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1、,第四章 药物与药物制剂的稳定性,概述,对药物与药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。药物若分解变质，不仅疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用，因此药物制剂稳定对保证制剂安全有效极为重要。本章重点讨论药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础与影响固体、液体药物及制剂的稳定性因素和药物与药物制剂稳定性的测定方法等。,第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素第三节 药物制剂稳定性的测定方法第四节 固体制剂化学降解动力学,本章内容,药物制剂的稳定性除了药物含量有要求外，还规定：,第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础,第一节 药物与药物制剂稳定
2、性研究的动力学基础,药物制剂稳定性的研究意义1.处方前：了解原料药物的稳定性和药物与辅料可能发生的配伍禁忌；2.制剂工艺：不同的制备方法对制剂稳定性的影响；3.产品包装与储运：有效期的确定。,第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础,研究药物制剂稳定性的任务 1探讨影响药物制剂稳定性因素与提高制剂稳定化措施。2研究制剂稳定性试验方法，制订药物产品有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。3筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。,第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础,化学动力学基础1反应速度与反应级数,反应速度常数,反应级数,当n0，dC/dt=k,零级反应
3、；当n1，dC/dt=kC,一级反应；当n2，dC/dt=kC2,二级反应；,第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础,化学动力学基础 在药物与药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物降解反应机制复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级或伪一级反应处理。伪一级反应：反应级数可能为二级，甚至三级，但由于相关处理较繁琐，因此忽略某些因素，仅按一级反应进行处理。有效期：药物含量下降10%所需要的时间，用t0.9表示。半衰期：药物含量下降50%所需要的时间，用t0.5表示。,第一节 药物与药物制剂稳定性研究的动力学基础,零级反应,微积分得：,半衰期,有效期,0.1Co=Kt0.9+Co,第一节 药物与
4、药物制剂稳定性研究的动力学基础,（伪）一级反应,微积分得：,半衰期,有效期,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,药物制剂的稳定性,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,影响药物降解的几个因素对固体和液体制剂作用相似，但是鉴于两种制剂的区别，还是进行分类讨论。一、液体制剂 二、固体制剂（一）PH值（一）半固体制剂（二）温度 1基质性质2稀释对稳定性的影响（三）离子强度（二）固体制剂（四）溶剂的介电常数 1湿度与水分（五）表面活性剂 2药物多晶型（六）氧气 3药物中基质、赋形剂与药物之间（七）光线 的作用（八）金属离子 4温度三、包装材料,第二节 影响固体、液体药物及药物
5、制剂稳定性的因素,一、液体制剂：（一）pH值 许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解，这种催化作用也叫专属酸碱催化(specific acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。液体制剂受pH值的影响半固体、固体制剂。,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,一、液体制剂：（一）pH值 pH值对药物降解速率的影响是一个非常复杂的作用。如果在一系列缓冲液中测定药物的水解速率，以水解速率常数对相应缓冲液的pH值作图，可以得到pH-速率曲线图。但是，由于受到所使用的缓冲液的影响，不同缓冲
6、液，可能会得到不同的pH-速率曲线图，所以完全评估药物稳定性，不仅要考虑H+和OH-的特殊酸碱催化，还要考虑缓冲液组成即一般酸碱催化对药物水解速率的影响。两种催化类型结合，可用公式1表示：kobs=ko+kH+H+kOH-OH-+kHXHX+kx-X-(公式1)kobs是实验测得的表观水解速率常数；ko是无催化作用时的（或溶剂催化）速率常数；kH+和kOH-分别是特殊酸、碱催化速率常数；kHX和kx-是一般酸、碱催化速率常数；HX和X-是质子化和未质子化缓冲剂浓度。,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,一、液体制剂：（一）pH值 为了推算出药物最稳定的pH值，需要得到一个能消除缓
7、冲液影响的pH-速率曲线图。以抗高血压药环西多明的稳定性研究为例，在温度和离子强度一定时，用pH=3至pH=6不同的缓冲液进行实验，得图1。图1中，pH=3时，增加缓冲液浓度对水解速率有显著影响；但随着pH值的增加，这种影响越来越小。将不同浓度缓冲液中的速率常数，以速率对缓冲液浓度作图，得图1；将图1曲线外推至缓冲液浓度为0，求出此时的速率常数，再将外推的速率常数绘制成pH值的函数，这样就得到消除了缓冲液影响的pH-速率曲线图。图2即消除了缓冲液影响的硫酸可待因的pH-速率曲线图。,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,图1 缓冲液浓度和pH值对环西多明水解速 率常数的影响,图2
8、60下无缓冲液存在的溶液中，硫酸可待因降解的lgk-pH曲线,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,从图2可知，当溶液中没有缓冲液存在时，在很大的pH值范围内，药物非常稳定，但是当溶液中有强酸强碱存在时，降解速率明显加快。此外，可待因的降解对缓冲液特别敏感，在pH=7.0的0.05mol/L的磷酸盐缓冲液中，可待因的水解速率是其在无缓冲能力的溶液中的20倍。由于消除了缓冲液的影响，公式1去掉有缓冲液影响的项，得到公式2：kobs=ko+kH+H+kOH-OH-(公式2)在较低pH值时，以速率常数对H+作图，曲线斜率等于酸催化速率常数kH+。同样，在pH值较高时曲线的斜率等于碱催化速
9、率常数kOH-。,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,一、液体制剂：（一）pH值 药物解离状态对稳定性影响。很多药物解离型和非解离型分子对水解的敏感度不一样，故而经常出现复杂的pH-速率曲线图，以具有抗菌活性的酰氨基青霉烷酸类药物氮卓脒青霉素的水解为例进行说明。其结构式如下：,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,氮卓脒青霉素是一个两性药物，能以阳离子MH+、两性离子MH或阴离子M三种形式存在。图3是其无缓冲液存在（或无缓冲能力）时的pH-速率曲线图，它比硫酸可待因的pH-速率曲线图更复杂，这是因为溶液中药物的各种存在形式受特殊酸碱催化的程度不同，每种因素都对曲线形状
10、产生影响。图3中发生的反应有：,图3 35（离子强度0.5）水溶液中，氮卓脒青霉素降解之lgk-pH曲线,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,MH+H+产物1（1）MH+H+产物2（2）MH+H2O产物3（3）MH+OH产物4（4）M+OH产物5（5）根据图3，对氮卓脒青霉素来说其最稳定的pH值在4和6之间。,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,一、液体制剂：（二）温度 增加温度通常能显著增加药物的水解速率，一般在较高温度（如60或80）下研究药物稳定性问题。另外，如果处方需要经过热压灭菌，则必须测定药物在温度升高时的稳定性。图4是不同温度下硫酸可待因降解的pH-速
11、率曲线图。,图4 无缓冲液存在时，硫酸可待因在不同温度下降解之lgK-pk曲线,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,一、液体制剂：（二）温度 描述温度对降解速率影响的表达式是Arrhenius方程，见公式3，根据此公式我们可以用较高温度下测得的药物降解速率推算室温下的降解速率。lgk=lgAEa/(2.303RT)(公式3)式中，Ea为活化能，是两反应物分子发生碰撞时发生反应必须要克服的势垒；A是频率因子，并且假定在给定的系统中与温度无关；R为气体常数（8.314JmolK-1）;T为热力学温度。由公式3可知，以速率的对数对温度的倒数作图得一直线，斜率为负。当温度发生改变时，假定
12、反应级数不发生改变，可以从 lgk对1/T的曲线图中外推到任一温度，并确定在此温度下的降解速率常数；同时，也可以由曲线斜率算出活化能。图5为不同pH值时环西多明的Arrhenius降解曲线图。,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,药物稳定性测定中，若知道药物在室温时极不稳定，其标签上要注明此药需放阴凉处。注射用的青霉素、胰岛素、后叶催产素和加压素都属于此类室温极不稳定药物。,图5 不同pH下环西多明在缓冲液中水解之Arrhenius曲线,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,一、液体制剂：（三）离子强度 药物的溶液中，常加入电解质以达到某种效果，如调节渗透压等。但是，
13、还需考虑电解质对药物稳定性的影响。电解质对速率常数的影响用Bronsted-Bjerrum（布朗斯台德-布耶鲁姆）方程来表示：lgk=lgko+2AZAZBu（公式4）式中，ZA、ZB分别是两种相互作用离子所带电荷；在温度和溶剂一定时，A是一个常量；u是溶液的离子强度。u的计算公式如下：u=(mAZA2+mBZB2+)（公式5）计算示例：某一价药物的离子浓度是0.01molkg-1，当溶液中Ca2+浓度为0.001molkg-1时，溶液的离子强度为：u=(0.0112)+(0.00122)=0.007,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,从公式4可知，如果测定同一电解质在不同浓度
14、下的反应速率常数，以lgk对u作图，则得到截距为lgko，斜率为2AZAZB的一条直线。在较高的离子强度的溶液中，这种线性关系也经常存在。对离子强度很高（接近0.1时），最好用改进得到的公式6来表示，此方程以lgk对u/（1+u）作图。lgk=lgko+2AZAZBu/(1+u)(公式6),图6 90下pH=3.1和pH=7.2时离子强度对盐酸苯妥拉明水解速率常数的影响,相同电荷,，k相反电荷,，k,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,一、液体制剂：（四）溶剂溶剂对制剂稳定性的影响复杂，无普通规律。大多数情况由于溶剂分子与药物分子发生作用，能使降解反应中的活化能、频率因子改变，从
15、而在不同溶剂中降解速度发生了变化。如果药物和与之相互作用的离子荷电性质相同，用介电常数较小的溶剂代替水，将使水解反应速率降低；如果药物和与之相互作用的离子荷电性质相反，则选择非极性溶剂（溶剂的极性增加，介电常数增大）将导致药物降解速率的增加。,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,一、液体制剂：（五）表面活性剂 当表面活性剂形成胶束时，它对药物的影响将会发生改变。易水解药物加入表面活性剂，可使其稳定性增加。水溶液中，很多药物能发生缔合形成胶束；研究发现，形成胶束的青霉素G溶液要比其单体溶液稳定性提高2.5倍。表面活性剂有时使某些药物分解速度加快。如聚山梨酯80可使维生素D稳定性下降
16、。故而应通过实验来正确选择表面活性剂。,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,一、液体制剂：（六）氧气 氧参与许多氧化反应，所以可以用氧来考察药物是否发生氧化降解反应；可以通过比较药物在含氧和含氮溶液中的降解速率来判断。大气中的氧进入制剂的主要途径：1、氧在水中有一定溶解度；2、药物容器残留的空气中的氧。对抗氧化降解的方法：1加热可以除去溶液中的氧气；2采用通入惰性气体（N2或CO2）等置换其中的氧气；3加入抗氧剂，如维C、焦亚硫酸钠等。,抗氧剂（antioxidants),强还原剂逐渐被消耗多水溶性,阻化剂本身不消耗油溶性,一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(syne
17、rgists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸。,使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与其发生相互作用。,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,一、液体制剂：（六）氧气抗氧剂可分为水溶性抗氧剂和油溶性抗氧剂两大类，见表1。其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用；油溶性抗氧剂如BHA、BHT等，用于油溶性维生素类（如维生素A、维生素D）制剂有较好的效果。,表1 常用抗氧剂,一、液体制剂：（七）光线 光是一种辐射能,有些药物分子受其辐射作用而活化分解,此种反应叫光化降解，其速度与系统温度无关。易被光化降解的物质叫光敏感物质，如吩噻嗪镇静剂、氢
18、化可的松、维生素C等。,硝普钠：强效速效降压药，2%水溶液用100或115 灭菌20 min，稳定，对光极为敏感，阳光下照射10 min分解15.5%，颜色开始变化，同时pH，室内光线条件下，本品半衰期为4 h。,有人认为是由于硝普钠水溶液经光照后，先生成激发态的硝普钠，然后再分解为水合铁氰化物和氧化氮。水合铁氰化物还进一步分解，最后产物是有毒的氢氰酸及普鲁士蓝、NO2-、NO3-等。,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,一、液体制剂：（七）光线 易光解药物存放与包装时注意事项：琥珀黄玻璃能滤除小于470nm的光线，可用于保存对光
19、敏感的药物。有人对抗组胺药物用透明玻璃容器进行加速实验，8周后含量下降36%，而棕色瓶包装几乎没有变化。因此，易光解药物制剂在制备过程中要避光操作，应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光保存。,一、液体制剂：（八）金属离子,来源：原辅料、溶剂、容器以及操作工具等引入 的微量金属离子。机理：缩短氧化诱导期，增加游离基生成速度 解决办法：控制原辅料质量，不用金属器具；加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸、EDTA等附加剂。,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,二、固体制剂：（一）半固体制剂 软膏和乳膏中活性成
20、分的化学稳定性往往取决于处方中基质的性质。如：氢化可的松在基质PEG中的降解最快，有效期仅为6个月，若考虑此药从销售至病人使用，则氢化可的松栓剂就没有实际意义。半固体制剂稳定性研究不仅要考虑处方中的基质，还要考虑使用时的稀释对药物稳定性的影响。如：用pH值中性和碱性的乳膏基质去稀释戊酸倍他米松时，戊酸倍他米松17位上酯键转移至21位而变成活性更低的物质，产生稳定性问题。药物在凝胶中也常发生稳定性的改变。在以各种天然和半合成聚合物制备成的青霉素G钠盐的凝胶中，青霉素G降解速率增加。,二、固体制剂：（二）固体制剂 1湿度与水分 固体药物对水分较为敏感，某些药物只要有微量的水存在就能加速其分解，如青
21、霉素钠盐、氨苄青霉素等。临界相对湿度（CRH）水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度。CRH越低，表现该药物越容易吸湿。如，氨苄青霉素极易吸湿，经实验测定其CRH仅为47%，如果在相对湿度75%的条件下，放置24h，可吸收水分约20%，同时粉末溶化。,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,二、固体制剂：（二）固体制剂 选择正确包装以阻止水分扩散到固体制剂中。如50时水不稳定药物制成的片剂，贮存在具有水渗透性发泡包装材料中要比装在
22、密封的玻璃瓶中稳定得多，但在室温和相对湿度为70%时，情况恰好相反。控制湿度和水分对固体制剂稳定性的影响：在生产和贮存中，要控制环境湿度，控制药物水分含量，选择正确的包装。,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,二、固体制剂：（二）固体制剂 2药物多晶型 第二章已经详细介绍过药物多晶型的产生以及药物晶型与稳定性的关系。一些药物如利福平、氨苄青霉素钠和维生素B1等的稳定性与晶型有很大关系。如利福平有无定型、晶型A与晶型B三种形式。其无定型在70加速实验15d，含量下降10%以上，室温贮存半年含量明显下降；而晶型A与晶型B在同样条件下，含量仅下降1.5%4%，室温贮藏3年，含量仍在90
23、%以上。,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,二、固体制剂：（二）固体制剂 3处方中基质、赋形剂与药物之间的相互作用 在固体制剂中，辅料对药物稳定性的影响主要是因为吸湿而增加了制剂的水分含量。聚三硅酸镁能加速阿司匹林的降解，正是因为它有很高的含水量。固体制剂中化合物的相互作用能加速药物的降解。如：研究发现乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚之间有乙酰转移反应，也可能是对乙酰氨基酚有直接水解作用，如图7所示：,图7 乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚之间的乙酰转移反应,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,二、固体制剂：（二）固体制剂 栓剂基质也经常影响药物的稳定性。在几种以PEG为基质的阿
24、司匹林栓剂中，也出现了阿司匹林的降解现象。一些片剂的润滑剂对乙酰水杨酸的稳定性有一定影响。如表2所示，硬脂酸钙、硬脂酸镁可能与乙酰水杨酸反应生成相应的乙酰水杨酸钙及乙酰水杨酸镁，提高系统的pH值，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速率加快。因此生产乙酰水杨酸片时，不应使用硬脂酸镁这类润滑剂，而需用影响较小的滑石粉或硬脂酸。,表2 30时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,第二节 影响固体、液体药物及药物制剂稳定性的因素,三、包装材料 药物贮藏在室温环境中，主要受热、光、水汽及氧气的影响，包装设计就是要排除这些因素的干扰；同时也要考虑包装材料与药物制剂的
25、相互作用。常用包装容器材料有玻璃、塑料、橡胶、金属等。玻璃优点：理化性能稳定，不易与药物作用，不具透气性；缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。塑料包装可能存在的问题：透气性、透湿性、吸着性；优点：成型性好、价廉、耐冲击性能强。橡胶广泛用作塞子、垫圈和滴头等，但它与药液接触时，其中的附加剂易被药液浸出，使药液污染。总之，包装材料对药物制剂稳定性的影响较大，因此在包装设计产品试制过程中，要进行“装样试验”，从而选择出适当的包装材料。,影响药物制剂稳定性的因素的解决办法,1对药物剂型与生产工艺进行改进：1.1固体剂型：对于在水溶液中较容易水解的药物制剂,可以将其制成固体剂型,以提升其自身的稳定
26、性。1.2使用压片或者是包衣工艺。1.3生成微囊或者是包合物。2制备成较为稳定的衍生物。对于较为容易水解的药物制剂,可以制备成较难溶性的盐或者是酯,能够有效提升药物制剂的稳定性。3环境改善。对容易氧化的药物制剂进行储存时,可以在使用前进行加热,以除去水中的氧,向容器中注入惰性气体;对固体药物制剂进行真空包装，并加入抗氧剂与协同剂；对易水解药物要注意控制温度，合理设计生产工艺，避免不必要的高温；对药物制剂进行储存的过程中,需要在临界相对湿度之下,并且需要对制剂的含水量进行有效控制；对pH值的调节问题要慎重考虑，常用盐酸和氢氧化钠调节pH值，采用各种缓冲液时要注意缓冲液对药物的催化作用。,影响药物制剂稳定性的因素的解决办法,4改善包装材料。容易吸潮的药物制剂，可以用防潮包装；见光易分解的药物制剂，则对其包装材料的物质、颜色进行改善；对包装材料的选择过程中，最好是通过相应的长时间储存实验、高温实验、高湿实验等，选择出最佳的包装材料。,
