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1、免疫检查点抑制剂相关嗜酸性筋膜炎1例并文献复习免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor,ICD是目前肿瘤免疫治疗较为成功的药物，ICl通过阻断负性协同刺激信号通路、激活效应T细胞杀伤肿瘤细胞。与此同时，活化的T细胞可攻击正常组织，通过释放白细胞介素、干扰素等细胞因子，诱发炎症级联反应甚至炎症风暴，产生不同程度的免疫治疗相关不良反应(immuneregtedadverseevents,irAEs)。i*AEs可累及皮肤、关节、肌肉、胃肠道、内分泌和肺等器官和系统，风湿性irAEs是常见的ICl不良反应，其中炎性关节病、肌炎、风湿性多肌痛样表现、干燥综合征等常见，系统性
2、红斑狼疮、系统性硬化病、系统性血管炎等少见。多项回顾性和前瞻性队列研究显示，风湿性irAEs的发生率为L5%22%。而ICl相关嗜酸性筋膜炎(eosinophilicfasciitis,EF)属少见的irAEs。现报道1例血管免疫母细胞T细胞性淋巴瘤患者，使用程序性细胞死亡蛋白T(PD-I)抑制剂卡瑞利珠单抗治疗6个月后出现四肢、颜面部皮肤硬化，伴关节功能受限，外周血嗜酸性粒细胞明显增多，影像及病理符合筋膜炎改变，考虑为卡瑞利珠单抗引起的EFo结合国外文献复习，归纳总结ICI相关EF的临床特点，旨在提高临床医生对其的认识。一、病历资料患者男，58岁。因颜面、四肢水肿1年，皮肤变硬1个月于202
3、1年8月6日入院。患者2020年8月无明显诱因出现颜面和四肢水肿,呈凹陷性,无关节肿痛，无胸闷气促，无皮肤黄染，无泡沫尿。10月8日至广州某三甲医院就诊，查血常规，白细胞计数6.62109L,嗜酸性粒细胞0.9109L,嗜酸性粒细胞百分比13.7%；尿常规示尿蛋白弱阳性；血白蛋白39.8gL,丙氨酸转氨酶10U/L,天冬氨酸转氨酶16U/L,血肌酢74molL;肌酸激酶225U/L,肌酸激酶同工酶3.8U/L,乳酸脱氢酶246UL,N-端脑钠肽前体294ngL,D二聚体0.69mgL,C反应蛋白(CRP)55.1mgL,游离三碘甲状腺原氨酸4.97pmolL,游离甲状腺素11.32pmolL,
4、促甲状腺素0.967mU/L。下肢静脉彩色超声未见血栓形成，瓣膜功能良好。心脏彩色超声示心脏瓣膜及心室收缩功能正常。予吠塞米片20mgd+螺内酯片20mgd治疗3周后，颜面、四肢水肿未见好转。11月3日至广州某肿瘤医院就诊，发现患者双侧颈部、腋窝、腹股沟淋巴结肿大，压痛，无发热，正电子发射型计算机断层显像/电子计算机断层显像（PET/CT）示全身多发肿大淋巴结，糖代谢明显升高，考虑淋巴瘤可能。于11月11日行右侧腋窝淋巴结活检，病理示非霍奇金淋巴瘤，T细胞性，血管免疫母细胞T细胞性淋巴瘤。最终诊断血管免疫母细胞T细胞性淋巴瘤。11月25日开始规律行西达本胺20mg每两周一次治疗。2021年1月
5、8日加用卡瑞利珠单抗治疗，共7次（2021年1月8日、1月29日、3月1日、3月26日、4月16日、5月20日、6月29日），在首次使用卡瑞利珠单抗3周后复查白细胞计数10.03109L,嗜酸性粒细胞3.14109L,嗜酸性粒细胞百分比31.3%,并在后续的治疗过程中嗜酸性粒细胞百分比维持在26.2%43.2%。治疗后，患者四肢水肿消退，复查CRP10.9mgL02021年2月、4月、7月复查PET/CT,多维尔评分分别为5分、4分、4分，淋巴瘤疗效评估为部分缓解。但末次卡瑞利珠单抗治疗后1周（2021年7月初），患者出现四肢及颜面部皮肤紧绷、变硬，胸腹部、臀部、右上臂内侧、双膝附近可见暗红色
6、皮疹，不痒，伴四肢关节僵硬感，无关节肿痛，无吞咽困难、饮水呛咳，无气促、呼吸困难，无雷诺现象，为进一步诊治转入我院。患者既往有高血压病11年,最高血压160/105mmHg（lmmHg=0.133kPa）,未规律服用降压药；脑梗死病史11年，后遗左下肢体乏力。吸烟40余年，20支d,近1年约10支/d；饮酒40余年，每日白酒IoOmI,约52度，已戒酒1年。家族史无特殊。入院体检：体温36.3,脉搏79次min,呼吸20次min,血压127/64mmHg。颜面、双侧前臂、上臂、双侧小腿及大腿屈侧皮肤发红、肿胀变硬，伴有褶皱，呈橘皮样外观，皮肤紧绷不易提起，无沟征，双前臂旋前、旋后障碍，双腕、肘
7、和膝关节屈伸功能受限，各关节及肌肉无压痛（图1A、1B）,心、肺、腹体检无阳性体征，腱反射存在，病理反射未引出，脑膜刺激征阴性。图1嗜酸性筋膜炎患者治疗前后双手前臂皮肤表现1A、IB为患者（P）治疗前，双前臂皮肤紧绷不易提起（H为58岁健康人）；IC、ID为患者治疗1个月后，双前臂皮肤肿胀硬化明显减轻，皮肤较前易于提起；IE、IF为患者治疗4个月后，双前臂皮肤紧绷症状基本消失，皮肤易提起实验室及辅助检查：血常规，白细胞计数6.88109L,红细胞计数4.751012L,血红蛋白139gL,血小板计数165xl（）9L,嗜酸性粒细胞2.49109L,嗜酸性粒细胞百分比36.2%。丙氨酸转氨酶14
8、U/L,天冬氨酸转氨酶16U/L,血肌肝69molL;粪常规，潜血反应阴性，未发现寄生虫卵；尿常规，尿蛋白阴性；红细胞沉降率8mmlh,CRP为745mg/L；寄生虫相关检查肝吸虫IgG抗体、弓形虫IgG抗体、肺吸虫IgG抗体、猪囊尾蝴IgG抗体、裂头蝴IgG抗体、日本血吸虫IgG抗体及广州管圆线虫IgG抗体均阴性；抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗ENA抗体谱（包括抗Sd-70抗体）、抗中性粒细胞胞质抗体阴性。2021年8月9日行双前臂磁共振成像（MRD示，双前臂皮下组织增厚，T2压脂序列（T2WI）肌群间肌筋膜信号增高并在轧贝葡胺造影剂增强后明显强化，右前臂为著；肌筋膜与皮下脂肪层间见少许长丁
9、2积液影，考虑筋膜炎改变（图2）。2021年8月9日行右前臂全层皮肤活检病理示，表皮、真皮层大致正常，皮下脂肪层变薄，脂肪间隔轻度增厚，筋膜层增厚及纤维化,纤维间见一些淋巴细胞、浆细胞及少数嗜酸性粒细胞浸润,考虑为EF（图3）。图2嗜酸性筋膜炎患者右前臂磁共振成像平扫+增强2A为冠状位，2C为横断位，均为Tz压脂序列，患者右侧前臂皮下浅筋膜（黄箭头）及肌筋膜（红箭头）弥漫增厚，信号增高，边缘模糊；2B为冠状位，2D为横断位，均为Tl压脂增强序列，患者右侧前臂皮下浅筋膜（黄箭头）及肌筋膜（红箭头）弥漫增厚，轧贝葡胺造影剂增强后明显强化图3嗜酸性筋膜炎患者右前臂全层皮肤活检病理3A为表皮、真皮层大
10、致正常，皮下脂肪层变薄HEx40；3B为脂肪间隔轻度增厚，筋膜层增厚及纤维化HExlOO；3C为纤维间见淋巴细胞、浆细胞及少数嗜酸性粒细胞浸润HE200患者淋巴瘤经化疗、免疫治疗后病情缓解，PET/CT多维尔评分达部分缓解。但使用卡瑞利珠单抗治疗后出现颜面、四肢及躯干皮疹伴皮肤变硬并快速进展，双腕、肘和膝关节功能受限，血嗜酸性粒细胞明显升高，双前臂MRI及皮肤活检均符合EF改变,考虑为卡瑞利珠单抗引起的风湿性irAEsICI相关EFo2021年8月10日起予甲泼尼龙40mgd+甲氨蝶吟IOmg/周+巴瑞替尼4mgd,治疗后于8月15日复查血白细胞计数730x109L,嗜酸性粒细胞0.17109
11、L,嗜酸性粒细胞百分比2.3%,于8月17日出院。出院后继续予甲泼尼龙40mgd+甲氨蝶吟IOmg/周+巴瑞替尼4mgd09月15日复诊，患者颜面、双侧前臂、上臂、小腿及大腿屈侧皮肤肿胀硬化较前明显减轻，皮肤较前易于提起（图IC、1D）,关节功能受限明显改善，遂将甲泼尼龙调整为36mg/d并逐渐减量，直至6mgd维持，同时继续甲氨蝶吟IOmg/周+巴瑞替尼4mgd.12月8日复诊，血嗜酸性粒细胞0.10109L,上述皮肤紧绷症状基本消失，皮肤易提起（图IE、1F）,治疗方案调整为甲泼尼龙6mgd+甲氨蝶口令Iomg/周+巴瑞替尼4mg/do二、文献复习以嗜酸性筋膜炎eosinophilicfa
12、sciitisorShulmanSyndome与检查点抑制剂OrcheckpointinhibitororCTLA-4orPD-IorPD-Ll为关键词，在生物医学文献数据库（MEDLlNE）、美国国家生物技术信息中心（NCBI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识服务平台进行相关论文检索，截止日期为2022年3月。检索出Iel相关EF英文文献9篇4,5,6,7,8,9,10,11,未检索到中文报道，共20例患者临床资料完整,结合本组1例共21例患者进行临床资料总结分析。21例EF患者中，男性11例，女性10例，年龄（56.913.5）岁。原发疾病，
13、转移性黑色素瘤10例，肺癌4例，淋巴瘤、皮肤癌、结肠癌、膀胱癌、转移性神经内分泌癌、乳腺癌和鼻咽癌各1例。15例患者使用PD1抑制剂（纳武单抗、卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗或西米普利单抗），3例患者使用细胞程序性死亡配体1（PD-Ll）抑制剂（阿替利珠单抗或度伐利尤单抗），3例患者同时或先后使用PD-Ll抑制剂和细胞毒性T细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂（伊匹木单抗）。8例患者使用纳武单抗，8例患者使用帕博利珠单抗。使用ICl时间324个月。使用ICl至出现EF的中位时间为12（815）个月。以皮肤受累、关节功能受限、肌痛和肌无力为主要临床表现者20例。19例患者表现为明显的对称性皮肤水肿和
14、硬化。9例患者出现典型的皮肤沟征。1例患者呈单侧皮肤受累，表现为耻骨至左骸前崎区域皮肤紧绷、红斑。颜面部受累者3例，手指受累者6例。11例患者出现关节屈曲挛缩或关节功能受限。9例患者出现肌痛，主要发生在肌周炎伴深层皮肤和筋膜受累。炎性肌炎少见，仅1例患者肌酸激酶升高。1例患者同时合并中枢神经系统病变，表现为意识障碍和二便失禁。1例患者同时合并颈部斑块型硬斑病016例患者出现外周血嗜酸性粒细胞增多（0754）109Lo13例患者行病变部位MRI检查，表现为皮下及深筋膜72信号增强，在加强脂肪抑制Tl成像中有所增强。16例患者行病变部位病理检查，均为深筋膜增厚水肿伴淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞浸
15、润。21例患者中20例报道了EF的治疗方案，其中19例患者停用ICL1例因转移性神经内分泌癌病情需要，在密切监测下继续使用纳武单抗，并予外用氯倍他索软膏和理疗。17例患者使用糖皮质激素（以下简称激素）治疗，其中12例患者使用泼尼松龙12mgkg-1d-1,1例因合并中枢神经系统损害使用激素冲击疗法。11例患者使用甲氨蝶吟治疗，其他治疗亦包括丙种免疫球蛋白、霉酚酸酯、巴瑞替尼和阿巴西普等治疗。2例患者因停用ICl后症状明显改善，外周血嗜酸性粒细胞恢复正常，未予其他药物治疗。20例患者中17例患者经过3（18）个月的EF治疗后，有不同程度的临床症状改善，外周血嗜酸性粒细胞恢复正常，1例因转移性膀胱
16、癌进展于6个月后死亡，1例在使用泼尼松龙、甲氨蝶口令和阿巴西普后，EF相关症状仍进行性加重，1例在激素减量后病情复发门皿。19例患者经ICl治疗后，12例患者完全缓解，4例患者部分缓解，1例转移性膀胱癌、1例肺腺癌、1例非小细胞肺癌进展。12例完全缓解者EF治疗后其相关症状改善；部分缓解或肿瘤进展的7例患者中，仅4例患者EF治疗后其相关症状改善。三、讨论ICl相关EF是一种较为少见的irAEs,目前尚缺乏相关的流行病学数据，发病机制亦尚未明确。目前认为，T细胞和B细胞的持续激活可能会诱导细胞因子的分泌，促进嗜酸性粒细胞过度活化及释放转化生长因子,从而导致I型胶原蛋白及其他与EF典型表现有关的物
17、质的表达增加。EF主要表现为四肢远端皮肤出现对称性、疼痛性肿胀和硬结，较少在躯干和颈部分布；实验室检查常有外周血嗜酸性粒细胞增多，高丙种球蛋白血症和红细胞沉降率升高；受累皮肤全层楔形活检病理示，深筋膜增厚水肿伴淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞浸润，对EF的诊断至关重要。在无法获取病理组织时，MRl有助于EF的诊断，表现为皮下及深筋膜72信号增强，在加强脂肪抑制Tl成像中有所增强。大多数EF诱因不明，呈特发性，特发性EF与ICI相关EF均主要表现为四肢远端皮肤出现对称性疼痛肿胀和受累关节功能受限。特发性EF很少累及颜面部和手指，而ICl相关EF手部受累较常见。与系统性硬化病不同，EF一般不存在雷诺
18、现象，甲裳毛细血管通常正常，指（趾）端及面部很少受累，通常不累及内脏，自身抗体如抗核抗体及系统性硬化病特异性自身抗体（如抗着丝点抗体、抗Scl-70抗体和抗RNA聚合酶In抗体）一般阴性。ICl相关风湿性iAEs发生时间因疾病不同而存在差异。开始ICl治疗后，发生炎性关节炎的中位时间为120d,风湿性多肌痛为60d,炎性肌病为25d。我们曾报道一例ICl引起的类风湿关节炎复发，患者既往有类风湿关节炎病史，因出现结肠癌全身多发转移，使用PD1抑制剂帕博利珠单抗5h后，原病情稳定的类风湿关节炎再活动。本研究报道的1例患者，以颜面、四肢水肿起病，外周血嗜酸性粒细胞轻度升高，全身淋巴结肿大，淋巴结活检
19、病理示血管免疫母细胞T细胞性淋巴瘤，经化疗、免疫治疗后淋巴瘤病情缓解，颜面和四肢水肿消退，全身淋巴结较治疗前缩小。但在使用卡瑞利珠单抗治疗6个月后，患者再次出现颜面、四肢及躯干皮疹伴皮肤变硬并快速进展，双腕、肘和膝关节僵硬并功能受限，外周血嗜酸性粒细胞较前数倍升高，双前臂MRl及皮肤活检均符合EF改变，经激素、免疫抑制剂治疗后，患者皮肤肿胀硬化较前明显减轻，关节功能改善，外周血嗜酸性粒细胞降至正常。因此，患者起病时出现的颜面、四肢水肿和外周血嗜酸性粒细胞轻度升高考虑为血管免疫母细胞T细胞性淋巴瘤引起;使用卡瑞利珠单抗后，患者再次出现颜面、四肢及躯干皮疹伴皮肤变硬和关节功能受限，外周血嗜酸性粒细
20、胞明显升高，考虑为卡瑞利珠单抗所致的EF。根据欧洲抗风湿病联盟(EULAR)关于ICI引起风湿性iAE的治疗指南推荐，对风湿性irAEs是否继续肿瘤免疫治疗，取决于风湿性iAE的严重程度：轻度可考虑继续使用IeL中重度建议停止使用ICI。建议患者在使用非俗体抗炎药对症治疗无效时，可根据疾病的严重程度，使用局部和/或全身激素治疗；当症状改善后，全身激素应逐渐减少至最低有效剂量(小于泼尼松龙等效剂量10mgd)以控制症状；对激素治疗反应差或激素无法减量的患者需加用免疫抑制剂；对出现严重的风湿性irAE或对免疫抑制剂反应较差的患者可考虑使用生物制剂。然而对ICl相关EF的治疗，目前尚无具体的治疗推荐
21、，主要是从其他病因的EF、全身性自身免疫病及其他更常见irAEs的治疗经验中借鉴。对原发性EF的治疗，Wright等1的一项EF队列研究，63例EF患者使用平均最大激素剂量泼尼松51mgd,平均治疗时间为18个月，结果显示，接受泼尼松联合甲氨蝶吟治疗的40例患者获得完全缓解。一项12例原发性EF患者的单臂研究中，患者每月予甲氨蝶吟4mg/kg脉冲治疗5个月，所有患者的皮肤评分均有所改善印。对原发性EF,无论是否存在系统受累，激素治疗的同时均应联用免疫抑制剂，以尽快减少激素用量，减少激素的不良反应。Sehgdl等地报道，使用巴瑞替尼成功治疗1例难治性原发性EF患者。有学者认为，对ICl引起的EF
22、,优先抑制T细胞的疗法在机制上可能有意义,但这一观点目前尚无循证医学证据。本研究文献报道的20例ICl相关EF患者中，19例停用ICL1例因EF病情较轻而转移性膀胱癌病情需要未停用ICL本组的1例患者在标准大剂量激素联合甲氨蝶吟加巴瑞替尼治疗1个月后，患者四肢水肿、皮肤紧绷和关节功能受限症状明显缓解，嗜酸性粒细胞恢复正常，显示出较好的治疗效果。ICIS相关EF患者的管理，需要风湿免疫科、肿瘤科和皮肤科医生间的多学科团队合作。国内风湿免疫病领域的专家已提出以风湿科医生为主导的跨学科交流模式，甚至建立区域性多学科诊疗。多学科诊疗通过对irAEs多维度的讨论和分析，可尽早确立诊断，制定合理的诊疗路径和策略，提高诊断和治疗效率，改善患者预后和生活质量，减少住院费用。总之，在癌症患者使用IelS治疗过程中，若出现皮肤肿胀、紧绷及肌痛的患者应考虑EF的可能，外周血嗜酸性粒细胞升高不是诊断的必要条件，皮肤活检是确诊最可靠的方法,而在无法获取病理组织时，MRI对EF的诊断至关重要。尽管EF很少致命，但EF可导致严重的关节挛缩和功能障碍，因此对使用ICl治疗的患者，必须密切监测irAEs,包括EF,及时识别和治疗EF对减轻症状和改善关节功能至关重要。
