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1、造血干细胞移植中的非感染并发症,造血干细胞移植（HSCT）是治疗许多血液系统疾病、自身免疫性疾病和某些遗传性疾病的有效手段，但在这项复杂的技术实施过程中常伴随一系列的移植相关并发症。如不妥善处理，常导致严重后果甚至危及生命。现就HSCT相关的移植物抗宿主病、肝静脉闭塞病（VOD）、血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒综合症（TTP/HUS）、出血性膀胱炎作一介绍。,一.移植物抗宿主病,GVHD的发生机制 1966年Billingham提出GVHD的发生必须具备3个条件 移植物必须含免疫活性细胞；宿主必须具备供者移植物不存在的异体(allo)移植抗原，这些allo移植抗原被移植物中的免疫活性细胞视为
2、异体抗原而发生免疫反应；宿主必须对移植物缺乏有效的免疫反应能力，致使移植物有足够的时间组织其免疫反应，并放大、扩展此反应。,急性GVHD的危险因素主要组织相容性抗原不合，且差异越大，急性GVHD的发生率越高。供受者性别不同，H-y抗原差异性可能是女性供者男性受者移植后多见较严重GVHD的主要原因；有妊娠(包括流产)史或输血的女性供给男性的HSCT中其急性GVHD较突出，因为妊娠或输血通过异体抗原使女性供者致敏。HLA相合的无关供者，其急性GVHD的发生率和严重程度均增加。供者和受者年龄增大，急性GVHD的发生率增加。,感染可触发GVHD，由于细菌和疱疹类病毒(尤其是CMV)的抗原和组织相容性抗
3、原可能有交叉性，且在感染的细胞上能够更强地表达这些抗原。增强预处理的强度(特别是TBI)、GVHD的发生率随之增高 受者移植前反复多次输血，急性GVHD发生的危险增加。GVHD的预防方案及药物种类及剂量影响急性GVHD预防效果。可能触发急性GVHD的危险因素很多，但比较明确的因素为HLA不相合、非亲缘HSCT、女性供者以及细菌及病毒感染等。,GVHD的临床表现与分度急性GVHD所累及的靶器官主要为皮肤、肠道和肝脏，免疫和造血系统可常受累；皮肤损害(斑丘疹)最常见和最早发生,HLA相合同胞移植后出现皮疹中位天数19天；肠道GVHD往往出现在皮肤GVHD之后，主要表现为腹泻，常在1个月之内发生；肝
4、脏GVHD出现较晚常在30-40天之后。,各器官aGVHD的分度,aGVHD总分度,急性GVHD的鉴别诊断药物疹:皮肤GVHD皮疹的出现往往有一定顺序，先见于手足、耳后、面部和颈部，然后再波及全身药物疹与用药有明显关系，可有药物过敏史，停用可疑药物，皮疹很快消失,预处理所致肝损害及黄疸:预处理所致肝损害为肝细胞性黄疸，ALT明显升高，而碱性磷酸酶不高。肝脏GVHD表现为肝内胆管损伤，黄疸为瘀胆所致，其胆红素升高同时伴有碱性磷酸酶升高。肝脏GVHD往往在皮肤或肠道GVHD之后出现，单纯肝脏GVHD少见。,肝静脉闭塞病(VOD):VOD多发生在移植后7-10天，而肝脏GVHD往往在30-40天之后
5、。VOD进行性肝肿大、右上腹痛、腹水，而急性GVHD腹水罕见。B超，血管多普勒超声有助于VOD的诊断。,GVHD的预防选择适当的供受者:供受者之间HLA相合程度是决定GVHD动力学的关键，尽量选择组织相容性最佳的供者，避免急性GVHD相关的危险因素，如供/受者CMV血清学检测均阴性，移植后CMV感染和GVHD危险性均降低采用适当的预处理方案:适当减轻预处理的强度，可减少宿主组织的额外损害和炎性因子分泌，非清髓性预处理方案的目的之一就是降低GVHD的发生，如Slavin等用的Bu+Flu+ATG+Cy非清髓性方案。,全环境保护 层流病房和肠道无菌处理可降低感染诱发的急性GVHD的发生率。T细胞去
6、除 成熟的T淋巴细胞在急性GVHD的发生中起重要作用，采用不同的方法去除T细胞后能有效地预防GVHD，但在降低了GVHD的同时移植物排斥率和白血病复发率上升。,药物预防细胞毒药物：经典的预防GVHD的方案是甲氨喋呤(MTX)15 mg/m2，静脉注射，移植后第1天，第3、6、11天10 mg/m2，此后每周1次10 mg/m2，直至移植后102天。主要副作用为粘膜炎和造血恢复延迟。,环孢素A：CSA能选择性抑制T淋巴细胞增殖和IL-2产生和释放。CSA是预防GVHD的基本用药，一般自移植前1天开始3-5 mg/kg.d,静脉滴注，维持4-6小时，直至患者能口服，按该剂量的3倍(8-12 mg/
7、kg.d)分2次口服，移植后50天按每周5%量递减，有学者提倡用6-12个月。应监测CSA血浓度，使CSA血清浓度维持在50-250 ng/ml或全血浓度在200-600 ng/ml。目前多采用短疗程MTX(1，3，6，11天)+CSA方案。,FK506：是一种大环内酯类药物，与CSA结构不同但作用机理相似。用法：移植前1-2天开始给药，0.03-0.05 mg/kg.d，连续静脉滴注，改口服时剂量增加4倍，血药浓度维持在10-20 ng/ml，治疗2个月后且无GVHD者可逐渐减量，至移植后180天停药。Nash等比较了FK506/MTX和CSA/MTX预防急性GVHD的效果，结果显示FK50
8、6与CSA相比，发生急性GVHD的严重程度显著降低。现在某些中心已将FK506作为基础免疫抑制剂替代了CSA。,霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)：在体内，MMF迅速降解为活性产物MPA。MPA能抑制经典途径的鸟嘌呤合成，从而阻断T细胞DNA合成。Basara等将MMF+CSA+MTX 预防方案进行临床观察，在HLA不完全相合的移植中，13例患者中仅4例发生急性GVHD。表明MMF+CSA+MTX预防allo-BMT的急性GVHD是有效的。,使Th1细胞向Th2细胞转化：在移植免疫反应中，Th1细胞主要产生IL-2与TNF，这些细胞因子在介导急性GVHD方面很关键，
9、而Th2细胞主要产生IL-4与IL-10，它们能下调急性GVHD。用G-CSF动员的外周血干细胞所进行的移植中，尽管含比骨髓多10倍的T细胞，但两者急性GVHD的发生率无明显差异，认为与Th1细胞向Th2细胞转化有关。因此，G-CSF有降低急性GVHD的作用。,移植物的生物工程：近年来，有人通过基因工程的方法给移植物的T细胞中导入“自杀基因”，当加入某种化学物质时可以杀伤T细胞，从而达到控制GVHD的目的。有人用逆转录病毒为载体将HSV-TK基因导入供者淋巴细胞，通过更昔洛韦诱导供者淋巴细胞清除，成功地控制了急性GVHD。因慢病毒载体能感染非分裂细胞，转导效率高，笔者所在的课题组上用慢病毒载体
10、转导HSV-TK进入供者T细胞进行预防急性GVHD的研究。,GVHD的治疗,急性GVHD的治疗：急性GVHD的治疗指征常定为度GVHD，但这种评估需全面考虑多因素影响。有人认为当皮肤面积50%，或有肝脏、胃肠症状持续48小时或在24h内迅速进展，就应开始GVHD治疗。,一线治疗细胞毒药物和甲基强的松龙(MP)是治疗急性GVHD的常用药物，而MP是治疗急性GVHD最好的药物。MP治疗剂量从1mg-60mg(kgd)均有使用，临床多采用2mg(kgd)剂量并分次(1次/12h/d)给予。曾有报道ATG治疗急性GVHD有优势，但以后的报道采用ATG 15mg/kg,隔日1次，共6天给药，与MP 组比
11、较，两组急性GVHD疗效以及生存率并无区别。,CSA静脉给药组与标准剂量MP组治疗后生存率亦无差别。与其他GVHD预防方案比较，接受CSA+MTX作为预防方案的病人治疗失败率低，如出现急性GVHD需一线治疗时，MP是最佳选择。,二线治疗一线治疗失败即：MP治疗3d后GVHD仍进展；7d后临床征象无改善；或14d治疗后仅见部分反应。需二线治疗。抗CD3抗体：能较安全地调节T细胞功能，减轻GVHD。抗CD3单抗可用于皮质激素耐药的急性GVHD。,抗IL-2受体单抗：用于皮质激素耐药的急性GVHD，完全反应65%，部分反应19%，但其后仅显示10%的治疗反应。FK506和MMF:是治疗急性GVHD的
12、有效药物，近年来有报道对皮质激素和/或CSA耐药的GVHD，应用FK506治疗取得了较好的疗效。MMF治疗急性GVHD目前也在临床应用中。ATG,二.肝静脉阻塞病肝静脉阻塞病（VOD）是预处理毒性的最严重的并发症。多在预处理后3周之内出现，临床以肝脏肿大、黄疸、水钠潴留为主要表现。病理基础是放化疗所致的肝小叶3区的血窦内皮细胞以及肝细胞损害所致。,VOD发生的相关因素,预处理因素环磷酰胺（CY/TBI）方案发生VOD较高，尤其是在TBI10 20Gy的条件下；预处理方案含有马利兰（BU）也有较高的VOD发生率，尤其当剂量16mg/kg时，多药方案中先给BU也会增高VOD的发生率。,VOD发生的
13、其他高危因素年龄40岁，女性患者；肝肿大、SGOT增高，肝功能异常，肝炎史；使用二性霉素、酮康唑、甲氨喋呤；CMV血清学检查（+），预处理过程中有感染；HLA不完全相合。,VOD的诊断 美国西雅图移植中心的临床诊断标准，以下3个条件中具备两项：高胆红素血症（总胆红素34.2mol/L或2mg/dL）；肝脏肿大或肝区疼痛；体重在短期内迅速增加，与基础体重比较2%，排除其他病因。,VOD的临床表现主要临床表现是：肝脏肿大,体重增加，黄疸；最初征象是肝肿大，多在细胞毒性药物使用后810d，可以有肝区疼痛；60%的病人发生肢端水肿，20%出现腹水。VOD常见征象与移植后的天数的关系如下：肝脏肿大或充实
14、感增加常见于移植后的0.67.7d；体重增加大于基础体重的2%常见于0.74.3d；血浆胆红素升高34.2mol/L常见于5.94.8d。,VOD的预防改良预处理方案，改良的BU/CY方案较经典的BU/CY方案VOD发生率为低；肝素：-8d开始每天持续静脉点滴（IV）肝素，剂量150u/kg.d,当血小板明显减少时或有出血倾向时应停药（一般最初2周）；PGE1持续IV,常从-8d用至+30d；复方丹参，如不用肝素时，可用复方丹参-8+30d；,VOD的治疗支持治疗，利尿剂等;tPA+肝素，注意出血倾向;tPA+C1酯酶抑制物（C1-INH-C）;磷霉素能抑制TNF-的释放，因而能降低VOD的发
15、生率。,三.骨髓移植相关性血栓性血小板减少性紫癜和溶血尿毒综合症（TTP/HUS）,TTP/HUS的发病机制内皮损伤（内皮损伤可能是TTP/HUS的促进因素）；CsA CsA除了对内皮细胞的直接毒性作用以外,还有多种促血栓形成作用；其他因素：TBI能够引起内皮损害；预处理期间的化疗药物，如VP-16、CY可能在HUS的发展中起重要作用；,TTP/HUS的临床特征,Pettitt和Clark分析了多组BMT后TTP/HUS患者的资料发现，这些患者中的一部分死亡率50%，另一部分10%；高死亡率组又称为多因素暴发性血栓性微血管病其中大部分患者BMT后病变出现早，患病时正接受CsA治疗，有肾脏及神经
16、系统症状；低死亡率组又称预处理相关的TTP/HUS其中大部分患者病变出现较晚，发病时未用CsA，临床表现以肾功能不全为主；部分患者预后介于高死亡率组与低死亡率组之间即TTP/HUS混合型。,TTP/HUS的危险因素,BMT后TTP/HUS死亡率增加主要与以下三个危险因素有关时间（BMT后120天内发病）；使用CsA和FK560治疗；神经系统症状；根据以上三个因素可将患者分为低危组、中危组、高危组，三组患者的转归见表3：,表3三组危险因素不同的患者的转归,组别 n（例数）死亡率（%）低危组（0个危险因素）41 12 中危组（1个危险因素）23 26高危组（2个或3个危险因素）60 85,TTP/
17、HUS的诊断,当患者BMT后出现不能解释的溶血，需要输入血小板的数量突然增加，以及出现肾功能衰竭或神经系统症状改变时，应考虑TTP/HUS的诊断；此时应仔细检查血涂片中的破碎红细胞，确定 微血管病的证据；如破碎红细胞5，同时伴有肾功能衰竭或神经系统改变，诊断可成立。,鉴别诊断,单纯微血管病 患者仅有轻微的红细胞破碎（破碎RBC5%），无TTP/HUS的其他表现，不需要特殊治疗。CsA诱发的中枢神经系统改变 其表现有癫痫发作、皮层性视觉缺失、高血压、低镁。CsA引起的典型的神经系统改变在停用CsA 48小时内消失，反复血涂片找破碎RBC有助于鉴别。,TTP/HUS的治疗,支持治疗；治疗并发症；停
18、止使用CsA/FK506；用新鲜冷冻血浆或冷冻上清液进行血浆置换，或血浆置换+葡萄球菌蛋白A免疫吸附；长春新碱及脾切除：适用于冷冻上清液血浆置换治疗无效的高危组TTP患者。,四.出血性膀胱炎,出血性膀胱炎（HC）是allo-HSCT后常见的并发症，严重者可导致肾功能衰竭甚至危及生命；有人将HC分为早发性和迟发性两种：前者指预处理48h内发生HC，主要与大剂量环磷酰胺（CTX）有关；后者指预处理48h后发生HC，主要与病毒感染有关（BMT，2003；32：903）,发生率：文献报道，移植后HC的发病率为3%35%，也有人报道达到6.5%52%；而在未采用预防措施以前，其发病率可高达68%；近来采
19、用各种预防措施发生率降至6.4%23.3%；,致病因素：环磷酰胺大剂量CTX被认为是移植后HC最主要的原因；CTX的代谢产物丙烯醛可与膀胱黏膜上皮结合，引起黏膜损伤；其毒性作用与用药时间和浓度呈正相关。,其他药物应用马利兰（BU）的患者，发生HC的危险性也增加，CTX和BU联合应用者引起膀胱炎的危险性更高；青霉素类：包括青霉素、氧哌嗪青霉素、羧苄青霉素均可引起HC。,病毒感染Akiyama等人认为腺病毒感染是骨髓移植后的一个重要发病因素；病毒扩散到膀胱的机制可能是病毒血症继发病毒尿症，也可能为逆行感染；此外，与HC有关的病毒还有CMV、流感病毒等。,诊断：尿频、尿急、尿痛；镜下或肉眼血尿；排除
20、细菌或真菌感染。,严重程度按WHO标准分为4级：级：镜下血尿；级：肉眼血尿；级：肉眼血尿伴血块；级：肉眼血尿，需输注红细胞。,预防：水化、利尿、碱化尿液；可促进CTX的代谢物丙烯醛等及时排出，减少与膀胱黏膜上皮的接触，减轻损伤；美司那：能和丙烯醛结合，明显降低HC发生率，美司那不影响造血重建，较为安全。美司那半衰期仅1.5小时，而CTX的半衰期为6小时，因此美司那重复给药很有必要，增加用药天数有好处。,治疗：水化、利尿和碱化尿液可减少血块形成所致的尿道阻塞；对-级HC可达到治疗效果。,PGE1的应用对-级HC可间断插尿管，用生理盐水加PGE1冲洗膀胱以阻止血块形成，促进膀胱自发止血；PGE1可
21、使膀胱黏膜及黏膜下血管收缩，抑制血小板聚集，具有止血及减少血凝块的作用；PGE1还可刺激垂体后叶素分泌而达到止血作用。,GM-CSF的应用国内有人用GM-CSF膀胱灌注，300g/d，连用5天；7例HC中，6例完全缓解，1例无效、无副作用；机制可能是增强单核-巨噬细胞功能，刺激上皮生长等作用加快炎症控制和促进溃疡愈合。,抗病毒治疗 阿昔洛韦；更昔洛韦；可耐。,局部止血 硝酸银、甲醛膀胱灌注可取得一定疗效，但毒副作用大，已少用；去甲肾上腺素冲洗膀胱，注意心率和血压；凝血酶1000-4000+NS30ml配成溶液，膀胱灌注。,清除血块 对重度出血者，这是治疗HC的首要任务，若血块松软，可在病床旁进行，可插管腔大的多孔导尿管，用蒸馏水或盐水冲洗抽吸，若血块坚韧，大而多，则需要放置电切镜清除血块，电凝止血，膀胱内灌注药物止血。,
