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1、2023复发性急性胰腺炎的内镜治疗研究进展复发性急性胰腺炎(recurrentacutepancreatitis,RAP)指的是同一患者发生两次以上AP,在两次发作之间得到完全缓解,并且排除了CPoAP患者约22%会经历至少一次的复发。RAP的病因包括酒精、胆石症、高脂血症、基因相关等，其中胆石症与酒精为我国RAP的最主要病因，其次为高脂血症、胆道感染等，欧美国家则以酒精为最主要病因，其次为胆石症、高脂血症。RAP不仅给患者带来身心的伤害,并且存在进展为CP的风险。对RAP病因的解除或相关因素的控制，可在不同程度上降低甚至消除RAP的发生率。同时，有部分类型RAP如特发性RAP(idiopat
2、hicrecurrentacutepancreatitis,IRAP)x胰腺分裂相关RAP均需要通过积极干预来降低复发风险，内镜治疗是其中一种主要方式。本文就内镜治疗在胆石症相关性RAPxIRAP及Oddi括约肌功能障碍(SphincterofOddidysfunction,SOD胰腺分裂相关RAP方面的研究进展作一综述，探讨内镜治疗在RAP中的意义。一、胆石症相关性RAP的内镜治疗Machicado和Yadav的流行病学调查表明，胆源性RAP占所有RAP患者的10%30%,仅次于酒精性RAP。胆囊切除术显著降低胆石症性AP的复发率。国内外多项指南推荐，对于轻症胆石症相关性AP,同一次住院时行
3、胆囊切除术来预防AP复发及胆道疾病的发生；对于重症胆石症相关性AP,建议在疾病缓解之后行胆囊切除术。胆石症性AP的内镜治疗指南均不推荐常规的ERCP,特别指出不推荐对轻症的、非合并胆管炎的AP患者行ERCPr而合并急性胆管炎的胆石症性AP则是行急诊ERCP的指征。指南还推荐，共同通道狭窄的胆石症性AP是ERCP指征。ERCP治疗主要是内镜下括约肌切开术(endoscopicsphincterotomy,EST研究指出ERCP可降低胆石症性AP患者出院后发生RAP风险。世界急诊外科协会(WorldSocietyofEmergencySurgery,WSES)指南指出,对未在首次住院期间行胆囊切除
4、术的患者，出院后发生RAP等相关并发症的风险升高，而首次住院已经行ERCP治疗的患者，RAP等并发症发生的风险降低，但出院后发生RAP风险仍较行胆囊切除术患者高，因此建议病情缓解后应尽早行胆囊切除术。但针对暂不适于胆囊切除术的初发非胆管炎胆石症AP患者，并且无共同通道狭窄，是否需要行ERCP治疗来减少复发风险，并未达成共识。对胆石症相关性RAP的内镜治疗一般选用ESTovanGeenen等对8项临床研究进行综合分析，对比胆囊切除术和内镜治疗对胆石症性RAP的疗效，结果表明胆囊切除术对胆石症性RAP治疗效果显著，而EST可以减少胆石症性RAP患者的复发，但是有部分患者仍需要进行额外的胆囊切除术。
5、研究同时也提出胆囊切除术联合EST可能比单纯胆囊切除术更多改善预后，但此类证据相对较少，有待进一步研究。另外，那些胆石症性AP仍未达适合胆囊切除手术时间而再发的患者，或者胆囊切除术后仍复发的患者，内镜治疗的价值如何，目前资料仍欠缺,需要未来进一步研究。二、IRAP的内镜治疗IRAP是指通过临床表现、常规的实验室检查和影像学检查无法确定病因的一类RAPoIRAP的发病机制尚不明确，但其进展为CP与发病年龄、AP易感基因呈现相关性。目前IRAP的治疗手段尚有限，内镜治疗占重要地位，可选择的方式主要是ESTz可包含或不包含胰腺导管支架。内镜治疗对于IRAP的作用尚存争议。Das等比较了EST与非ES
6、T治疗IRAP的疗效，结果表明EST治疗组和非EST治疗组年发病率差异无统计学意义。COW等进行了一项大型的前瞻性随机对照试验，结果表明在内镜下Oddi括约肌压力正常的IRAP患者中，内镜治疗组和对照组疗效差异并无统计学意义。但也有研究者支持内镜治疗对IRAP的价值，Testoni等的研究得到了ERCP诊断与治疗可减少IRAP发生的结论。值得注意的一点是，上述研究纳入的患者在研究前并没有接受MRCP.ERCPxEUS的评估,所以在最后得到的结论中一些患者最终被证实有胰腺分裂、S0D、胆系微结石等，并不是真正意义上的IRAP。Jacob等的随机对照研究纳入了严格意义的IRAP患者结果表明胰腺导管
7、支架可以预防RAP的发生,但未研究EST的作用，且该研究为非盲试验，仅随访了3年，仍不能排除内镜治疗患者再次复发的可能。上述研究均没有说明ERCP是否由有经验的医师进行操作，该因素也可能会对结果产生一定影响。鉴于目前内镜对于IRAP的治疗效果尚不确切，建议对RAP患者行内镜治疗之前，应明确病因,确定为IRAP后，充分评估风险、权衡利弊再做决定。未来的研究应建立在对IRAP更精确地诊断,采用相对统一的标准、严格的研究设计、有经验的医师操作，进一步明确内镜治疗对IRAP的意义。三、SoD相关RAP的内镜治疗Oddi括约肌包括胆总管括约肌、胰管括约肌、壶腹部括约肌3部分，起到控制胆汁和胰液的排放，阻
8、止反流的作用。SOD指Oddi括约肌收缩异常，进而导致胆汁或胰液反流，从而出现腹痛、肝酶升高、淀粉酶升高、胆管扩张、AP等表现。SoD发生于胆总管括约肌者称为胆总管SoD,发生于胰管括约肌者称为胰管SOD,两者可同时存在于同一患者，也可单独存在。ERCP下的Oddi括约肌测压提示括约肌基础压升高(40mmHg,1mmHg=0.133kPa)是诊断SOD的金标准。需要注意的是，由于SOD患者发生ERCP相关性AP的风险较高行括约肌测压需权衡利弊后决定。目前较广泛认为胰管SOD与AP以及RAP发生相关，但尚不确定单独存在的胆总管SOD,即不合并胰管SOD,是否与RAP相关。尽管有学者认为,括约肌压
9、力的升高可能是AP发生过程的效应而非原因,但研究表明，在IRAP中有30%65%患者括约肌压力升高，动物实验中较高括约肌压力与较高AP风险相关。因此在2016年罗马IV标准中推荐，对于经过综合评估排除已知病因并经括约肌测压提示压力升高的RAP患者，应当考虑SOD。SOD相关RAP的治疗，内镜仍是主要方法。目前大部分研究推荐的内镜治疗主要是EST,包括胆总管括约肌切开术(biliaryendoscopicsphincterotomy,BES)、胰管S勺肌切开术pancreaticsphincterotomy,PES)以及胆胰管括约肌联合切开术(biliaryandpancreaticsphinc
10、terotomy,DES)Wehrmann对37例同时诊断SOD和RAP并行EST(包括BES.PES或DES)治疗且参与研究前1年内至少有2次AP发作的患者进行至少2年的随访,并在至少10年后进行回顾性问卷调查。研究表明，EST治疗后患者平均AP发作次数较治疗前下降。该研究还发现仅进行BES或PES的患者比同时进行DES的发生RAP风险更高。Cot省等对诊断为胰管SOD的69例IRAP患者进行了一项随机临床试验，将其分为BES组和DES组，两组RAP发生率分别是48.5%、47.2%,两组RAP发生率差异无统计学意义，提示在BES基础上增加PES并不能降低SOD相关性RAP患者复发风险。Ka
11、w等研究中纳入的IRAP患者均为SOD,所有患者均行BES,对其中78%仍存在括约肌高压者进行了PESe研究结果列出了EST对SOD相关RAP的总体有效率为75%,但没有提及PES的有效率。此研究没有对治疗有效进行明确定义，因此也无法明确EST是否能减少SOD相关RAP的发生率。总之,EST对SOD相关性RAP的治疗价值并未完全明确，需要更多大样本、多中心的随机临床试验进行研究。四、胰腺分裂相关RAP的内镜治疗胰腺分裂指的是胚胎发育时期，胰腺的主、副胰管未融合而形成的一种先天发育异常，从而导致胰腺大部分胰液经较小的副胰管引流至副乳头。文献报道,胰腺分裂增加RAP的发生概率。胰腺分裂在IRAP中
12、的检出率为10%-30%o胰腺分裂与RAP相关的机制可能是小乳头的相对狭窄导致胰液分泌受阻，进而导致导管内压力升高，引起RAP发生。但胰腺分裂是否为AP及RAP的直接原因尚存在争议大部分胰腺分裂患者为无症状,仅有10%表现为APo有研究表明胰腺分裂患者中某些基因(如CFTR)突变者更易发生RAPx因此认为胰腺分裂并不是发生RAP的直接原因。胰腺分裂的诊断主要依据ERCP或者MRCP,治疗主要为内镜和外科手术。内镜治疗包括经ERCP下小乳头切开术(minorpapillaendoscopicsphincterotomy,MiESI球囊扩张及支架放置。外科手术风险相对较大,一般适用于内镜治疗无效患
13、者。多个研究报道，MiES优于其他治疗手段，是目前首选及主要的治疗方法，因为支架需要采取反复侵入性操作进行更换以达到长期治疗目的，使用球囊会增加医源性损伤风险。MiES有两种方式,一种为针形刀括约肌肌切开术(needle-knifesphincterotomy,NKS),另一种为标准拉式括约肌切开术(Standardpull-typesphincterotomy,PTS)oAttwell等的研究对比了两种方式,认为NKS与PTS在安全性和效果方面是等同的。M正S对胰腺分裂相关性RAP治疗的价值，目前已有不少研究。Tringali等对48例胰腺分裂合并RAP的患者进行单中心的回顾性研究，患者均采
14、用M正S治疗，结果表明72.9%患者随访期间未再发生AP,88.6%患者减少了约一半的AP发生次数，85.4%的患者生活质量较前明显提高。除此之外多项临床研究也表明，MiES对合并胰腺分裂的RAP患者的治疗缓解率在70%左右。2014年一项Meta分析显示，内镜治疗对合并胰腺分裂的RAP患者平均反应率为76%,但并没有进一步细分内镜治疗的方式。对胰腺分裂相关RAP的内镜治疗研究大多限于单中心、样本量小、缺乏对照等，其证据质量相对较低，且一些研究纳入的RAP不是IRAP或诊断IRAP并不严格，而MiES也可能对其他病因的RAP产生影响,所以并不能确定MiES是否真正通过治疗胰腺分裂从而减少RAP
15、的发生。近期Cot6等进行了一项多中心、国际化、模拟对照、随机化的临床试验，将234例合并胰腺分裂的IRAP患者分为MiES+超声内镜组、假手术+超声内镜组进行对比分析，结果表明，MiES可以减少约33%胰腺分裂患者的AP复发风险。该研究肯定了合并胰腺分裂的IRAP患者内镜治疗的价值，但其内镜治疗有效率低于以往研究(70%)。未来应当采取更严格的纳入标准,更完善、科学的试验设计，进一步研究内镜治疗对于减少胰腺分裂患者RAP发生率的意义，为临床工作决策提供更多理论依据。综上所述，内镜治疗对RAP病因的解除或相关因素的控制及患者症状的缓解均起到了重要的作用，但目前的研究多为回顾性，且样本量少，内镜治疗的价值仍未完全明确，未来需要更多系统性、多中心、长随访时间的研究进一步验证。
