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1、第三章 基因、基因组的结构,讨论题,基本概念：基因、基因组、基因组学、人类基因组计划真核生物基因组与原核生物基因组有何主要区别？以图解说明真核细胞编码蛋白质的基因的一般结构。,第一节 基因的概念,一、基因概念的发展（一）基因概念的提出1、遗传学的奠基人孟德尔（Gregor Johann Mendel 18221884），在布尔诺的奥古斯丁教派修道院的菜园里，挥洒了8年的汗水，于1865年2月在奥地利自然科学学会会议上报告了自己植物杂交研究结果，第二年在奥地利自然科学学会年刊上发表了著名的植物杂交试验的论文。文中指出，生物每一个性状都是通过遗传因子来传递的，遗传因子是一些独立的遗传单位。这样把可
2、观察的遗传性状和控制它的内在的遗传因子区分开来了，遗传因子作为基因的雏形名词诞生了。,可以说，遗传因子实际上是孟德尔根据其实验结果所虚拟假想的某种东西，从那时起遗传学家踏上了寻找基因实体的艰难历程。1903年萨顿（W.S.Sutton 18771916）和鲍维里（T.Boveri 18621915）两人注意到在杂交试验中遗传因子的行为与减数分裂和受精中染色体的行为非常吻合，他们作出“遗传因子位于染色体上”的“萨顿鲍维里假想”。这种假想可以很好地解释孟德尔的两大规律，在以后的科学实验中也得到了证实，即被称为遗传的染色体理论。1909年丹麦遗传学家约翰逊（W.Johansen 18591927）在
3、精密遗传学原理一书中提出“基因”概念，以此来替代孟德尔假定的“遗传因子”。从此，“基因”一词一直伴随着遗传学发展至今。,（二）基因结构和功能的探索摩尔根（Thoman Hunt Morgan 18661945）和他的学生们利用果蝇作了大量的潜心研究。1926年他的巨著基因论出版，从而建立了著名的基因学说，他还绘制了著名的果蝇基因位置图，首次完成了当时最新的基因概念的描述，即基因以直线形式排列，它决定着一个特定的性状，而且能发生突变并随着染色体同源节段的互换而交换，它不仅是决定性状的功能单位，而且是一个突变单位和交换单位。至此，人们对基因概念的理解更加具体和丰富了。但基因到底是何物?其物质结构和
4、化学组成怎样?它是怎样决定遗传性状的?当时一无所知。,自从1900年孟德尔定律重新发现后，“基因怎样控制性状”的问题引起了许多遗传学家的浓厚兴趣。经过他们孜孜以求的努力，又出现了一批重要成果。如1941年比德尔（G.W.Beadle 1903）和塔特姆（E.L.Tatum 19091975）提出一个基因一个酶学说，证明基因通过它所控制的酶决定着代谢中生化反应步骤，进而决定生物性状。1949年鲍林（L.C.Pauling1901）与合作者在研究镰刀型细胞贫血症时推论基因决定着多肽链的氨基酸顺序，这样20世纪40年代末至20世纪50年代初，基因是通过控制合成特定蛋白质以控制代谢决定性状原理变得清晰
5、起来。,1944年艾弗里（O.T.Avery 18771955）、麦卡蒂（M.McCarty 1911）等人发表了关于“转化因子”的重要论文，首次用实验明确证实：DNA是遗传信息的载体。1952年赫尔希（A.D.Hershey）和蔡斯（M.M.Chase 1927）进一步证明遗传物质是DNA而不是蛋白质。1953年美国分子生物学家沃森（J.D.Watson）和英国分子生物学家克里克（F.H.C.Crick）通力协作，根据X射线衍射分析，提出了著名的DNA双螺旋结构模型，进一步说明基因成分就是DNA，它控制着蛋白质合成。,1957年法国遗传学家本滋尔（Benzer）以T4噬菌体作为研究材料分析了
6、基因内部的精细结构，提出了顺反子学说。这个学说打破了过去关于基因是突变、重组、决定遗传性状的“三位一体”概念及基因是最小的不可分割的遗传单位的观点，从而认为基因为DNA分子上一段核苷酸顺序，负责着遗传信息传递，一个基因内部仍可划分若干个起作用的小单位，即可区分成顺反子、突变子和重组子。一个作用子通常决定一种多肽链合成，一个基因包含一个或几个作用子。突变子指基因内突变的最小单位，而重组子为最小的重组合单位，只包含一对核苷酸。所有这些均是基因概念的伟大突破。,关于基因的本质确定后，人们又把研究视线转移到基因传递遗传信息的过程上。在20世纪50年代初人们已懂得基因与蛋白质间似乎存在着相应的联系，但基
7、因中信息怎样传递到蛋白质上这一基因功能的关键课题在20世纪60年代至20世纪70年代才得以解决。从1961年开始，尼伦伯格（M.W.Nirenberg）和科拉纳（H.G.Khorana）等人逐步搞清了基因以核苷酸三联体为一组编码氨基酸，并在1967年破译了全部64个遗传密码，这样把核酸密码和蛋白质合成联系起来。然后，沃森和克里克等人提出的“中心法则”更加明确地揭示了生命活动的基本过程。1970年特明（H.M.Temin）以在劳斯肉瘤病毒内发现逆转录酶这一成就进一步发展和完善了“中心法则”，至此，遗传信息传递的过程已较清晰地展示在人们的眼前。,过去人们对基因的功能理解是单一的即作为蛋白质合成的模
8、板。但是1961年法国雅各布（F.Jacob）和莫诺（J.L.Monod）的研究成果，又大大扩大了人们关于基因功能的视野。他们在研究大肠杆菌乳糖代谢的调节机制中发现了有些基因不起合成蛋白质模板作用，只起调节或操纵作用，提出了操纵子学说。从此根据基因功能把基因分为结构基因、调节基因和操纵基因。,（三）基因概念的进一步发展70年代后，基因的概念随着多学科渗透和实验手段日新月异又有突飞猛进的发展，主要有以下几个方面。1、基因具重叠性。1977年桑格（F.Sanger）领导的研究小组，根据大量研究事实绘制了共含有5375个核苷酸的X174噬菌体DNA碱基顺序图，第一次揭示了遗传的一种经济而巧妙的编排B
9、和E基因核苷酸顺序分别与A和D基因的核苷酸顺序的一部分互相重叠。当然它们各有一套读码结构，且基因末端密码也有重叠现象（A基因终止密码子TGA和C基因起始密码子ATG重叠2个核苷酸；D基因的终止密码子TAA与J基因起始密码子ATG互相重叠1个核苷酸，顺序为TAATG）,2、内含子和外显子。人们在研究小鸡卵清蛋白基因时发现其转录形成的mRNA只有该基因长度的1/4，其原因是基因中一些间隔序列的转录物在RNA成熟过程中被切除了。这些间隔序列叫内含子，基因中另一些被转录形成RNA的序列叫外显子。小鸡的卵清蛋白基因中至少含7个内含子。因而从基因转录效果看，基因由外显子和内含子构成。3、管家基因和奢侈基因
10、。具有相同遗传信息的同一个体细胞间其所利用的基因并不相同，有的基因活动是维持细胞基本代谢所必须的，而有的基因则在一些分化细胞中活动，这正是细胞分化、生物发育的基础。前者称为管家基因，而后者被称为奢侈基因。,4、基因的游动性。早在20世纪40年代美国遗传学家麦克林托克（B.McClintock）在玉米研究中发现“转座因子”，直至1980年夏皮罗（J.Shapiro）等人证实了可移位的遗传基因存在，说明某些基因具有游动性。为此，这位“玉米夫人”荣获了1983年度诺贝尔奖。所有这些成果无疑给基因概念中注入鲜活科学的内容，帮助人们揭开层层面纱去更加全面了解基因的真面目。时代在发展，科学在进步，基因概念
11、的深入发展，必将对人类的文明进步产生强大的推动作用。,二、基因的定义,基因(gene)DNA分子上有遗传效应的片段。（分子水平）转录效应 转录基因遗传效应：非转录效应 操纵基因,转录基因有4种：1）mRNA基因：产物为mRNA，能够翻译出细胞重要的结构和功能蛋白，又叫结构基因；2）tRNAr基因：产物为tRNA，不能翻译为蛋白质，在合成蛋白质过程中起作用3）RNA基因：产物为rRNA，同上4）调节基因：也能通过转录和翻译产出蛋白质，但是这些蛋白作为反式作用因子，对基因的转录起调节作用，故称调节基因,操纵基因包括（不转录，无产物）1）启动基因：RNA转录酶识别、结合的位点（特定的序列、间距）；2
12、）操纵基因：阻遏蛋白结合的序列。他们虽然不能转录，但其上特定的序列如果改变，结构基因的表达就会受影响，整个基因的活性就会改变，因此他们也有遗传效应。,真核基因与原核基因的策略不同：,一、原核细胞的基因结构,非编码区,非编码区,编码区,编码区上游,编码区下游,与RNA聚酶结合位点,启动子,终止子,RNA聚合酶能够识别调控序列中的结合位点，并与其结合。转录开始后，RNA聚合酶沿DNA分子移动，并与DNA分子的一条链为模板合成RNA。转录完毕后，RNA链释放出来，紧接着RNA聚合酶也从DNA模板链上脱落下来。,接,能够转录为相应的信使RNA，进而指导蛋白质的合成，也就是说能够编码蛋白质,不能转录为信
13、使RNA，不能编码蛋白质,非编码区,编码区,二、真核细胞的基因结构,编码区,非编码区,非编码区,与RNA聚酶结合位点,内含子,外显子,能够编码蛋白质的序列叫做外显子,不能够编码蛋白质的序列叫做内含子，内含子能转录为信使RNA,启动子,终止子,编码区上游,编码区上游,内含子,外显子,一个典型的真核基因编码序列：外显子(exon)插入外显子之间的非编码序列：内合子(intron)5-端和3-端非翻译区(UTR)调控序列(可位于上述三种序列中),真核生物中编码蛋白质的基因通常是间断的、不连续的，由于转录时内含子和外显子是一起转录的，因而转录产生的信使RNA必须经过加工，将内含子转录部分剪切掉，将外显
14、子转录部分拼接起来，才能成为有功能的成熟的信使RNA。而原核生物的基因由于不含有外显子和内含子，因此，转录产生的信使RNA不需要剪切、拼接等加工过程。,原核生物没有内含子，DNA复制和转录相对较容易也比较简单，调控几乎完全由基因上游的RNA聚合酶结合位点控制；而真核生物由于内含子的存在，有了“可变剪接”的可能，内含子也可以调控部分DNA合成的问题，比如针对环境变化调整转录出的蛋白质的结构、组成等；另外，真核原核生物的核糖体也是不一样的，其中蛋白质和核糖体RNA都有显著的区别。原核生物在拟核区发生转录，而真核生物则在细胞核内。,第二节 原核生物基因组,原核的基本特征：核质与细胞质之间无核膜因而无
15、成形的细胞核（拟核或类核）核膜对信息传递的影响：转录、翻译几乎同步，调控粗放，容易出错真核特点,一、原核基因组的特点：1、基因组小2、利用率高，表现：1）、全是编码基因，极少数不转录；2）、基因重叠3）、连续3、操纵子结构,一、细菌基因组的特点1、类型：1）细胞的染色体、基因组；2）质粒DNA：独立于染色体外的能自主复制的共价环状双链DNA。2、特点：1）细菌DNA通常仅由一条环状双链DNA分子组成 大部分为编码序列。2）结构基因中没有内含子，也无重叠现象。3）具有操纵子结构。,Bacterial DNA is a compact nucleoid,细菌遗传物质表现为相当致密的小块（拟核：nu
16、cleoid)，或一串小块占细胞体的1/3，但没出现真核生物细胞染色体形态特征,Bacterial DNA is tightly coiled thread,大肠杆菌（E.coli）的拟核在菌体破碎后以环状纤维的形式被释放出来。但没有伸展为游离双链体。,细菌的染色体基因组通常仅由一条环状双链DNA分子组成细菌的染色体相对聚集在一起，形成一个较为致密的区域，称为类核（nucleoid），或核质体结构。核质体由3050bpDNA组成环状的结构域，中央部分由RNA和支架蛋白组成，外围是双链闭环的DNA超螺旋。,细菌基因组共同结构特征：拟核有约100个这样独立的负超螺旋结构域。每个结构域是一个DNA环
17、（40 kb)，其两端以某种（未知的）方法固定住，使旋转不会从一个结构域波及另一个结构域。,细菌拟核（nucleoid）的突环结构,RNA-蛋白质核心,突环由双链DNA结合碱性蛋白质组成,平均一个突环含有约40 kbDNA,二、病毒基因组的特点 1每种病毒核酸只有一种，或者DNA，或者RNA；2病毒核酸大小差别很大，3 kb300kb；3大部分病毒核酸是由一条双链或单链分子(RNA或DNA)，仅少数RNA病毒由几个核酸片段组成 4具有操纵子的结构，具有重叠基因的结构 5除逆病毒外，所有病毒基因都是单拷贝的。,噬菌体基因组,噬菌体：是感染细菌、真菌、放线菌或螺旋体等微生物的细菌病毒的总称。1、特
18、点：1）组成2）寄生3）基因组：编码蛋白2、侵染细菌,T4噬菌体的结构,3、噬菌体的发育4、重叠基因：是指两个或两个以上的基因共有一段DNA序列，或是指一段DNA序列成为两个或两个以上基因的组成部分。重叠基因有多种重叠方式。例如，大基因内包含小基因；前后两个基因首尾重叠一个或两个核苷酸；几个基因的重叠，几个基因有一段核苷酸序列重叠在一起，等等。重叠基因中不仅有编码序列也有调控序列，说明基因的重叠不仅是为了节约碱基，能经济和有效地利用DNA遗传信息量，更重要的可能是参与对基因的调控。,这是英国剑桥分子生物学家Sanger（1978）分析了X174DNA全序列后，发现它只有5386个核苷酸却组成了
19、9个基因，而这9个基因编码了2000个氨基酸，按三联体密码子的原则应有6000个核苷酸，而实际数和理论数却相差614个核苷酸，这是什么原因呢？还是Sanger实验室的Barrell等发现X174基因组中有些密码是重读的，也就是重叠密码，从而形成重叠基因,重叠：B在A中，B序列为A、B、K共享，E在D中,第三节 真核生物基因组,一、真核生物基因组的特点：1.基因组分布在多个染色体上。2.基因组远远大于原核生物的基因组，具有多 复制起点。3.转录后前体RNA必须经过剪接过程才能形成成熟的mRNA 4.大部分基因含有内含子，因此，基因是不连 续的（断裂基因）。5.真核细胞基因转录产物为单顺反子。一个
20、结构基因经过转录和翻译生成一个mRNA分子和一条多肽链。6.单一序列为主，存在大量重复序列。,二、真核生物基因组的包装,DNA 核小体染色质染色体,2.3.1 核小体的概念,核小体(nucleosome)：染色质的基本结构亚基，由约200 bp的DNA和约等量的组蛋白所组成。,当分裂间期的细胞核悬浮于低离子强度的溶液中时，它们膨胀破裂，释放出染色质纤维（电镜图）,染色质是一串核小体,用微球菌核酸酶处理染色质可以释放出单个核小体,2.3.2 核小体的结构组成,每个核小体含有约200bp的DNA，核心组蛋白H2A、H2B、H3和H4各2份拷贝，1份拷贝的H1组蛋白位于核小体外侧。微球菌核酸酶(mi
21、crococcal nuclease)处理染色体可得到单个核小体。,组蛋白与DNA的结合,核小体,核小体的结构,2.3.4 真核生物染色体DNA组装不同层次的结构,DNA（2nm）,核小体链（10nm，每个核小体200bp）,纤丝（30nm，每圈6个核小体）,突环（150nm，每个突环大约75000bp）,玫瑰花结（300nm，6个突环）,螺旋圈（700nm，每圈30个玫瑰花结）,染色体（1400nm，2个染色单体，每个染色体单体含10个螺旋圈）,电镜下的人X染色体和Y染色体,从染色体的一级结构到四级结构，DNA分子一共被压缩了76405=8400倍。例如，人的染色体中DNA分子伸展开来的长度
22、平均约为几个厘米，而染色体被压缩到只有几微米长。,从DNA到染色体,10nm纤维,30nm纤维,螺线管结构,染色质(chromatin)：是指细胞周期间期细胞核内由DNA、组蛋白、非组蛋白和少量RNA组成的一种纤维状结构，因其易被碱性染料染色而得名。染色体(chromosome)：是指在细胞分裂期出现的一种能被碱性染料强烈染色，并具有一定形态、结构特征的物体。携带很多基因的分离单位。只有在细胞分裂中才可见的形态单位。,（二）染色体与染色质,从细胞到分子的再认识,脱氧核糖和磷酸基通过3，5磷酸二酯键连接形成螺旋链的骨架。,碱基处于螺旋的内侧,Helical turn:10 base pairs/
23、turn 34 Ao/turn,C值,1、在每一种生物中其单倍体基因组的DNA总量是特异的，被称为C值（CValue）2、每个物种C值相对恒定，不同物种C值差异极大。相对比较简单的单细胞真核生物象啤酒酵母，其基因组就有1.75107bp大约是细菌基因组的3-4倍。最简单的多细胞生物隐杆线虫其基因组有8107bp，大约是酵母的4倍。看来生物的复杂性和其DNA含量之间有较好的相关,C值(C-Value),3、高等生物具有比低等生物更复杂的生命活动，所以，理论上应该是它们的C值也应该更高。但是事实上C值没有体现出与物种进化程度相关的趋势。高等生物的C值不一定就意味着它的C值高于比它低等的生物。这种C
24、值和生物结构或组成的复杂性不一致的现象称为C值悖论(C-valueparadox)。两栖鲵C值远大于人；豌豆和蚕豆的C值相差7倍,二、真核基因组DNA序列的分类,(一)高度重复序列（重复次数lO6）约占10-60，在人基因组中约占20 1.卫星DNA(Satellite DNA)2.反相重复DNA：回文结构：GGTACC CCATGG 常见于基因的调控区和特异蛋白结合区。,卫星DNA：将真核DNA切成小的片段，用CsCl进行密度梯度离心，检测各组分在260nm紫外吸收值：主峰；小峰（卫星带）,卫星DNA(Satellite DNA),(二)中度重复序列,1中度重复序列的特点 重复单位序列相似，
25、但不完全一样，散在分布于基因组中 序列的长度和拷贝数非常不均一，中度重复序列一般具有种属特异性，可作为DNA标记 中度重复序列可能是转座元件。,2中度重复序列的分类 long interspersed repeated segments，LINES，长散在重复序列 长度1000bp(可达7Kb)，拷贝数104-105，如人LINES Short interspersed repeated segments，SINES，短散在重复序列 长度105如人Alu序列,三、基因家族(gene family),在真核细胞中许多相关的基因常按功能成套组合，被称为基因家族（gene family）。同一家族中
26、的成员有时紧密的排列在一起，成为一个基因簇；更多的时候，它们却分散在同一染色体的不同部位，甚至位于不同染色体上，具有各自不同的表达调控,真核基因组的特点之一就是存在多基因家族多基因家族大致可分为两类：一类是基因家族成簇地分布在某一条染色体上，它们可同时发挥作用，合成某些蛋白质，如组蛋白基因家族就成簇地集中在第7号染色体长臂3区2带到3区6带区域内；另一类是一个基因家族的不同成员成簇地分布不同染色体上，这些不同成员编码一组功能上紧密相关的蛋白质，如珠蛋白基因家族。,基因家族的特点：,基因家族的成员可以串联排列在一起，形成基因簇(gene cluster)或串联重复基因，如rRNA、tRNA和组蛋
27、白的基因；有些基因家族的成员也可位于不同的染色体上，如珠蛋白基因；有些成员不产生有功能的基因产物，这种基因称为假基因(Pseudogene)a1表示与a1相似的假基因,基因家族分类,编码RNA的:rRNA、tRNA、snRNA等；编码蛋白质的:组蛋白基因 珠蛋白基因 生长激素,rRNA 基因,l00copyrRNA基因簇(重复单元18S-5.8S-28S RNA）在真核生物基因组中18S和28S以及5.8S是在同一转录单位中,1、rRNA基因编码构成核糖体的RNA成分，在原核中有三类，按大小分为（5SrRNA、16S、23SrRNA），在真核中有四类（18S，28S，5.8S，5SrRNA）2
28、：rRNA基因具有多个拷贝；如在原核生物如大肠杆菌基因组中，rRNA基因一共是七套；在真核生物中rRNA基因的重复次数更多。3：rRNA基因的排布具有成簇的特征；这种成簇有两个层次：第一个层次：在真核生物基因组中18S和28S以及5.8S是在同一转录单位中，5SrRNA是单独转录的;低等的真核生物如酵母中，5SrRNA也和16S,23SrRNA在同一转录单位中；第二个层次：在真核中，rRNA的转录单位成簇排列，把这样的区域称为rDNA，如染色体的核仁组织区即为rDNA区。,珠蛋白基因,胚胎,胎儿,成年,血红蛋白含2个和2个链，分别由链珠蛋白基因和链珠蛋白基因的信息而形成。哺乳动物的链基因和链基
29、因在结构上相似，都是由2个内含子而分为3个外显子部分。链基因和链基因的内含子1的长度约为120个碱基对，而对内含子2，链很长（例如人的链基因之一的2，内含子2含140个碱基对，而链基因含849个碱基对）。,珠蛋白基因在哺乳类是数次重复的结构，形成一种多重基因群。例如人的拟链珠蛋白基因，在整个65000个碱基对程度的长度上，从5末端按顺序连锁地存在2、Gy、A、1、和7个基因。其中在胚期表达，在胎儿期表达，和在成年时表达，在量上极少。2和1为假基因状态，无表达。而人的拟链珠蛋白基因，最少有、1、1、2 4个，在胎儿时期表达。1及2在成年时期表达。1为假基因。有证据说明这些重复结构基因是同时进化的
30、。（参见多重基因群）。在哺乳动物以外的动物，例如对非洲瓜蛙珠蛋白基因有所了解，据报道其链和链的基因在同一染色体上是相邻存在的。,断裂基因,一、外显子与内含子1、基本概念断裂基因：一个基因往往由几个互不相邻的段落组成，它们内部被长达数百个乃至上千个核苷酸对的间隔序列所隔开。外显子：将DNA序列中被转录成为mRNA的片段称为外显子（exon或extron）。内含子：而在成熟mRNA上未反应出的DNA区段称为内含子（intron）。,2、断裂基因的结构自从1977年开始在猴类病毒SV40和腺病毒（adenovirus）中发现断裂基因以后，目前在珠蛋白基因、卵清蛋白基因、免疫球蛋白基因、tRNA基因、
31、rRNA基因均是具有这种间隔顺序的断裂基因。,在一个DNA片段中，往往由数个外显子和内含子组成，在转录时，外显子转录成为mRNA，而内含子不进行转录。例如卵清蛋白基因含有7个内含子，从而将基因分隔为7个外显子，此外还有一个前导序列（图4-8）。Gilbert认为基因是由被表达的外显子镶嵌在沉默的内含子中的一种嵌合体，而且内含子的核苷酸数量可比外显子多510倍。高等真核生物的基因多数都有内含子，只有少数基因没有内含子。原核生物的基因一般没有内含子。,二、断裂基因的意义有利于储存较多的信息，增加信息量：一般说，一个基因只转录出一种mRNA，但是一些断裂基因以不同的剪接方式可以产生两种以至多种mRN
32、A，于是编码不同功能的多肽。有利于变异和进化：虽然单个碱基的改变有时可以引起氨基酸的变更而造成蛋白质的变化，但是很难产生重大改变而形成新的蛋白质。更何况如这些单个碱基突变发生在密码子第三位上往往是沉默的，于是大大地降低了突变的效应。而在断裂基因中如果突变发生在内含子与外显子结合部位，那么就会造成剪接方式的改变，结果使蛋白质结构发生大幅度的变化，从而加速进化。,增加重组机率：内含子有可能不断地增减造成新的剪接方式，一方面形成新的基因，另一方面在剪接过程中无疑地会增加重组频率；同时在断裂基因中，由于内含子的存在，基因长度增加，于是也增加了重组频率。可能是基因调控装置：内含子可能在基因表达中有一定的
33、调控作用，在基因转录水平上以及在合成了mRNA以后的加工过程中起着调控基因表达的作用。,第四节 人类基因组计划,人类基因组计划(human genome project,HGP)是由美国科学家于1985年率先提出，于1990年正式启动的。美国、英国、法兰西共和国、德意志联邦共和国、日本和我国科学家共同参与了这一预算达30亿美元的人类基因组计划。按照这个计划的设想，在2005年，要把人体内约10万个基因的密码全部解开，同时绘制出人类基因的谱图。换句话说，就是要揭开组成人体4万个基因的30亿个碱基对的秘密。人类基因组计划与曼哈顿原子弹计划和阿波罗计划并称为三大科学计划。,为什么选择人类的基因组进行
34、研究？因为人类是在“进化”历程上最高级的生物，对它的研究有助于认识自身、掌握生老病死规律、疾病的诊断和治疗、了解生命的起源。测出人类基因组DNA的30亿个碱基对的序列，发现所有人类基因，找出它们在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。,在人类基因组计划中，还包括对五种生物基因组的研究：大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇和小鼠，称之为人类的五种“模式生物”。HGP的目的是解码生命、了解生命的起源、了解生命体生长发育的规律、认识种属之间和个体之间存在差异的起因、认识疾病产生的机制以及长寿与衰老等生命现象、为疾病的诊治提供科学依据。,二十世纪的三大计划,Manhaton,Apollo,HGP,癌症研究的转折
35、点-人类基因组的全序列分析Dulbecco R Science 1986,回顾了70年代以来癌症研究的进展，使人们认识到包括癌症在人类疾病的发生，都与基因直接、间接有关；同时指出，要么仍处在零打碎敲的方法研究，要么从整体上研究和分析整个人类基因组及其序列。这一计划的意义，可以与征服宇宙的计划媲美。这样的工作是任何一个实验室难以单独承担的项目。这个世界所发生的一切事情，都与这一人类的DNA序列息息相关,HGP的研究内容,总体目标：15年内投入30亿美元，完成人类24条染色体的30亿个核苷酸序列分析主要内容：1.基因组制图（遗传图谱、物理图谱、序列图谱、基因图谱）2.基因的定位与分析 3.基因组研
36、究技术的建立、改进 4.模式生物基因组的图谱绘制及测序 5.相关课题的研究,人类基因组计划大事记,1986年 Dulbecco 在“Science”首次提出1990年 国际人类基因组计划正式启动1996年 真核生物酵母(15Mb)1997年 大肠杆菌(4,653,831 bp，4283个基因)1997年底 线虫（28Mb，19,000基因)1998年5月 celera公司宣布加入该计划,人类基因组计划大事记,1999年初 celera公司宣布完成果蝇（120Mb)的测序1999年9月 中国获准加入该计划，测1的基因组，也就是3号染色体上的30,000,000个硷基对。1999年12月 国际人类
37、基因组计划联合研究小组宣布完成对第22对染色体的测序，长度为3340万碱基，编码有545个基因和134个“假基因”，某些遗传性疾病相关基因，如猫眼综合征。表明用克隆技术可以完成一条完整染色体全长的测序,人类基因组计划大事记,2000年4月中国科学家按照国际人类基因组计划的部署，完成了1%人类基因组的工作框架图2000年5月德国和日本等国科学家组成的科研小组基本完成了人体第21对染色体的测序工作。2000年6月26日Celera公司宣布完成人类基因组测序工作，进入功能基因组学时代2002年10月29日由美、英、中、日、加等五国合作进行国际遗传变异图谱计划,中国的步伐,1994年初，吴闵院士、强伯
38、勤院士和杨焕明教授倡导启动中国的HGP1998年，国家自然科学基金委员会和863高科技计划的支持，启动了“中华民族基因组若干位点基因结构的研究”和“重大疾病相关基因的定位、克隆、结构与功能研究”1998年，在上海，由陈竺院士挂帅成立“中国南方基因组中心”1999年，在北京，由强伯勤院士挑头成立“北方人类基因组中心”,陈竺强伯勤,科学杂志发表中国科学家关于水稻基因组论文,1999年10月起，科学家开始酝酿杂交水稻基因组计划。2000年5月11日，中科院基因组信息学中心暨北京华大基因研究中心、国家杂交水稻工程技术研究中心和中科院遗传所3家单位联合宣布实施“中国超级杂交水稻基因组计划”，进行从基因组
39、到分子育种、大田实验的全方位研究开发。2001年4月，曙光3000大型计算机到位，研究团队开始杂交水稻父本的测序。2001年7月，SUN一万大型计算机到位，杂交水稻父本全方面采用“鸟枪法”测序。2001年9月20日，完成杂交水稻父本4倍的测序任务，“工作框架图”基本完成。2001年10月12日，中科院、国家计委、科技部联合宣布我国科学家完成了水稻基因组的“工作框架图”，标志着我国进入世界基因组研究的前列。国务院副总理温家宝致信中科院祝贺。2002年4月4日，中国科学院和美国科学杂志在京联合举行通报会宣布，中国科学家成功绘制出水稻基因组图谱。4月5日在美国出版的科学杂志以封面文章的形式发表了中国
40、科学家有关水稻基因的论文，获得国际同行的高度评价，引起全世界的关注。,后基因组时代的工作,分析所有的这些基因及其编码产物（主要是蛋白质）是如何单独和共同在生命过程中发挥作用的。在目前阶段研究蛋白比研究基因难得多，而成千上万的结构和功能都复杂多样的蛋白分子才是生命过程的最后执行者。我们现在还没有有效的研究手段去揭示蛋白分子在生物体内究竟完成什么功能、又是通过何种机制去完成其生物功能的等等。,真核生物基因组与原核生物基因组的主要区别：,（1）真核生物基因组DNA与蛋白质结合形成染色体，储存于细胞核内，除配子细胞外，体细胞内的基因组是双份的（即双倍体）。细菌染色体基因组通常由一条环状双链DNA分子组
41、成，染色体形成类核，无核膜与胞浆分开。（2）基因组远远大于原核生物的基因组，具有许多复制起点，而每个复制子的长度较小。（3）真核细胞基因转录产物为单顺反子。一个结构基因经过转录和翻译生成一个mRNA分子和一条肽链。原核生物基因转录产物为多顺反子，功能上相关的几个基因往往在一起组成操纵子结构。,真核生物基因组与原核生物基因组的主要区别,（4）真核基因组大部分基因含有内含子，因此，基因是不连续的，称为断裂基因，需要进行转录后加工；原核基因组没有内含子结构，不需进行转录后剪接加工。（5）真核基因组中不编码的区域多于编码区域。原核基因组大部分为编码序列，不编码区域仅占一小部分。（6）真核生物基因组存在重复序列，重复次数可达百万次以上基因组远远大于原核生物的基因组。（7）真核生物基因组存在多基因家族、超基因家族和假基因。,
