器中。但为了考察材料的影响，可以用开口容器与密封容器同时进行，以便于比较。测定含量和水分的样品，应分别单次包装。,特殊要求,固体剂型要使样品含量尽量均匀，以避免测定结果的分散性。药物颗粒的大小，对结果也有影响，故样品要用一定规格的筛过筛，并测定其粒度。实验温度不宜过高，以60C以下为宜。辅料对药物稳定性的影响，可用药物与赋形剂按1:5配料，药物
29、与润滑剂按20:1配料进行加速试验，定时取样测含量、观察外观、色泽等。,热分析法在固体药物稳定性研究中的应用,热分析法以差示热分析法(DTA)和差示扫描量热法(DSC)为常用。差热分析是在程序控温下，测量试样与参比物之温差随温度而变化的一种技术。,试样发生某些物理或化学变化时，将放热或吸热，使试样温度暂时升高或降低，故DTA曲线上会产生放热峰或吸热峰；两组分混合后，其混合后的DTA曲线与单个组分的DTA曲线进行比较，如有相互作用，则混合物的DTA曲线与药物、赋形剂本身原来的DTA曲线不同，药物原来的峰形消失、改变、位移，也可能出现一个或几个吸热峰或放热峰，从而判断是否有相互作用发生。,头孢环己烯胺（C）、N-甲基葡胺(N)、三羟甲基氨基甲烷(T)、磷酸钠(P)、无水碳酸钠(S)只有E.(C+S)可行,图2 各混合物DTA曲线A.(C+N);B.(C+T)D.(C+P);E.(C+S),图1 各物质DTA曲线（C为药物，其余为辅料）,药物C,重点掌握内容,反应级数及一级反应特点温度对反应速率的影响与药物稳定性预测制剂中药物化学降解途径影响药物制剂降解的因素及稳定化方法药物与药品稳定性的试验方法,思考题,反应级数一级反应的特点如何求一级反应的速率常数经典恒温法原理、适用条件、测定方法药物常见降解途径不同类别药物降解途径,
