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1、第22章 移植免疫Transplantation Immunology,移植有关概念,移植（transplantation）移植物（grafts）供者（donors）受者或宿主（recipient or hosts）,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1912,Alexis Carrel(France)Work on vascular suture and the transplantation of blood vessels and organs,Great events in history of transplantation,20世纪初，器官
2、移植实验探索,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1960,Peter Brian Medawar(1/2)Discovery of acquired immunological tolerance The graft reaction is an immunity phenomenon 1950s,induced immunological tolerance to skin allografts in mice by neonatal injection of allogeneic cells,Great events in history of t
3、ransplantation,1945年，Medawar提出移植排斥是免疫反应,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1980,George D.Snell(1/3),(1/3)Discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions H-genes(histocompatibility genes),H-2 gene Human transplantation antigens(HLA
4、)-MHC,Great events in history of transplantation,MHC的发现,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1990,Joseph E.Murray(1/2)Discoveries concerning organ transplantation in the treatment of human disease In 1954,the first successful human kidney transplant was performed between twins in Boston.Transplants
5、 were possible in unrelated people if drugs were taken to suppress the bodys immune reaction,Great events in history of transplantation,1954年，成功地进行第一例肾移植,Nobel Prize in Physiology or Medicine 1988,Gertrude B.Elion(1/3),George H.Hitchings(1/3)Discoveries of important principles for drug treatment Imm
6、unosuppressant drug(The first cytotoxic drugs)-azathioprine,Great events in history of transplantation,免疫抑制剂的发现,History of transplantation 年代 学者 主要贡献1900 Landsteiner*(1930)确定人红细胞主要的同种抗原1912 Carrell*器官移植1948 Snell和Gorer 发现小鼠H-2系统及其与组织移植的关系1953 Snell*(1980)H-2系统由K、D两个位点组成1958 Dausset*(1980)发现第一个人类白细胞抗
7、原（Mac）1962 Van Rood 鉴定出一个新的等位基因系统，即HLA-B座位1969 Amos 发现HLA-D座位1967 Benacerraf*(1980)和McDevitt 发现并证明Ir基因存在于MHC中1970 Sandberg 鉴定出HLA-C座位1975 Doherty*(1996)小鼠H-2D、K抗原对Tc杀伤病毒感染 细胞的限制作用1978 Rosenthal Ir基因产物Ia抗原参与M-T相互作用1978 Zinkernagel*(1996)MHC对T细胞发育分化的影响1987 Tonegawa*Ig的基因结构1990 Murray和Thomas*肾移植和骨髓移植*诺
8、贝尔奖获得者，括号内为获奖年代,角膜心脏肝脏肺脏 肾脏胰腺 骨髓皮肤,移植物分类,自体移植物（autografts）移植物来自受者自身同基因移植物（isografts）移植物来自遗传基因与受者完全相同的供者同种异型移植物（allografts）移植物来自同种但遗传基因型有差异的另一个体异种移植物（xenografts）移植物来自异种动物,移植排斥-免疫应答 抗原特异性 免疫记忆,Immunological basis of graft rejection,移植排斥反应,特异性免疫应答特异性记忆性初次排斥反应再次排斥反应,第一节 同种异型移植排斥的免疫学基础,移植抗原 同种异型移植排斥的机制,一
9、、移植抗原(Transplantation Antigens),概念移植物表达的引起宿主抗移植物免疫应答的抗原分类主要组织相容性抗原次要组织相容性抗原其他同种异型抗原,、主要组织相容性抗原,引起同种异型移植排斥反应的主要抗原能引起强烈而迅速的排斥反应HLA型别的差异是人类移植排斥反应的主要原因,、次要组织相容性抗原,引起机体较弱排斥反应的抗原发生较慢，强度较轻小鼠H-Y抗原，Y染色体编码HA-1HA-5等，非Y染色体连锁,、其他同种异型抗原,人类ABO血型抗原某些组织特异性抗原移植排斥反应强度:皮肤肾心胰肝血管内皮细胞（VEC）特异性抗原皮肤的SK抗原,二、同种异型移植排斥的机制,细胞免疫机制
10、 体液免疫机制NK细胞的作用,1、细胞免疫机制,同种异型移植排斥反应主要是由受者的T细胞介导的、针对移植物表面同种异型抗原的细胞免疫应答,(1)同种异型识别的分子机制,受者T细胞如何识别供者MHC分子？为什么有如此多的T细胞能识别同种异型MHC分子？1%-10%的受者T细胞能识别同种异型MHC分子10-10-的特异性T细胞前体识别一般抗原,受者T细胞如何识别供者MHC分子?直接识别间接识别,直接识别（direct recognition）,不需要抗原的加工过程，受者T细胞直接识别移植物细胞表面完整的同种异型MHC分子交叉识别(Cross recognition)受者T细胞克隆正常情况 识别自身
11、MHC分子-外来Ag肽复合物同种异型移植 识别供者MHC分子-Ag肽复合物分子基础 两者决定簇可能很相似,（2）CD4T细胞和CD8T细胞的作用,CD4T和CD8T均参与，CD4T更重要直接识别和间接识别活化的CD4T分泌CK激活和招募M直接识别活化的CD8T能杀伤移植物细胞间接识别活化的CD8T不能杀伤移植物细胞直接识别活化的Th2不能辅助受者B产生抗移植物抗体,而间接识别活化的Th2则能,、体液免疫机制,体液免疫在移植排斥反应中起一定作用超急性排斥反应中起重要作用（预存抗体）激活补体调理作用ADCC,移植排斥反应中起次要作用在某些情况下，抗体反而能保护移植物，防止或延缓排斥反应的发生，这种
12、抗体称为增强抗体（enhancing antibodies）增强抗体与移植物上的抗原结合，不激活补体，也不引起细胞毒效应，却可阻断其他抗体或效应T细胞对移植抗原的识别和对移植物的攻击，因而又称为封闭抗体（blocking antibodies）,、NK细胞的作用,受者NK细胞KIR不能识别同种异型移植物细胞表面的非己MHC抗原，抑制信号传入受阻，NK细胞被激活活化T细胞分泌IL-2、IFN-等细胞因子，活化NK细胞,第二节 同种异型移植排斥的分类及效应机制,宿主抗移植物反应 移植物抗宿主反应,同种异型移植排斥反应分类,宿主抗移植物反应(Host-versus-graft Reaction,HV
13、GR)见于一般器官移植移植物抗宿主反应(Graft-versus-host Reaction,GVHR)主要发生在骨髓移植和其他免疫细胞移植,一、宿主抗移植物反应,超急性排斥反应急性排斥反应慢性排斥反应,、超急性排斥反应（Hyperacute rejection）,发生时间 移植器官与受者血管接通后数分钟至12d内发生病理变化 血管内凝血缺血、变性和坏死,发生机制 预存抗体抗ABO血型抗原的抗体抗HLA抗原的抗体抗VEC抗原的抗体,激活补体系统激活凝血系统供者器官灌流不畅或缺血时间过长等非免疫学机制,Hyperacute rejection of a kidney allograft with
14、 endothelial damage,platelet and thrombin thrombi,and early neutrophil infiltration in a glomerulus,Hyperacute rejection of a renal allograft.Kidney is deep red and swollen.,Hyperacute rejection:Thrombi in glomerulus and fibrin in artery.Anti-donor antibodies bind to donor endothelial cells and acti
15、vate the complement cascade and clotting cascade.,Fibrin in artery,Thrombus in Glomerulus,、急性排斥反应（Acute Rejection）,发生时间 移植后数天至2周左右出现80%90%发生于移植后一个月内病理变化 急性体液性排斥反应血管内皮细胞损伤为主要表现的急性血管炎急性细胞性排斥反应实质细胞的坏死并伴有大量淋巴细胞、M浸润,发生机制 移植物血管损伤针对血管内皮细胞表面同种异型抗原的IgG抗体补体依赖的细胞毒作用实质细胞损害CD4+Th1介导的迟发型超敏反应CD8+Tc直接杀伤表达同种异型抗原的移植物
16、细胞,Acute rejection of a kidney with inflammatory cells in the interstitium and between epithelial cells of the tubules,、慢性排斥反应（Chronic Rejection）,发生时间 移植后数周、数月、甚至数年发生病理变化 间质纤维化，移植物内血管平滑肌细胞增生，血管硬化,发生机制 迄今尚不完全清楚急性排斥反应细胞坏死的延续和结果炎症性CD4+T细胞/M相关的慢性炎症非免疫学因素诱发组织器官的退行性变,Kidney Transplantation-Graft Rejection
17、,Chronic Vascular Rejection-Concentric Fibrous Intimal Thickening and Lymphocytic Infiltration,二、移植物抗宿主反应,同种异型骨髓移植时，供者骨髓移植物中的免疫活性细胞识别宿主移植抗原而发生的排斥反应GVHR可以损伤宿主，引起移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）急性GVHD慢性GVHD,Graft versus host disease,Graft versus host disease,发生条件移植物中含有足够数量的免疫活性细胞宿主处于免疫无能或免疫功能极度
18、低下的状态宿主与移植物之间的组织相容性不同,发生情况骨髓移植（主要）胸腺移植脾移植新生儿接受大量输血多数情况下由次要组织相容性抗原引发,1、急性GVHD,供受者HLA不相配或未对受者进行预防性处理时移植后数天，最迟在术后2个月内即可发生皮肤、肝脏、肠道等多个靶器官上皮细胞的坏死皮肤瘙痒性斑丘疹、厌食、恶心、腹泻、血清胆红素增高等由移植物中成熟T细胞介导，也可能与NK细胞有关,Acute graft-versus-host reaction with vivid palmar erythema,2、慢性GVHD,一个或多个器官的纤维化和萎缩最终可导致所累及器官的功能丧失,第三节 同种异型移植排斥
19、的防治,组织配型 免疫抑制剂治疗 诱导免疫耐受,一、组织配型,1.血型抗原配型-ABO、Rh血型抗原，供受者间的ABO和Rh血型必须相同2.HLA组织配型-HLA-A、HLA-B相配的位点数越多越好-HLA-DR相配最为重要,MHC and graft rejection,肾移植10年存活率HLA-A,B,DR错配数 10年存活率0 621 472 453 406 33,Laws of transplantation,供受者HLA-A和HLA-B相配的位点数越多，移植物存活几率越高供受者HLA-DR位点相配更重要，因为HLA-DR和DQ基因有很强的连锁不平衡，DR位点相配的个体，通常DQ位点也
20、相配,移植物存活与HLA配型的关系,二、免疫抑制剂治疗(Immunosuppressor Therapy),硫唑嘌呤、环磷酰胺抑制淋巴细胞增殖和分化，杀伤活化的T细胞环孢素A、FK506抑制T细胞活化过程中IL-2基因的转录抗CD3单抗（OKT3）活化补体，调理作用，溶解T细胞 抗炎皮质激素抑制TNF、IL-1、IL-6等炎症细胞因子分泌,环孢素A（cyclosporin A）,目前临床上最常用的免疫抑制剂抑制T细胞活化过程中IL-2基因的转录无骨髓抑制大剂量长期使用有肾毒性,FK506,大环内酯类抗生素作用机制与CsA相似免疫抑制作用更强，CsA的100倍毒性较低临床移植中与CsA合用效果更
21、好,三、诱导免疫耐受(Induction of Immune Tolerance),抑制T细胞活化供者可溶性MHC分子CTLA-4融合蛋白抗IL-2R单抗Th2类细胞因子针对TNF-，IL-2，IFN-的单抗微嵌合状态（microchimerism）同种实质器官移植，互相嵌合状态受者体内可检测到供者细胞或遗传物质移植物内M等细胞被宿主细胞代替,第四节 异种移植,异种移植(Xenotransplantation)不同种供受者之间的组织器官移植解决供体器官短缺的一条很好的潜在途径猪有可能是人类器官移植异种供者的优选物种 大量的猪人异种移植实验,易产生超急排斥反应：人体内存在针对远缘动物细胞表面多糖分子的抗体，常引起超急性排斥 存在问题：“人畜共患病”（违反自然规律，破坏种间隔离屏障）解决(前景):器官克隆、多能干细胞定向分化培养解决供体器官短缺的一条很好的潜在途径,表达人CD46(膜辅助因子蛋白)、CD55和CD59等敲除a-1,3半乳糖苷转移酶基因*,“transgenic pig”,
