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1、药物源性长QT综合征的防治,汪芳北京医院 心内科,目录,定义与分类,74岁男性，以“腹痛、进行性加重伴便血2天”为主诉急诊就诊查心电图示V1-6 ST段弓背向上抬高伴T波倒置，V1-5病理性Q波形成。心肌酶：CK-MB 56.1ng/ml，MYO 63.3ng/ml，cTNI 14.8ng/ml；诊断“急性广泛前壁心梗，下消化道出血”，转入CCU予双联抗聚、低分子肝素抗凝、抗感染（莫西沙星）及PPI抑酸后出血停止，但呼吸困难加重，进一步行UCG示心脏室间隔、前壁运动极差，EF30%既往高血压病、高脂血症、糖尿病病史,病例分析：,定义与分类,入院下午行急诊PCI，术中示mLAD100%闭塞伴血栓
2、形成,dLCX25-50%狭窄，OM3开口75%狭窄,mRCA25%狭窄，右冠优势型，于mLAD植入支架1枚。术后继续双联抗血小板、抗凝、稳定斑块、抗心肌缺血、扩冠、抑酸、抗感染（莫西沙星）及保肝（阿托莫兰）治疗术后患者频发房扑、房颤，曾静脉应用西地兰、胺碘酮及艾司洛尔，并加用地高辛、胺碘酮口服治疗维持窦性心律入院第7天凌晨突发意识丧失，心电遥测回顾如下：,病例分析：,尖端扭转型室速（Tdp），心室率约200次/分，由一个室早（R-on-T）诱发,电除颤后复查心电图发现QTc极度延长（达652ms），HR50-60次/分,定义与分类,亦称QT间期延长综合征一种心室复极时程延长、不均一性增大的疾
3、病心电图表现：QT间期延长、T波和（或）U波异常、易发生尖端扭转型室速（torsade de pointes,TdP）临床表现：晕厥、抽搐或猝死为主的综合征,长QT间期综合征(long QT syndrome,LQTS),获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.,定义与分类,推荐QTc正常值男性为470 ms，女性为480 ms不论女性或男性，QTc500ms都属于明显的异常临床上常将QTc440 ms作为QT间期延长的界值，但实际上有10一20的正常人超出这个范围,QT间期延长,J Am Coll Cardiol.2010;55(9):93
4、4947.,定义与分类,举例：,QT间期延长,定义与分类,典型特征：QRS波群的波幅和波形围绕等电位线扭转特殊类型的多形性室速不伴QT间期延长者称为多形性室速Tdp与多形性室速的发病机制与治疗不同，需明确鉴别,尖端扭转型室速(Tdp),尖端扭转型室速,定义与分类,先天性LQTS由基因缺陷引起复极异常的遗传性心脏病获得性LQTS由药物、心脏疾病（心力衰竭(心衰)、心肌缺血、心动过缓等）、代谢异常（电解质紊乱）等因素引起的以可逆性QT间期延长伴TdP发作的临床综合征其中在普通人群中药物性因素最常见,LQTS分类：,发生机制,分子机制：,心肌细胞动作电位的产生依赖于电压门控离子通道的离子传导活性,发
5、生机制,复极时相以延迟整流K+通道电流（Ik）为主有二种不同的K+组分快速激活（Ikr）缓慢激活（Iks）若Ikr受阻则出现QT间期延长及T、U波异常如左图，QT间期延长主要为第3时相延长，而可引发QT间期延长的药物多为阻断Ikr,分子机制：电压依赖性K+通道电流,发生机制,快速延迟整流钾电流（Ikr）：主要复极电流阻滞快速延迟整流钾电流（Ikr）抑制快速延迟整流钾电流（Ikr）通道表达缓慢延迟整流钾电流（Iks）：主要复极储备复极储备下降:静息状态下Iks对复极几乎不起作用，当其他复极电流异常时，Iks明显延长，使心肌复极显著延长内向电流：部分药物还可通过增强钠电流和L型钙电流延长QT间期,
6、分子机制：,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.药物性长QT综合征进展。中华内科杂志；2010,49（5）：444-447.,发生机制,早期后除极（EAD）：心肌细胞动作电位2期或3期发生的振荡性后电位动作电位未能进入复极状态而再一次发生除极，产生可传播的单个或成串室性期前收缩，从而诱发快速心律失常,电生理机制：,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.药物性长QT综合征进展。中华内科杂志；2010,49（5）：444-447.,发生机制,跨室壁复极离散度：不同心肌层存在复极差异，心外膜
7、动作电位时程最短中层心肌细胞（M细胞）动作电位时程最长，决定了QT间期的时间此种生理性的跨室壁复极离散性通常不会诱发Tdp药物选择性作用引起M细胞（通常）动作电位时程延长，则增加了复极离散度，容易形成折返激动，从而诱发Tdp,电生理机制：,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.药物性长QT综合征进展。中华内科杂志；2010,49（5）：444-447.,发生机制,药物诱发的LQTS可能是亚临床先天性LQTS这与基因突变的表达及基因功能上多态性的存在有关但服用“危险”药物期间先天性LQTS到何种程度能引起Tdp并不明确,遗传易感性：,获得性长
8、QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.J Am Coll Cardiol.2010;55(9):934947.,危险因素,住院患者Tdp危险因素：,J Am Coll Cardiol.2010;55(9):934947.,危险因素,血药浓度增加：各种原因引起的血药浓度增加，均可使QT间期延长加重奎尼丁例外，Ikr强抑制剂，低浓度时即可延长动作电位时程静脉与口服药物比较：与口服给药相比，同等剂量的静脉用药通常血药浓度更高动物实验显示，快速给药较缓慢给药更易引发Tdp亚临床型先天性LQTS对药物的易感性：药物诱发Tdp患者中5%-20%可能为亚临床型先
9、天性LQTS,药物诱发Tdp的相关危险因素：,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.,危险因素,前述患者具备哪些Tdp危险因素？老龄急性心肌梗死窦性心动过缓抗心律失常药物应用（静脉及口服）其他可能延长QT间期药物（莫西沙星）,病例分析：,相关药物,奎尼丁：对钠通道和Ikr通道均有阻滞作用血浆浓度高时，对钠通道作用强；反之，对Ikr通道作用强高通道时对钠电流的阻滞抵消了对Ikr阻滞带来的QT间期延长导致QT间期延长常发生于低剂量或亚治疗剂量普鲁卡因胺主要通过其代谢产物N-乙酰普鲁卡因胺阻滞Ikr通道此种代谢产物主要通过肾脏排泄，肾功能不全者应
10、用该药易诱发Tdp,抗心律失常药物：I类抗心律失常药物,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.药物性长QT综合征进展。中华内科杂志；2010,49（5）：444-447.,相关药物,伊布利特、多非利特、索他洛尔：阻滞Ikr通道呈现逆向使用依赖性动作电位延长程度在心率减慢时更严重该类药物诱发QT间期延长在心动过缓时更严重胺碘酮可延长QT间期，但治疗剂量下，Tdp发生率却较低多离子通道阻滞剂，能均匀性延长不同心肌细胞的QT间期非竞争性拮抗心脏受体，间接降低Tdp的发生,抗心律失常药物：III类抗心律失常药物,获得性长QT间期综合征的防治建议。中
11、华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.药物性长QT综合征进展。中华内科杂志；2010,49（5）：444-447.,相关药物,抗心律失常药物：胺碘酮,.Pacing Clin Electrophysiol.2006V29N7:712-8.,QT间期超过500ms或较基础QT间期延长超过25%,应用胺碘酮需谨慎。,胺碘酮抗心律失常治疗应用指南(2008),相关药物,非抗心律失常药物：阿奇霉素,相较阿莫西林，阿奇霉素引起的心血管死亡危险增加（风险比2.49）,在心血管疾病高危人群中，每100万例阿奇霉素治疗估计增加245例额外心血管死亡,N Engl J Med 2012;366
12、:1881-90.,相关药物,在5天阿奇霉素治疗期间，心血管死亡呈小幅绝对增加，并在基线心血管疾病危险高的患者中最显著1。2013年3月12日，FDA警告，阿奇霉素可能引起心电活动异常或潜在致死性心律失常2。FDA警告：正在接受阿奇霉素治疗的患者不可擅自停药，而医务人员处方抗菌药物时，需了解患者有无发生QT间期延长和心律失常的潜在风险2。,非抗心律失常药物：阿奇霉素,1、N Engl J Med 2012;366:1881-90.2、,相关药物,非抗心律失常药物：多潘立酮,Current Drug Safety,2010,5,257-262.,在合并低钾血症、高龄、心脏疾病或合用其他CYP3A
13、4酶抑制剂及可能引起QT间期延长药物时，需警惕多潘立酮有加重QT间期延长风险。,相关药物,引起尖端扭转型室性心动过速危险的药物,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.,相关药物,抗心律失常药物导致QT间期延长伴发Tdp比较常见，发生率为1%-10%1 非抗心律失常药物诱发Tdp发生率不清楚，但低于抗心律失常药物非抗心律失常药物诱发Tdp常见于大剂量使用或药物代谢异常情况下非抗心律失常药物诱发Tdp由于为非心血管病用药或全科医生用药，反而更容易遭到忽视,引起尖端扭转型室性心动过速危险的药物,1、J Am Coll Cardiol,2006,4
14、8:e247-e346.获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.,相关药物,对所有药物过量患者评估是否存在Tdp预警心电图表现 尽量避免门诊处方易发生药物过量而导致Tdp的抗抑郁药正确理解QT间期延长与致心律失常作用对患者进行风险效益评估，合理使用可能诱发Tdp的药物,正确评估和处理药物与Tdp的关系,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.,防治措施,QTc间期延长QTc500ms者Tdp的发生危险增加2-3倍1T-U波畸形T-U波形态异常通常包括T波低平、双向、U波加大并与T波融合间歇依
15、赖现象Tdp开始前可出现典型的短-长-短RR间期,识别Tdp发作的心电图预警信号,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.,防治措施,T波电交替,识别Tdp发作的心电图预警信号,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.,防治措施,QRS波群典型特征：QRS波群的形态及极向围绕等电位线呈周期性变化典型者，其振幅可类似正弦曲线这种周期性变化常发生在5-15个心动周期中Tdp的心率一般为160-240次/分，慢于室颤的心率,Tdp的心电图特征,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2
16、010,38（11）：961-969.,防治措施,短-长-短周期：药物引发的Tdp，通常先出现短-长-短RR间期变化反复出现室早和新的间歇，最终诱发Tdp,Tdp的心电图特征,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.,箭头所指为一次室性早搏，长间歇后引发Tdp,防治措施,温醒现象：室速发作初始的几个心搏频率较其后的心搏稍慢冷却现象：通常可自行终止，室速终止前的2-3个心博频率常有先减慢后终止的规律,Tdp的心电图特征,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.,防治措施,多形性室速大多有疾病诱
17、因，如急性心肌缺血、心衰、缺氧等二者的鉴别：有无QT间期延长有无间歇依赖现象有无导致QT间期延长的相关因素,Tdp与多形性室速的鉴别,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.,防治措施,立即停止明确或可能诱发Tdp的药物（I类，A级）详细询问用药史，特别是主动询问可造成QT延长的相关药物使用史立即停止导致QT间期延长的药物，并选择替代药物治疗无法判断的情况下，尽量停用暂时并不十分必须的药物进行连续的QTc间期监测,药物源性LQTS和Tdp的处理：急性期,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969
18、.J Am Coll Cardiol.2010;55(9):934947.,防治措施,静脉注射硫酸镁（IIa类，B级）无论血镁水平如何，静脉注射硫酸镁均是终止Tdp的一线药物硫酸镁1-2g加入5%葡萄糖液稀释至10ml，5-20min注入如Tdp仍持续发作，必要时再予同样方法静脉注射硫酸镁2g之后可采用静脉滴注（2g硫酸镁加入100-250ml液体中），直至Tdp消失使用硫酸镁时，一般不需监测血镁水平,药物源性LQTS和Tdp的处理：急性期,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.J Am Coll Cardiol.2010;55(9):93
19、4947.,防治措施,积极纠正低钾（IIb类，C级）支持证据有限，但建议将血钾水平保持至静脉补钾可以逆转奎尼丁引起的QT间期延长高危的住院患者应积极努力使血钾和血镁保持在正常水平,药物源性LQTS和Tdp的处理：急性期,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.J Am Coll Cardiol.2010;55(9):934947.,防治措施,其他药物明显心动过缓，等待临时起搏时，可短时使用如阿托品、异丙肾上腺素等提高心率药物抗心律失常药物治疗价值有限，但可考虑使用利多卡因和美西律对于心动过缓已接受起搏的患者，可考虑使用受体阻滞剂非药物治疗Td
20、p不能自行终止或蜕化为室颤，立即实施电复律对心动过缓和明显长间歇依赖者可考虑经静脉心房或心室临时起搏，起搏频率维持80次/分左右,药物源性LQTS和Tdp的处理：急性期,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.J Am Coll Cardiol.2010;55(9):934947.,防治措施,对于有危险因素的患者避免使用延长QT间期的药物若必须使用，密切观察心电图演变，若出现QTc延长450ms或突然不明原因晕厥，立即停药对于严重心动过缓患者可考虑安装永久起搏器对于不能明确Tdp原因且有心源性猝死风险者，可考虑植入埋藏式心脏自动复律除颤器（I
21、CD）,药物源性LQTS和Tdp的处理：长期治疗,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.J Am Coll Cardiol.2010;55(9):934947.,防治措施,停用胺碘酮、地高辛、倍缓及拜复乐等所有影响QT间期药物室速且血流动力学稳定时，予利多卡因抗心律失常血流动力学不稳定时，及时予以电转复纠正电解质紊乱，静脉应用硫酸镁纠正心动过缓：先予异丙肾提升心室率至70-80次/分，后行临时起搏器植入术，维持频率80次/分，监测QTc360ms后未再发作室速，病情相对稳定出院，择期行ICD植入术,病例分析：,总结,药物引起的LQTS和Tdp虽是致命的，但可防可治药物源性LQTS更多见于住院患者，因危险因素多，用药复杂了解可能引起QT间期延长的药物，有助于减少Tdp的发生掌握Tdp的特征性心电图表现及预警性心电图改变治疗上应依照指南，及时监测和处理可预防或终止Tdp发作,药物源性LQTS和Tdp的防治,Thank You！,
