药物化学药理学循环系统药物.ppt

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1、,Circulatory System Agents,循环系统药物的分类：根据其药理作用不同，可分为：（一）抗心绞痛药（二）抗心率失常药（三）抗高血压药(四）强心药物（五）调血脂药物（六）抗血栓药物,抗心绞痛药物,I、概述 1、心绞痛的发病机理：一般认为由于心肌急剧的暂时性 缺血和缺氧所引起。2、治疗途径：A、降低心肌耗氧量 B、增加供氧（但目前尚缺乏增加 供氧有效药物）,II、抗心绞痛药物的分类：一、-受体阻滞剂p121 二、钙通道阻滞剂 p125 三、NO供体药物 p147,第一节：-受体阻滞剂,Sir James W.Black,-受体激动剂,-受体拮抗剂,-受体激动剂与-受体拮抗剂生理

2、效应比较,与-受体结合,与-受体结合,兴奋心脏收缩血管松驰平滑肌,抑制心脏扩张血管收缩平滑肌,-受体阻滞剂的基本结构,芳基氧丙醇胺结构,Ar=苯、萘、芳杂环等R=大多为异丙基或叔丁基,抗心绞痛药物-受体阻滞剂,-受体阻滞剂分类p122根据对受体亚型的选择性不同，可分为：非选择性-受体阻滞剂 选择性1-受体阻滞剂 非典型-受体阻滞剂,学习两个药物,盐酸普萘洛尔p123 酒石酸美托洛尔,结构与命名：,盐酸普萘洛尔（又名心得安）,Propranolol,1964年第一个应用于临床的受体阻滞剂,1、性状：本品为白色结晶性粉末，无臭，味微甜而后苦。2、溶解性：溶于水、乙醇；微溶于氯仿。水溶液呈弱酸性。,

3、Propranolol,3、酸碱性：呈碱性，可与酸成盐。4、稳定性：对热稳定，对光、酸不稳定，在酸性溶液中，侧链氧化分解。,Propranolol,5、体内代谢过程：P124,Propranolol,6、杂质检查：反应中未作用的萘酚。检查方法：与重氮苯磺酸盐反应呈橙红色。,偶氮化合物,7、合成路线：p124,HCl,HCl,8、构效关系：p125,用S、CH2或NCH3取代，活性降低,8、构效关系：p125,S型活性比R型强,8、构效关系：p125,异丙基和叔丁基活性最强 N-双取代活性降低,8、构效关系：p125,可以是苯、萘杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环等。2，4或2，3，6同时取代活性最佳

4、。,非选择性-受体阻滞剂p122,普萘洛尔阿普洛尔氧烯洛尔吲哚洛尔纳多洛尔噻吗洛尔艾司洛尔氟司洛尔,Propranolol,抗心绞痛药物-受体阻滞剂,普萘洛尔阿普洛尔氧烯洛尔吲哚洛尔纳多洛尔噻吗洛尔艾司洛尔氟司洛尔,Alprenolol,抗心绞痛药物-受体阻滞剂,非选择性-受体阻滞剂,普萘洛尔阿普洛尔氧烯洛尔吲哚洛尔纳多洛尔噻吗洛尔艾司洛尔氟司洛尔,Oxprenalol,抗心绞痛药物-受体阻滞剂,非选择性-受体阻滞剂,普萘洛尔阿普洛尔氧烯洛尔吲哚洛尔纳多洛尔噻吗洛尔艾司洛尔氟司洛尔,Pindolol,抗心绞痛药物-受体阻滞剂,非选择性-受体阻滞剂,普萘洛尔阿普洛尔氧烯洛尔吲哚洛尔纳多洛尔噻吗洛

5、尔艾司洛尔氟司洛尔,Nadolol,抗心绞痛药物-受体阻滞剂,非选择性-受体阻滞剂,普萘洛尔阿普洛尔氧烯洛尔吲哚洛尔纳多洛尔噻吗洛尔艾司洛尔氟司洛尔,Timolol,抗心绞痛药物-受体阻滞剂,非选择性-受体阻滞剂,普萘洛尔阿普洛尔氧烯洛尔吲哚洛尔纳多洛尔噻吗洛尔艾司洛尔氟司洛尔,Esmolol,抗心绞痛药物-受体阻滞剂,非选择性-受体阻滞剂,普萘洛尔阿普洛尔氧烯洛尔吲哚洛尔纳多洛尔噻吗洛尔艾司洛尔氟司洛尔,Flestolol,抗心绞痛药物-受体阻滞剂,非选择性-受体阻滞剂,普拉洛尔比索洛尔醋丁洛尔阿替洛尔美托洛尔倍他洛尔,抗心绞痛药物-受体阻滞剂,选择性1-受体阻滞剂p122,普拉洛尔比索洛尔

6、醋丁洛尔阿替洛尔美托洛尔倍他洛尔,抗心绞痛药物-受体阻滞剂,选择性1-受体阻滞剂,普拉洛尔比索洛尔醋丁洛尔阿替洛尔美托洛尔倍他洛尔,抗心绞痛药物-受体阻滞剂,选择性1-受体阻滞剂,普拉洛尔比索洛尔醋丁洛尔阿替洛尔美托洛尔倍他洛尔,抗心绞痛药物-受体阻滞剂,选择性1-受体阻滞剂,普拉洛尔比索洛尔醋丁洛尔阿替洛尔美托洛尔倍他洛尔,抗心绞痛药物-受体阻滞剂,选择性1-受体阻滞剂,普拉洛尔比索洛尔醋丁洛尔阿替洛尔美托洛尔倍他洛尔,抗心绞痛药物-受体阻滞剂,选择性1-受体阻滞剂,抗心绞痛药物-受体阻滞剂,拉贝洛尔 塞利洛尔,非典型-受体阻滞剂p122,拉贝洛尔塞利洛尔,抗心绞痛药物-受体阻滞剂,非典型-

7、受体阻滞剂p106,抗心绞痛药物-受体阻滞剂,在药学领域作出杰出贡献的药物化学家 Sir James W.Black,第二节：钙通道阻滞剂,（一）、了解如下基本知识 1、什么是离子通道？离子通道是一类跨膜的生物大分子。其功能是调控细胞内外某些离子进出。若离子通道发生异常将导致疾病，尤其是 心血管疾病发生。,抗心绞痛药物 钙通道阻滞剂,在心血管疾病治疗中，作用于离子通道药物起着十分重要作用，这类药物的作用机制是近年来才研究阐明清楚，并且成为近期心血管药物设计重点。,2、离子通道的类型有哪些？根据通道对所运送离子的选择性不同，分为如下类型：（1）、钠离子通道（2）、钾离子通道（3）、钙离子通道（4

8、）、氯离子通道,抗心绞痛药物 钙通道阻滞剂,（二）、钙离子通道阻滞剂的分类 A、选择性钙离子通道阻滞剂 B、非选择性钙离子通道阻滞剂,抗心绞痛药物 钙通道阻滞剂,A、选择性钙离子通道阻滞剂 按其化学结构不同又可分为：1、二氢吡啶类P126 2、苯烷胺类p126 3、苯骈硫氮卓类p126,对心肌钙离子通道有选择性作用,抗心绞痛药物 钙通道阻滞剂,B、非选择性钙离子通道阻滞剂 1、二苯基哌嗪类P112 如氟桂利嗪 2、普尼拉明类,即既有钙拮抗作用，又有其他药理作用,阻止细胞外钙离子内流，使心肌和血管平滑肌 细胞内缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，心输出量减少，同时血管松驰，外周血管阻

9、力降低，血压下降，同时减少心肌作功量和耗氧量，使心绞痛得以缓解。故这类药物既有抗心绞痛，也有降压作用。,（三）、钙离子通道阻滞剂作用机制,硝苯地平 Nifedipine,实例介绍,结构与命名：,2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二甲酯,1、性状：为黄色无臭无味的结晶粉末，无吸湿性。2、溶解性：易溶于丙酮、二氯甲烷、可溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇。不溶于水。3、稳定性 在光照和氧化剂存在条件下，易氧化降解。,4、代谢途径 P128 主要经肝脏代谢，80%由肾排泄。,Nifedipine的构效关系P113,1、4-二氢吡啶环为活性必须，变成吡啶环或六氢吡啶环活

10、性消失,环上N原子不被取代时活性最佳,Nifedipine的构效关系P113,为活性必须，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道。,Nifedipine的构效关系P113,邻、间位有吸电子基团时活性较佳，对位取代基活性下降。,Nifedipine的构效关系P113,2，6位取代基应为低级烷烃,Nifedipine的构效关系P113,3，5-位取代酯基不同，为手性中心，酯基大小对活性影响不大，但不对称酯基影响作用部位。,Nifedipine的构效关系P113,4位取代基与活性关系依次为（增加）H、甲基、环烷基、苯基或取代苯基,Nifedipine的构效关系P129,作用与用途 Nifed

11、ipine具有很强的血管扩张作用。临床上首选应用于重症高血压，亦可 用于治疗心肌梗塞、心动过缓及心力衰 竭等症。,特点：1、特异性高，具有L-亚型钙离子通道特殊选择性，是目前临床上特异性最高、作用最强的钙离子通道阻滞剂。2、扩张血管作用强，在整体条件下不抑制心脏。,合成路线见P128,2,工艺设计艺术,结构修饰与新药研制,新药设计思想：1、更高的血管选择性2、针对某些特定部位的血管系统3、减少迅速降压和交感激活的副作用4、增强抗动脉粥样硬化作用,抗心绞痛药物 钙通道阻滞剂,尼莫地平尼卡地平尼索地平尼群地平氨氯地平,同类药物（二氢吡啶类钙通道阻滞剂）,Nimodipine,特点：选择性作用于脑血

12、管,抗心绞痛药物 钙通道阻滞剂,尼莫地平尼卡地平尼索地平尼群地平氨氯地平,特点：选择性作用于脑血管,Nicardipine,抗心绞痛药物 钙通道阻滞剂,同类药物（二氢吡啶类钙通道阻滞剂）,尼莫地平尼卡地平尼索地平尼群地平氨氯地平,Nisodipine,特点：为第二代钙通道阻滞剂冠脉扩张作用是硝苯地平一百倍，维持时间更长，耐受性更好。,抗心绞痛药物 钙通道阻滞剂,同类药物（二氢吡啶类钙通道阻滞剂）,尼莫地平尼卡地平尼索地平尼群地平氨氯地平,Nitrendipine,特点：具有脑血管扩张作用。,抗心绞痛药物 钙通道阻滞剂,同类药物（二氢吡啶类钙通道阻滞剂）,尼莫地平尼卡地平尼索地平尼群地平氨氯地平

13、,抗心绞痛药物 钙通道阻滞剂,同类药物（二氢吡啶类钙通道阻滞剂）,抗心绞痛药物 钙通道阻滞剂,苯烷胺类钙通道阻滞剂：,维拉帕米 噻帕米戈洛帕米,对冠状动脉有舒张作用，增加冠脉流量，改善心肌供氧，减慢心率及扩张外周血管，可用于心绞痛、心率失常、高血压。,抗心绞痛药物 钙通道阻滞剂,维拉帕米 噻帕米戈洛帕米,苯烷胺类钙通道阻滞剂：,抗心绞痛药物 钙通道阻滞剂,维拉帕米 噻帕米戈洛帕米,苯烷胺类钙通道阻滞剂：,抗心绞痛药物 钙通道阻滞剂,苯并硫氮卓类钙通道阻滞剂,地尔硫卓,Diltiazem,为高度特异性钙通道阻滞剂，广泛用于治疗多种缺血性心脏病长期服用可有效预防心血管意外发生，副作用小，无耐药性。

14、,NO是在80年代发现在机体内具有 具有重要执行信息作用的分子。NO 又称内皮舒张因子（EDRF），是一 种活性很强的物质，可有效地扩张 血管，降低血压。,1、发展概况,第五节：NO-供体药物,NO生物合成途径：,NO合成酶L-精氨酸 NO+L-瓜氨酸,抗心绞痛药物 NO-供体药物 P132,2、NO供体药物抗心绞痛作用机制,激活,3、NO供体重要代表性药物：P148（1）、有机硝酸（或亚硝酸）酯类 这类药物的作用特点是：A、吸收快、起效迅速 B、产生中枢性毒副作用；如引起偏头痛、眩晕等。（2）其他结构类型：如吗多明等148,抗心绞痛药物 NO-供体药物 P147,常用的NO-供体药物 P14

15、8,硝酸异山梨酯,单硝酸异山梨酯,硝酸甘油,吗多明,吗多明 Molstdomine,肝,OH-,O2,吗多明在体内释放NO过程,临床应用特点：（1）、具有扩张冠状动脉及改善心肌血液 循环，增加运动耐受量（2）、作用迅速持久，舌下给药2-4min起 效，持续时间为6 7h,临床应用特点：（3）、生物利用度高（4）、无头痛、眩晕等副作用（5）、具抗血小板聚集，可预防血栓形成,返回,抗心率失常药物,1、心率失常症状（1）心动过速型（2）心动过缓型,2、抗心率失常药物分类,Vaughan Williams 分类法根据1971年 Vaughan Williams 对抗心率失常药物的分类方法，分为四类：,

16、I 类抗心率失常药物 钠通道阻断剂p132 II类抗心率失常药物-受体阻滞剂P121 III类抗心率失常药物 钾通道阻断剂p132 IV类抗心率失常药物 钙通道阻断药p125,抗心率失常药物,钠离子通道阻滞剂 P132 根据其作用机理不同分为三个亚类 Ia类钠离子通道阻滞剂 主要是与心肌细胞膜上钠通道蛋白 结合，使钠离通道狭窄或关闭，防止 钠内流（又称膜稳定剂）,抗心率失常药物 钠通道阻滞剂,抗心率失常药物 钠通道阻滞剂,Ia类钠离子通道阻滞剂代表性药物：,常用药物,奎尼丁普鲁卡因胺双异丙吡胺缓脉灵丙苯唑啉吡美诺,从金鸡钠树皮中提取获得的生物碱,Quinidine,抗心率失常药物 钠通道阻滞剂

17、,Ia类钠离子通道阻滞剂代表性药物：,常用药物,奎尼丁普鲁卡因胺双异丙吡胺缓脉灵丙苯唑啉吡美诺,作用与奎尼丁相似但更安全，可口服或注射,Procainamiae,抗心率失常药物 钠通道阻滞剂,Ia类钠离子通道阻滞剂代表性药物：,常用药物,奎尼丁普鲁卡因胺双异丙吡胺缓脉灵丙苯唑啉吡美诺,为广谱抗心率失常药，作用与用途与奎尼丁相似，副作用小。,Disopyramide,抗心率失常药物 钠通道阻滞剂,Ia类钠离子通道阻滞剂代表性药物：,常用药物,奎尼丁普鲁卡因胺双异丙吡胺缓脉灵丙苯唑啉吡美诺,为夹竹桃科植物蛇根木中存在的一种生物碱。具有抗心律失常作用,抗心率失常药物 钠通道阻滞剂,Ia类钠离子通道阻

18、滞剂代表性药物：,常用药物,奎尼丁普鲁卡因胺双异丙吡胺缓脉灵丙苯唑啉吡美诺,是近年来用于临床的Ia类抗心率失常药，疗效确切，副作用少，优于奎尼丁和普鲁卡因胺。,抗心率失常药物 钠通道阻滞剂,Ia类钠离子通道阻滞剂代表性药物：,常用药物,奎尼丁普鲁卡因胺双异丙吡胺缓脉灵丙苯唑啉吡美诺,本品属a类抗心律失常药，其作用与奎尼丁相似。它还具有抗胆碱作用及轻度负性肌力作用。,Ib类钠通道阻滞剂 主要缩短复极化，提高颤动阈值代表性药物有：,美西津利多卡因妥卡尼,抗心率失常药物 钠通道阻滞剂,Ib类钠通道阻滞剂 主要缩短复极化，提高颤动阈值代表性药物有：,美西津利多卡因妥卡尼,为局麻药。用于治疗室性心率失常

19、，口服易被肝破坏，静脉注射给药。,抗心率失常药物 钠通道阻滞剂,Ib类钠通道阻滞剂 主要缩短复极化，提高颤动阈值代表性药物有：,美西津利多卡因妥卡尼,抗心率失常药物 钠通道阻滞剂,主要是减慢传导、延长有效不应期而发挥作用,Ic类钠通道阻滞剂,普罗帕酮氟卡尼,抗心率失常药物 钠通道阻滞剂,主要是减慢传导、延长有效不应期而发挥作用,Ic类钠通道阻滞剂,普罗帕酮 氟卡尼,抗心率失常药物 钠通道阻滞剂,一、概述 高血压 临床表现为动脉血压升高，WHO建议高血压诊断标准为成人血压超过21.3/12.6kPa（160/95mmHg）者。高血压病可引发冠状动脉粥样硬化和脑血 管硬化。决定血压升高有两个因素：

20、心输出量 全身血管阻力,神经节,神经冲动传递,肾脏分泌,血管紧张素原,血管紧张素I,心输出量增加,心率加快,交感神经末梢释放递质NE,ACE,中枢降压药,神经节阻断剂,肾上腺素受体阻断剂,扩张血管药物,ACE酶抑制剂,利尿药,高血压形成生理过程及药物作用部位和机理,（水解蛋白酶）,肾素抑制剂,二、抗高血压药物的分类：根据药物的作用部位和机理不同，分为（一）、中枢性降压药（二）、-受体阻断剂 P121（三）、作用于交感神经末梢降压药（四）、-受体阻断剂（五）、直接松驰血管平滑肌降压药（六）、血管紧张素转化酶抑制剂（七）、血管紧张素II受体拮抗剂（八）、其他类,可乐定Clonidine,利美尼定R

21、ilminidine,莫索尼定Moxonidine,甲基多巴Methydopa,常用的中枢性降压药 P152,60年代上市 作用机理：最新药理研究认为：其降压机制是通 过兴奋中枢侧网状核的咪唑啉I1亚型 受体而发挥作用。,可 乐 定,应用特点：1、降压作用强，不引起体位性低血压 2、选择性不高，除了作用于咪唑啉受体外 对-受体、胆碱受体、阿片受体、多巴胺 受体也有一定的作用。故有口干、镇静催眠等副作用,主要是激活了突触前膜2-受体,（二）、-受体阻断剂（P121）根据药物对-受体亚型的亲和力不同，又分为：1、非选择性-受体阻断剂 如：盐酸普萘洛尔2、选择性1-受体阻断剂：如：美托洛尔酒石酸盐3

22、、非典型-受体阻断剂 如：拉贝洛尔,（三）作用于交感神经末梢的降压药：1、代表性药物P169 利血平 胍乙啶及其类似物 此类药物降压作用弱，不良反应较多，现已少用,不良反应有：头痛、恶心、脸潮红、低血压、心悸、心动过速、心绞痛，引起红斑狼疮综合症及类风湿关节炎等免疫性疾病。,2、作用机理：通过抑制转运Mg-ATP酶的活性以影 响去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺和 5-羟基色胺进入神经细胞内泡囊中贮存，使这些神经 递质不能被重新吸收、贮存 和再次利用，并迅速被细胞内的单胺氧 化酶破坏失活，最后导致神经未梢递质 耗竭，引起温和 而持久的降压作用。,一、作用于-肾上腺素受体的药物P167 根据药物对-

23、受体亚型的亲和力不同，分为 1、非选择性-受体拮抗剂 如：酚妥拉明 2、选择性1-受体拮抗剂 如：哌唑嗪,常用的-受体拮抗剂 见P167表4-16,非选择性-受体拮抗剂,酚妥拉明妥拉唑啉酚苄明,常用的-受体拮抗剂 见P167表4-16,非选择性-受体拮抗剂,酚妥拉明妥拉唑啉酚苄明,常用的-受体拮抗剂 见P167表4-16,非选择性-受体拮抗剂,酚妥拉明妥拉唑啉酚苄明,常用的-受体拮抗剂 见P167表4-16,选择性1-受体拮抗剂,哌唑嗪特拉唑嗪多沙唑嗪吲哚拉明,常用的-受体拮抗剂 见P167表4-16,选择性1-受体拮抗剂,哌唑嗪特拉唑嗪多沙唑嗪吲哚拉明,常用的-受体拮抗剂 见P167表4-1

24、6,选择性1-受体拮抗剂,哌唑嗪特拉唑嗪多沙唑嗪吲哚拉明,常用的-受体拮抗剂 见P167表4-16,选择性1-受体拮抗剂,哌唑嗪特拉唑嗪多沙唑嗪吲哚拉明,二、直接作用于血管平滑肌的降压药物 1、代表性药物 P169 表4-20 如：肼屈嗪,直接松驰血管平滑肌的降压药物 P153,肼屈嗪,双肼屈嗪,布屈肼,地巴唑,二氮嗪,第四节：血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂,二、血管紧张素II受体拮抗剂,如：洛（氯）沙坦等见 P145,抗高血压药物 血管紧张素II受体拮抗剂,氯沙坦坎地沙坦厄贝沙坦缬沙坦依普沙坦替米沙坦,常用药物,联苯四氮唑结构,抗高血压药物 血管紧张素II受体拮抗剂,氯沙坦

25、坎地沙坦厄贝沙坦缬沙坦依普沙坦替米沙坦,常用药物,联苯四氮唑结构,抗高血压药物 血管紧张素II受体拮抗剂,氯沙坦坎地沙坦厄贝沙坦缬沙坦依普沙坦替米沙坦,常用药物,联苯四氮唑结构,抗高血压药物 血管紧张素II受体拮抗剂,氯沙坦坎地沙坦厄贝沙坦缬沙坦依普沙坦替米沙坦,常用药物,联苯四氮唑结构,抗高血压药物 血管紧张素II受体拮抗剂,氯沙坦坎地沙坦厄贝沙坦缬沙坦依普沙坦替米沙坦,常用药物,抗高血压药物 血管紧张素II受体拮抗剂,氯沙坦坎地沙坦厄贝沙坦缬沙坦依普沙坦替米沙坦,常用药物,一、血管紧张素转化酶 ACE 抑制剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor（

26、ACEI）P1251、血管紧张素I转化酶 对血压的调节作用,第四节：血管紧张素转化酶抑制剂 及血管紧张素II受体拮抗剂,血管紧张素转化酶对血压的调节作用,血管紧张素原是一种糖蛋白，由453个氨基酸组成：天-精-缬-酪-异亮-组-脯-苯-组-亮-缬-protein,血管紧张素转化酶对血压的调节作用,Ang.I为十肽化合物,无生物活性。Asp-Arg-Val-Tyr-Ileu-His-Pro-Phe-His-Leu.,血管紧张素转化酶对血压的调节作用,AngII为八肽类化合物Asp-Arg-Val-Tyr-Ileu-His-Pro-Phe.,血管紧张素转 化酶抑制剂,血管紧张素II（AngII）生

27、理效应,具有强烈收缩外周小动脉的作用 促进肾上腺皮质激素合成和分泌醛固酮 进 一步引发重吸收钠离子和水，增加血容量，导致血压升高 AngII 是已知最强升压物质，是NE的40-50倍。千万分之一的稀释浓度仍有收缩血管作用。,2、ACEI发展简介,（1）第一个临床试用的ACEITeprotide 替普罗肽（Squibb公司开发研制）SQ 20881 有抗高血压作用 1971年从一种巴西毒蛇的蛇毒中分离 纯化获得的九肽类化合物。谷-色-脯-精-脯-谷-异亮-脯-脯 但因价格昂贵、来源困难、且口服无效 无法推广,抗高血压药物 血管紧张素转化酶抑制剂,抗高血压药物 血管紧张素转化酶抑制剂,2、ACEI

28、发展简介,模仿SQ 20881，合成2000多个化合物，但只有少数有抑制作用。从羧肽酶抑制剂的研究成果得到启示，该酶活性中心含有Zn2+，附近有 一正电荷。,Carboxypeptidase,Substrate,抗高血压药物 血管紧张素转化酶抑制剂,抗高血压药物 血管紧张素转化酶抑制剂,2、ACEI发展简介,合成双电荷酶抑制剂及其构效关系研究 发现Captopril,其活性超过替普罗肽 其结构从九肽变成类似二肽化合物 并能口服。是上个世纪70年代末80年代初，药 化领域取得重大科研成果。本类药物已成为治疗高血压一线药物,抗高血压药物 血管紧张素转化酶抑制剂,Captopril 结构剖析,Ami

29、no acid moiety,Alkanoxyl moiety,Amide moiety,Zinic Binding moiety,Cationic Binding moiety,3、常用的ACE抑制剂 P139,脯氨酸的衍生物,基本结构：,卡托普利(开博通)Captopril,实例介绍,结构与命名：,1,2,3,化学名称：1-（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸,1、性状:为双熔点结晶性粉末 mp 87-88（不稳定）mp 105.2-105.9（稳定）,理化性质：,2、溶解性3、酸性：pKa=3.7（-COOH）pKa=9.8（-SH）4、水解性：结构中酰胺键易水解,理化

30、性质：,5、稳定性：结晶固体稳定性好 在5、33、50 条件下贮存6个 月或暴露在光照下30天，未发现分解。,理化性质：,5、稳定性：其水溶液在pH3.5，浓度较高时较稳定 pH3.5浓度较低时易产生氧化，尤其有Ca+、Fe+存在情况下催化氧化很强。,理化性质：,酯化后活性更高，减少不良反应，可用羧基替代,L-构型活性高，D-构型活性低，为丙氨酸或苯丙氨酸，活性可能更高,4、5位引入双键后，成平面环，保持活性,3位引入亲脂性基团，增强活性，延长作用时间,换成-PO3H2、-CONHOH等基团，活性有所减弱，酯化后，脂溶性增加，有利于吸收,合 成 路 线,（S）,（R、S）,（R、S）,（R、S

31、）,SOCl2,CH3COSH,卡托普利 Captopril依那普利 Enalapril赖诺普利 Lisinopril福辛普利 Fosinpril,应用及其特点:抑制ACE活性强，可口服。用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等，少数病人出现皮疹和味觉消失。研究发现其副作用与-SH有关。,常用的ACE抑制剂 P139,应用及其特点:为不含巯基ACE抑制剂，活性比卡托普利强作用时间长，皮疹和味觉发生率低，副作用小，但起效较慢,卡托普利 Captopril依那普利 Enalapril赖诺普利 Lisinopril福辛普利 Fosinpril,常用的ACE抑制剂 P139,应用及其特点:具有长

32、效抗高血压作用，每日一次给药20mg可在24h内控制血压。,卡托普利 Captopril依那普利 Enalapril 赖诺普利 Lisinopril福辛普利 Fosinpril,常用的ACE抑制剂 P139,应用及其特点:为含磷酰结构的ACE抑制剂，可在体内经肝或肾双向通道代谢而无蓄积毒性，适用于肝或肾功能不良病人,卡托普利 Captopril依那普利 Enalapril赖诺普利 Lisinopril 福辛普利 Fosinpril,常用的ACE抑制剂 P139,1、根据高血压程度选用药物：高血压的药物治疗主要选用-利尿药 肾上腺素受体拮抗剂、钙通道阻滞剂和ACEI 四大类。并根据高血压程度不同

33、选用药物。,抗高血压药物的应用原则,2、根据并发症选用药物：,抗高血压药物的应用原则,3、个体化治疗：目前主张采用个体化治疗，即根据患者的年龄、性别、种族、患有的疾病和接受的治疗等，使治疗个体化，以便患者能得到最佳的治疗。,抗高血压药物的应用原则,第七节：调血脂药物,一、概述 调血脂药 又称为抗动脉粥样硬化药。动脉粥样硬化及冠心病人的血脂较正常人高。血脂 即血浆中的脂质。主要是：胆固醇、甘油三酯、磷酯。通常与蛋白质结合，以脂蛋白形式存在。,人体血浆中的脂蛋白分为四种：（1）乳糜微粒CM容度最小（2）极低密度脂蛋白VLDL（3）低密度脂蛋白LDL（4）高密度脂蛋白HDL,各种脂蛋白与心血管疾病的

34、关系,各种脂质、脂蛋白有基本恒定浓度 比例失调，表示脂质代谢紊乱 VLDL、LDL升高、导致动脉粥样硬化 HDL的含量与心血管疾病的发生呈负相关 即水平升高有助于防止动脉粥样硬化发生,各种脂蛋白与心血管疾病的关系,故 调整血液中脂蛋白的比例，维持相对恒定浓度,是预防和消除动脉粥样硬化的关键！,胆固醇在人体内的重要作用：1、参与血浆脂蛋白的合成 2、是细胞的重要结构成分 3、可转化成胆汁酸、肾上腺皮质激素、性激素、维生素D等,胆固醇,1、一部分来自食物；如动物内脏 2、大部分来自体内肝脏合成人体含胆固醇为：2克/kg 体重,胆固醇的来源：,高血脂症的临床指标：血浆胆固醇 230mg/100ml

35、甘油三脂 140mg/100ml 血脂含量过高，血脂及其分解产物将渐沉积 于血管壁上，并伴有纤维组织生成，使血管 通道变窄，弹性减小，最后可导致血管堵塞。,二、降血脂药物的发展 生理生化学的研究表明，胆固醇在体内 的生物合成是以乙酸为原料，因此，在降 血脂药物的开发研制过程中，以干扰胆固 醇的生物合成为靶点，进行新药设计。,三、降血脂药物的分类：（一）羟甲戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂（二）苯氧乙酸类 P159（三）烟酸类 P159,返回,苯氧乙酸酯类降血脂药物,1、基本结构,2、常用药物及其特点,2、常用药物及其特点,2、常用药物及其特点,2、常用药物及其特点,2、常用药物及其特点,3、苯氧乙酸

36、酯类的构效关系,并非活性必需，可延长作用时间，若以烷基、烷氧基或三氟甲基取代，活性不变。若以环烷基取代则活性增强,活性必需,3、苯氧乙酸酯类的构效关系,保证分子的亲脂性，增加苯基数目，活性增强,3、苯氧乙酸酯类的构效关系,影响胆固醇和甘油三脂代谢药物,烟酸类：,烟酸5-F烟酸烟醇阿苷莫司,烟酸Nicotinic acid,影响胆固醇和甘油三脂代谢药物,烟酸类：,烟酸5-F烟酸烟醇阿苷莫司,5-F烟酸5-Fluoronicotinic acid,影响胆固醇和甘油三脂代谢药物,烟酸类：,烟酸5-F烟酸烟醇阿苷莫司,烟醇Nicotinyl Alcohol,影响胆固醇和甘油三脂代谢药物,烟酸类：,烟酸

37、5-F烟酸烟醇阿苷莫司,阿苷莫司Acipimox,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂,Mevastatin,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 这类药物的研究成功，是降血脂药物研究取得的一突破性进展，其具有选择性高，疗效确切，是目前治疗高胆固醇血症及冠心病防治疗效良好的药物。,20世纪70年代初，日本微生物学家从桔青霉菌 的代谢物中发现一种未知物对HMG-CoA还原酶 活性有抑制作用，能明显降低血浆中的胆固醇。对未知物进行化学结构鉴定并命名为康帕定，从此开启了寻找和发展HMG-CoA还原酶抑制剂类 降血脂药物的新纪元。,康帕定Compactin又名美伐他汀Mevastatin,作用机理：通过竞争性抑制胆固

38、醇合成过程 中的HMG-CoA还原酶而降低体内 的内源性的胆固醇水平。,胆固醇,酶抑制剂,作用机理,常用药物及其特点,常用药物及其特点,常用药物及其特点,常用药物及其特点,利血平 Reserpine,甲基-N-去甲基肾上腺素,脑内脱羧酶,神经节阻断药 1、代表性药物 美加明 六甲溴铵 戊双吡铵 五甲哌啶,2、作用机理：主要是与Acetylcholine竞争受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张血 压下降。,3、本类药的特点：（1）、降压作用强而可靠（2）、依赖注射给药（3）、口服给药吸收不规则，易产生 耐药性。（4）、有口干、便秘、排尿困难及视力 模糊等副作用。由于上述缺点，此类药物现已少用！,高血压药物应用原则参考图,循 环 系 统,按药效和作用机制分类,第一节 受体阻断剂（高血压、心绞痛、心律失常）第二节 钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）第三节 钠、钾通道阻滞剂（心律失常）第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受 体拮抗剂（高血压、心衰）第五节 NO供体药物（心绞痛、心衰）第六节 强心药第七节 调血脂药第八节 抗血栓药第九节 其他心血管系统药物,