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1、原发性血小板减少性紫癜,Idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP,血液科 范丽霞,原发性血小板减少性紫癜(又称免疫性血小板减少性紫癜或自身免疫性血小板减少性紫癜、特发性血小板减少性紫癜）是一种免疫性综合病征，是常见的出血性疾病。特点是患者的血清或血小板表面常存在抗血小板抗体，使血小板破坏过多，寿命缩短，引起紫癜；而骨髓中巨核细胞正常或增多，幼稚化。临床上根据发病机制、诱发因素、病情和病程可分为急性及慢性两种，二者发病机理及表现有显著不同。,概 述,病因及发病机理,急性型多发生于急性病毒性上呼吸道感染痊愈之后，提示血小板减少与对原发感染的免疫反应间有关，可能
2、感染后，在体内形成抗原抗体复合物，通过其抗体分子上的FC片段与血小板上FC受体相结合。附有免疫复合物的血小板易在单核-巨噬细胞系统内被破坏，而导致血小板减少。这一现象在体外已得到证实，故可认为是一种免疫复合体病。另一种理论认为，感染因素改变了血小板膜的结构，使其具有抗原性，致产生抗自身血小板抗体（自身免疫性疾病）。或者抗病毒抗体对血小板膜抗原有交差免疫反应。这些假说尚待证实。,慢性型患者中约半数可测出血清中有抗血小板抗体，该抗体分别属于免疫球蛋白G、M、A、C3、C4等，而以IgG最多见。血小板表面亦可结合免疫球蛋白，称血小板表面相关免疫球蛋白（PAIg），一般认为PAIgG可能是真正的抗血小
3、板抗体，通过其IgG分子上Fab片段与血小板特异性抗原结合，然后通过其FC片段与巨噬细胞受体结合，致血小板被吞噬和破坏。若血小板表面结合的IgG量多时，则可形成IgG双体，并激活补体，巨噬细胞上的FC和C3b受体起协同作用，血小板更易被破坏。PAIgG量与病情呈正相关。血小板和巨核细胞二者有共同抗原性，巨核细胞亦可直接受破坏。ITP患者产生抗血小板抗体的相关抗原，可能为血小板膜糖蛋白（GP）b/a。,细胞免疫 在发病机制中具体作用尚不清楚。TS的功能缺陷可能在本病中起一定作用。脾脏因素 通过体内闪烁扫描技术，以放射性同位素标记之抗体作用于血小板，发现约59的结合抗体和血小板在脾内破坏；约14在
4、肝内破坏，以破坏结合抗体量多的血小板为主，故后者多见于重症病例。此外，脾脏也是自身抗体合成的主要部位。雌激素的作用 雌激素对血小板生成有抑制作用，并能促进单核巨噬细胞对结合抗体血小板的吞噬作用。,临床表现一、急性型 二、慢性型,一、急性型 多为10岁以下儿童，两性无差异。多在冬、春季节发病，病前多有病毒感染史，以上呼吸道感染、风疹、麻疹、水痘居多；也可在疫苗接种后。感染与紫癜间的潜伏期多在13周内。成人急性型少见，常与药物有关，病情比小儿严重。起病急骤，可有发热。主要为皮肤、粘膜出血，往往较严重，皮肤出血呈大小不等的瘀点，分布不均，以四肢为多。粘膜出血有鼻衄、牙龈出血、口腔舌粘膜血泡。常有消化
5、道、泌尿道出血，眼结合膜下出血，少数视网膜出血。脊髓或颅内出血常见，可引起下肢麻痹或颅内高压表现，可危及生命。,二、慢性型 占ITP的80，多为2050岁，女性为男性的34倍。起病隐袭。患者可有持续性出血或反复发作，有的表现为局部的出血倾向，如反复鼻衄或月经过多。瘀点及瘀斑可发生在任何部位的皮肤与粘膜，但以四肢远端较多。可有消化道及泌尿道出血。外伤后也可出现深部血肿。颅内出血较少见，但在急性发作时仍可发生。脾脏在深吸气时偶可触及。,表 急性型和慢性型ITP的临床特征 特征 急性型 慢性型 发病高峰龄 24岁 1540岁 性别 无差异 女男=3-41 感染史 通常有 无 起病 急骤（大多2个月）
6、口腔血疱 严重病例有 通常无 血小板记数 常20*109/L(30-80)*109/L 与形态 形态正常 可有异形及巨大血小板 嗜酸性粒及淋 常见 少见 巴细胞升高 病程 4-6周，罕见更长 数月到数年 自发缓解 83%2%最终完全恢复 89%64%,实验室检查 一、血象 急性型血小板明显减少，多在20109L以下。出血严重时可伴贫血，白细胞可增高。偶有嗜酸性粒细胞增多。慢性者，血小板多在3080109L，常见巨大畸型的血小板。二、骨髓象 急性型 巨核细胞数正常或增多，多为幼稚型，细胞边缘光滑，无突起、胞浆少、颗粒大。慢性型，巨核细胞一般明显增多，颗粒型巨核细胞增多，但胞浆中颗粒较少，嗜碱性较
7、强。,三、免疫学检查 目前国内外多采用直接结合试验，如核素标记、荧光标记或酶联抗血清的PAIg检测法。国内应用酶联免疫吸附试验测定ITP患者PAIgG，PAIgM和PAC3阳性率分别为94、35、39。其增高程度与血小板计数负相关。急性型时PAIgM多见。巨核表面细胞亦可查出抗血小板自身抗体。四、其他 出血时间延长，束臂试验阳性，血块收缩不佳，血小板粘附、聚集功能减弱，51Cr或111In标记血小板测定，其寿命缩短。,诊断及鉴别诊断,国内诊断标准（1）多次化验检查血小板减少；（2）脾脏不增大或仅轻度增大；（3）骨髓检查巨核细胞正常增多，有成熟障碍；（4）具备以下5点中任何一点：强地松治疗有效；
8、脾功除有效；PAIg增高；PAC3增高；血小板寿命缩短；（5）排除继发性血小板减少症。,鉴别诊断,急性型须与某些严重之细菌感染，尤其是脑膜炎球菌感染；急性白血病，药物过敏及弥散性血管内凝血相鉴别。免疫性血小板减少症尚可见于红斑狼疮、结核病、结节病、甲状腺机能亢进、慢性甲状腺炎及自身免疫性贫血（Evans综合征）。,治 疗,一般治疗,急性型及重症者应住院治疗，限制活动，加强护理，避免外伤。禁用阿斯匹林等一切影响血小板聚集的药物，以免加重出血。止血药物对症处理也很重要，如止血敏可降低毛细血管通透性、使血管收缩、缩短出血时间，还可加强血小板粘附功能，加速血块收缩。每次250500mg，肌肉或静脉滴注
9、，每次250750mg加5葡萄糖溶液或生理盐水，23次日。安络血，可稳定血管及其周围组织中的酸性粘多糖，使血管脆性减低。1020mg，每日三次口服，或60100mg，加入5葡萄糖溶液500ml静脉滴注抗纤溶药物，如6氨基已酸46g，加入510葡萄糖水250ml静脉滴注，后每次用1g维持，一日量最多不超过20g。止血芳酸，每次0.10.3g加5葡萄糖液，静脉滴注，每日最大量0.6g。止血环酸0.25g，每日34次口服，或0.25g 静脉滴注，每日12次。可酌情选用。慢性型女性患者月经过多时，于月经来潮前1014天起，每日给予肌肉注射丙酸睾丸酮50mg，至月经来潮时停用，常有较好疗效。,一、肾上腺
10、皮质激素 急、慢性型出血较重者，应首选肾上腺皮质激素，对提升血小板及防治出血有明显效果，然而停药后，半数病例可复发，但再发再治仍有效。肾上腺皮质激素可抑制单核巨噬细胞系统的吞噬作用，从而使抗体被覆的血小板的寿命延长；改善毛细血管的渗透脆性，改善出血。常用强地松，剂量；急性型时为防止颅内出血，需用剂量较大，23mg/kg/d，至血小板达安全水平为止。慢性型0.51mg/kg/d，一般需23周始能显效，然后逐步减少剂量，510mg每日或隔日口服，维持期46个月。出血较重者静脉滴注氢化可地松或地塞米松疗效好。肝功能差或长期服强地松无效者，改用强地松龙有时可以奏效。长期用药者应酌情加同化类激素（如苯丙
11、酸诺龙）。,二、脾切除 脾切除是ITP的有效疗法之一。指征：慢性ITP，内科积极治疗6个月无效；肾上腺皮质激素疗效差，或需用较大剂量维持者（3040mg/d)；对激素或免疫抑制应用禁忌者；51Cr标记血小板检查，若血小板主要阻留在脾脏，则脾脏有效率可达90，若阻留在肝脏，则70的脾切除无效。脾切除有效率可达7090，术后复发率9.622.7%。长期效果为5060。,三、免疫抑制剂 环磷酰胺50150mg/d口服，一般26周才可奏效，缓解率3040%,对骨髓抑制作用强。硫唑嘌呤50150mg/d口服，缓解率40，需长期用药。长春新碱（VCR）0.025mg/kg，每次1mg，或长春花碱（VLB）
12、0.125mg/kg，每次不超过10mg，溶于500100ml生理盐水，缓慢静滴812小时，每710天一次，34次为一疗程，疗效较好。(长春胺生物碱可选择性地与单核巨噬细胞的微管球蛋白结合，抑制它们的吞噬作用和C3受体功能。),硫唑嘌呤 100-200mg/d，口服，3-6周为一疗程，随后以25-50mg/d维持8-12周。本药不良反应较小，相对安全。环孢素 主要用于难治性ITP的治疗。250-500mg/d，口服，3-6周为一疗程，维持量50-100mg/d，可持续半年以上。,四、免疫球蛋白 作用：抑制自身抗体的产生；抑制单核巨噬细胞的FC受体的功能；保护血小板免被血小板抗体附着。适应证：并
13、发严重出血的急性重症ITP；慢性ITP患者手术前准备；难治性ITP。疗效60左右，能快速升高血小板，但不能持久。首次剂量400mg/kg静脉滴注，连续5天，维持量400mg/kg每16周一次。皮质激素能影响免疫球蛋白对巨噬细胞的阻断作用，不宜合用。,五、达那唑（danazol，炔羟雄烯异恶唑）是一种合成雄激素，但其雄性作化用已被减弱。其作用可能是与恢复抑制性T细胞功能使抗体减少有关。剂量为每日口服400800mg，疗程2个月，孕妇禁用，定期查肝功能。,六、输注血小板 用于有危及生命的出血患者或术前准备。620U日，每输血小板2.5U（每单位相当于200ml全血所含血小板），可使血小板升高101
14、09L。如先输注免疫球蛋白再输注血小板，可使血小板寿命延长。输注血小板易使受者产生同种抗体，影响以生输注效果。,七、血浆置换 适用于急性重症患者，以图在短时间内除去部分抗血小板抗体。每日交换血浆35单位，连续数日。慢性ITP一般无效。,八、促血小板生成药 目前尚无有效的促血小板生成药。可用肌苷200600mg，每日三次口服；或200600mg静脉注射或滴注，每日12次。氨肽素1g，每日三次口服。核苷酸100200mg，每日三次口服。,九、中医中药 慢性ITP的中医辩证大多属气虚出血，宜用养气止血法，代表方为归脾汤。,病程及预后,急性型的病程短，有自愈趋势，约80患者可以缓解。50患者可在6周内
15、恢复，其余的在半年内完全恢复，620可转为慢性，病死率1，多在发病12周时。慢性型有1020可以自愈，多数病程较长，发作与缓解相间隔，有的呈周期性发作。个别严重患者，血小板极度减少，有颅内出血危险，后者为本病的致死原因。,病例分析,患者女，41岁，一周前无明显诱因出现皮肤出血点，无发冷、发热，无关节疼痛，尿便正常。平素月经量多，有血块，持续时间约一周。体格检查：体温36，轻度贫血貌，巩膜及皮肤无黄染，全身皮肤散在大小不等的出血点，浅表淋巴结不大，胸骨无压痛，两肺检查无异常，心尖部2/6级收缩期吹风样杂音，腹软，肝脾均未触及，双下肢无水肿。辅助检查：Hb 80g/L,RBC 3.2*1012/L
16、,RC 0.02,MVC 67fl,MCH 18pg,WBC 8.2*109/L,中性杆状3%，中性分叶62%，淋巴35%，PLT30*109/L。尿、便常规，肝功能、BUN检查均无异常。骨髓象增生明显活跃，粒红为0.91。全片可见巨核细胞206只，其中幼巨20只，颗粒型巨核细胞173只，裸核巨13只，无产血小板巨核细胞，可见颗粒巨体积小，胞浆量少，颗粒形成较少，血小板罕见，并可见畸形血小板。粒细胞系占0.43，各阶段比例、形态均正常。红细胞系增生活跃占0.45，中幼红0.26，晚幼红0.16，可见同期幼红细胞大小不等，以小为主，部分幼红细胞体积小，胞浆量少，边缘不整齐，并有核浆发育不平衡，呈“老核幼浆”，成熟红细胞大小不等，部分成熟红细胞中心淡染区扩大。淋巴细胞占0.12。铁染色细胞外铁（-），细胞内铁阳性率0.08。血清铁6.2umol/L，总铁结合力90umol/L，血清铁蛋白4ug/L。,分析思考：1、诊断及其依据？2、诊断该疾病的骨髓象？3、治疗原则及首选药物？4、该疾病的临床表现？5、肾上腺糖皮质激素治疗时，其用药时间如何掌握？,
