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1、第四讲 补体系统,(Complement system),第五章 补体系统,内容提要,补体系统概述补体系统的激活补体活化的调控补体受体补体的生物学意义补体与疾病的关系（自学）,第一节 补体概述,Jules Bordet(1870-1961)Discoverer of Complement：1894年 Bordet 发现绵羊抗霍乱血清能够溶解霍乱弧菌，加热56 30min 阻止其活性；加入新鲜非免疫血清可恢复其活性。,Ehrlich 在同时独立发现了类似现象，将其命名为补体（Complement）。Complement：the activity of blood serum that compl
2、etes the action of antibody.,补体（complement，C）：由30余种广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面蛋白质组成、具有精密调控机制的蛋白质反应系统，其活化过程表现为一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应。活化后具有参与免疫防御、放大免疫效应、调节免疫应答、介导炎症反应等多方面的功能。补体在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调节作用,并参与免疫病理反应。补体是固有免疫（Innate immunity）的重要组成部分。,补体系统的组成,补体的固有成分C1(C1q,C1r,C1s),C2,C3,C4,C5,C6,C7,C8,C9,B factor,D factor,P fa
3、ctor,MBL,MASP.调节蛋白备解素（P因子）、C1抑制物、I因子、H因子、C4结合蛋白等；促衰变因子（DAF）、膜辅助蛋白（MCP）、同种限制因子（HRF）等。补体受体CR1-CR5、C3aR、C5aR、C2aR、C4aR等。,补体的命名,C1C9B、D、P、H因子C3(C3a、C3b)、C4(C4a、C4b)、C2(C2b、C2a)、C4b2aC1、C3bBb（酶活性）、iC3b（灭活）。,补体的生物合成及理化性质,主要由肝细胞、巨噬细胞产生；血清中含量相对稳定，C3最高，D因子最低，感染时大量升高；对热敏感，56 30分钟可灭活；多种理化因素如射线、机械振荡、酒精、胆汁和某些添加剂
4、等均可破坏补体。,第二节 补体的激活,补体系统各成分通常以非活性状态存在于血浆中(D因子特殊)，在活化物作用下，补体发生复杂的级联反应，表现出生物学活性，此为补体激活。补体激活实际上是一系列酶促反应，其最终结果是在靶细胞膜表面形成膜攻击复合体（membrane attack complex，MAC），同时产生具有生物学活性的水解片段。,激活途径,经典途径（classical pathway）凝集素途径（lectin pathway）旁路途径（alternative pathway）补体活化的共同末端效应（膜攻击阶段）,补体激活的途径及主要效应,一、补体激活的经典途径,参与成分 C1-C9激活物
5、及激活条件免疫复合物是经典激活途径的主要激活物质。游离或可溶性抗体单独不能活化经典途径激活补体。C1q仅与IgM的CH3区或IgG的CH2结合才能活化；每一个C1q必须同时与两个以上Ig的Fc段结合才能被激活。IgG需2个以上的分子；血清IgM是五聚体，因此IgM激活补体能力比IgG强。,C1分子的结构与活化示意图,C4,Classical Pathway Generation of C3-convertase,Classical Pathway Generation of C3-convertase,C4b,Mg+,C4a,C2,C4b2a is C3 convertase,Classica
6、l Pathway Generation of C5-convertase,C4b,Mg+,C4a,C2b,C3,C4b2a3b is C5 convertase;it leads into the Membrane Attack Pathway,补体经典激活途径,(IgG,IgM),激活条件：游离或可溶性抗体不能活化补体经典途径，必须免疫复合物。每一个C1q必须同时与两个或以上Ig的Fc段结合才能被激活；IgG需2个以上的分子。,二、凝集素途径（lectin pathway）,参与的成分 MBL或 ficolin，MASP-1,MASP-2，C2-C9甘露糖结合凝集素（mannan-bind
7、ing lectin，MBL）:感染的肝细胞合成分泌的一种急性期蛋白，其结构与C1q类似，可结合甘露糖残基。纤维胶原素（Focolin，FCN）：结构与C1q类似，能识别病原微生物表面多种糖结构。MBL相关的丝氨酸蛋白酶1，2(MBL-associated serine protease-1,2，MASP1,2)：一旦MBL与甘露糖残基结合，MASP1,2即可被活化，其与C1r和C1s结构类似。,C1,MBL,MASP1,2,MBL与FCN的结构示意图,MBL与FCN可识别多种病原微生物表面以甘露糖、甘露糖胺、葡糖胺、岩藻糖等为末端糖基的糖结构。,C4,C2,C4b2a is C3 conve
8、rtase;it will lead to the generation of C5 convertase,MASP1,MASP2,Generation of C3-convertase,Generation of C5-convertase,C4b,Mg+,C4a,C2b,C3,C4b2a3b is C5 convertase;it leads into the Membrane Attack Pathway,三、旁路途径（alternative pathway）,不经C1、C4、C2，由C3、C5-9、B因子、D因子、P因子参与的补体激活过程。,C3,B,D,P,激活物质 细菌内毒素、酵母
9、多糖、葡聚糖、凝集的IgA和IgG4等，主要激活物为病原微生物的膜表面。旁路途径是补体系统重要的放大机制。旁路途径可识别自己和非己，作为固有免疫效应分子发挥效应。不依赖于抗体的形成，在早期抗感染免疫中具有重要意义。,C3 自发性活化,C3a,B,This C3b/C3(H2O)molecule has a very short half life,自发产生的 C3b 很快被降解,识别自己与非己,B,D,C3-activation,C3,C3a,B,D,C3,C3-activationthe amplification loop,Generation of C3 convertase,C3a,C
10、3a,C3,B,D,C3-activationthe amplification loop,C3bnBb,C5 convertase,C3b stabilization andC5 activation,C3,C5,B,D,P,This leads to membrane attack pathway,四、补体活化的共同末端效应,膜攻击阶段,Lytic pathwayC5-activation,C5,Lytic pathwayassembly of the lytic complex,C6,Lytic pathway:insertion of lytic complex into cell m
11、embrane,C9,C9,C9,C9,C9,C9,C9,C9,C9,膜攻击复合体MAC:membrane attack complex,膜攻击阶段,The difference of the three pathways,第三节 补体活化的调控,补体的自身调控 补体激活过程中产生的某些中间产物极不稳定，成为级联反应的重要自限因素。补体调节因子的作用补体激活的放大效应,补体调节因子的作用,经典途径和MBL途径（I、CR1、MCP、DAF、C1INH、C4bp）旁路途径（I、H、CR1、MCP、DAF、P）末端通路（HRF、CD59、S蛋白、SP40/40）,1C1抑制物(C1 inhibito
12、r,C1INH)与活化的C1q、C1r结合成稳定的复合物灭活C1r、C1s。2C4结合蛋白(C4 binding protein,C4bp)竞争性抑制C4b与C2结合阻止C3转化酶形成。3I因子 具有丝氨酸蛋白酶活性裂解C4b、C3b。4膜辅助蛋白(membrane cofactor protein,MCP)促进I因子裂解C4b、C3b 干扰C4b2a和C3bBb形成。,5衰变加速因子（decay-accelerating factor,DAF）*抑制C4b2a形成；*干扰C3bBb形成（B与C3b结合；C3bBb解离）。6H因子 与B或Bb竞争结合C3b 促使C3b被I因子酶解失活。7备解素
13、（properdin,P因子）与C3bBb结合 稳定其作用。8同源限制因子(homologous restriction factor，HRF)即C8结合蛋白(C8-binding protein,C8bp)*干扰C9与C8结合 抑制MAC形成。,I 因子的作用,I 因子的作用,DAF的作用,DAF 抑制 B因子结合 C3b,B,DAF 将B 因子解离自C3b,DAF的作用,C1Inh,C1qrs 解聚,补体激活的放大效应,旁路激活途径是补体系统重要的放大机制。经典与凝集素激活途径产生的C3b也能启动旁路激活途径。,第四节 补体受体（complementreceptor，CR）,CR1（CD3
14、5）CR2（CD21）CR3（CD11b）CR4（CD11c）CR5C5aR和C3aR,CR1（CD35）,CR1广泛分布于多种免疫细胞表面，血液中约85CR1表达于红细胞表面。其配体为C3b/C4b（高亲和力），iC3b/C3c（低亲和力）。CR1的主要免疫学功能：调理作用；调节补体活化：CR1可抑制经典或旁路途径的C3转化酶的形成，保护宿主细胞免受补体介导的损伤；清除免疫复合物：红细胞借助CR1与吸附C3b的免疫复合物结合，将它们转运至肝脏和脾脏，由该处的巨噬细胞清除。,CR2（CD21）,CR2表达在B细胞、活化T细胞、鼻咽部上皮细胞和滤泡树突状细胞（FDC）表面，其配体是C3b、iC3
15、b、C3dg等，也是EB病毒特异性受体。CR2的主要免疫学功能：CR2也称为CD21，可与CD19和CD81在B细胞膜表面形成共受体(co-receptor)，从而参与B细胞的激活。滤泡状树突细胞（follicular DC,FDC）表面的CR2可参与记忆B细胞的维持。CR2是EB病毒特异性受体，是该病毒进入B细胞或其他CR2阳性细胞的门户，从而参与某些疾病的发生和发展。,共受体/辅助受体（coreceptor）,CD19、CD21（CR2）、CD81组成的复合物是B细胞活化的共受体，能降低B细胞活化的所需抗原的阈值，辅助B细胞的激活。,FDC表达CR1、CR2、CR3 结合Ag/Ab/C3b
16、复合物 长期滞留在FDC表面 维持记忆性B细胞形成,FDC表达CR参与记忆B细胞的维持,C5aR和C3aR,C3aR和C5aR广泛表达于肥大细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、单核巨噬细胞等表面。C3a和C5a通过与相应受体结合而活化肥大细胞、嗜碱性粒细胞等发挥过敏毒素的作用。C3a和C5a通过与相应受体结合而活化中性粒细胞、单核巨噬细胞，发挥免疫功能。,第五节 补体的生物学功能,补体系统的功能可分为两大方面：补体在细胞表面激活并形成MAC，介导溶细胞效应；补体激活过程中产生不同的蛋白水解片段，从而介导各种生物学效应。,补体的功能,MAC(C5678(9)n):溶菌、杀菌C3b,C4b:调理吞噬清
17、除免疫复合物和凋亡细胞炎症介质作用在抗感染防御机制中作为固有免疫和适应性性免疫间的桥梁补体系统与凝血和激肽系统的相互作用,溶菌、杀菌效应补体系统通过经典途径、旁路途径或MBL途径被活化后，可在靶细胞上形成膜攻击复合物，导致靶细胞的溶解，补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防御和免疫自稳作用，可以抵抗病原微生物的感染，消灭病变衰老的细胞。,溶菌、杀菌作用,调理作用（调理吞噬作用/促吞噬作用)在吞噬细胞表面有多种补体受体，如CR1，CR2，CR3等，结合了靶细胞或抗原的补体片段（C3b/C4b)可与吞噬细胞表面的补体受体特异结合，促进两者的接触，增强吞噬作用和胞内氧化作用，最终增强吞噬细胞的吞
18、噬杀伤作用。因此补体与抗体都是调理素（opsonin）。,调理作用（opsonization）,清除免疫复合物和凋亡细胞细菌或免疫复合物激活补体、结合C3b/C4b后，若与表面具有相应补体受体（CR1）的RBC和血小板结合，则可形成较大的聚合物，通过血液循环到达肝脏和脾脏，被巨噬细胞吞噬。在生理条件下，机体经常产生大量凋亡细胞，这些细胞表面表达多种自身抗原，若不能及时并有效清除之，可能引发自身免疫病。多种补体成分（如C1q、C3b和iC3b等）均可识别和结合凋亡细胞，并通过与吞噬细胞表面相应受体相互作用而参与对这些细胞的清除。,清除免疫复合物,炎症介质作用C3a，C4a，C5a具有过敏毒素作用
19、，可使具有相应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒，释放组胺等血管活性物质，引起血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩和支气管痉挛等的作用。C3a和C5a对中性粒细胞具有趋化作用，吸引具有相应受体的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区域游走和聚集，增强炎症反应。,C3a/C4a/C5a的主要功能,在抗感染防御机制中作为固有免疫和适应性性免疫间的桥梁,抗体出现前，机体有赖于固有免疫机制发挥抗感染效应。补体旁路途径或凝集素途径通过识别微生物表面或其糖链组分而触发级联反应而发挥抗感染作用。抗体产生之后，可通过经典途径触发C3活化，与旁路途径中C3正反馈环路协同作用，形成更为有效的抗感染防御机制。补体活化产物、补体受体及补体调节蛋白可通过不同机制调节适应性免疫应答。,补体系统与凝血和激肽系统的相互作用,补体系统与体内凝血系统、纤溶系统和激肽系统存在十分密切的相互影响及相互调节关系。四个系统的活化均依赖多种成分级联的蛋白酶裂解作用，且均借助丝氨酸蛋白酶结构域发挥效应；一个系统的活化成分可对另一系统发挥效应。补体和凝血、纤溶、激肽系统所产生的活化产物，均具有相似的致炎效应。,Next lecture,细胞因子、CD和黏附分子,细胞因子概念、分类与共同特性白细胞分化抗原的概念及主要功能黏附分子的概念、分类及主要功能,
