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1、原料药中间体的制备与分离,陈荣业 教授 多家企业技术顾问,邮箱：手机：,陈荣业 著作,原料药中间体的制备与分离,1,1.1 质量过程控制1.2 中间状态识别1.3 还原脱卤问题1.4 异构重排条件1.5 氧化副产抑制1.6 串联循环过程1.7 溶剂参与反应1.8 绿色工艺构思,2,1,5,8,6,反应机理与条件控制,2.分离时机与精制方法,2.1 利用酸碱提纯2.2 根据物性分离2.3 手性拆分过程2.4 衍生法化提纯2.5 吸附层析提纯2.6 分离过程控制2.7 外界因素影响2.8 副产综合利用,1.1 质量过程控制（一）,设备影响,合成工艺,产品质量,原料质量,1.1 质量过程控制（二）,
2、反应机理,结活关系,动 力 学,1.1 质量过程控制（三）,离子对,p-d键,1.2 中间状态识别（一）,1.2 中间状态识别（二）,Yield=50%,1.2 中间状态识别（三）,1.3 还原脱卤问题(一),成盐精制方法,同离子效应,速度函数,C-H键的生成：,1.3 还原脱（氟）问题(二),1.4 异构重排条件（一）,1.4 异构重排条件（二）,1.4 异构重排条件（三）,1.5 氧化副产抑制（一）,1.5 氧化副产抑制（二）,化学方法：Fe2+,物理方法：N2,1.6 串联循环反应（一）,1.6 串联循环反应（二）,氧化剂氧气,催化剂硝酸,1.7 溶剂参与反应（一）,CH2Cl2,1.7
3、 溶剂参与反应（二）,废酸量,选择性,能量,1.8 绿色工艺构思（一）,1.8 绿色工艺构思（二）,2.1 利用酸碱提纯（一）,2.1 利用酸碱提纯（二）,1、利用M1的酸性,2、利用P 的碱性,2.2 根据物性分离（一）,熔 点,沸 点,碱 性,沸 点,2.2 根据物性分离（二）,2.2 根据物性分离（三）,例2：不挥发、液体、极性相当的异构中间体,极性差异大的固体异构体,2.3 手性拆分过程（一）,外消旋体的拆分：,0.5 mol D-酸 0.5 mol D-酸-D-碱缔合物（固）+1 mol D-碱 0.5 mol L-酸 0.5 mol L-酸-D-碱缔合物（液）,外消旋体的选择性拆分
4、：,0.5 mol D-酸 0.5 mol D-酸-D-碱缔合物（固）+0.5 mol D-碱 0.5 mol L-酸 0.5 mol L-酸（液）,对映体,手性衍生化,非对映体,2.3 手性拆分过程（二）,杜塞酰胺的拆分提纯：,2.3 手性拆分过程（三）,对映体的消旋化（含氢手性碳）,拆分后的提纯：,的酒石酸缔合物,2.3 手性拆分过程（四）,杜塞酰胺工艺构思：,2.4 衍生化提纯（一）,2.4 衍生化提纯（二）,2.5 吸附层析提纯（一）,2.5 吸附层析提纯（二）,极性与极性差异,2.6 分离过程控制（一）,CH2Cl2,5,90,2.6 分离过程控制（二）,2.7 外界因素影响(一),液体表面的固体,2.7 外界因素影响(二),2.7 外界因素影响(三),2.8 副产综合利用,（一）废磷酸的回收利用,2.8 副产综合利用,（二）亚磷酸的回收利用,谢谢,
