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1、,卫生部国家临床重点专科厦门大学附属中山医院消化内科厦门大学消化疾病研究所厦门市消化疾病中心林振和,IgG4-related disease,IgG4-related disease，IgG4-RD,IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是近年来新发现的一组疾病体，以血清IgG4水平升高、受累组织IgG4阳性浆细胞浸润及纤维化为特征。本病好发于中老年男性，激素治疗效果显著。日本报道称该病的发病率为2.810.8/100万。该病自发现至今有不少于10种名称，如IgG4相关的硬化性疾病、IgG4相关的自身免疫病、高IgG4疾病、IgG4阳性多器官淋巴增殖综合征等，直到2010年才被统一命名为IgG4
2、相关性疾病。,IgG4相关性疾病具有以下特点,血清IgG4水平升高；受累器官或组织IgG4阳性浆细胞浸润；病变组织可形成纤维化或硬化；糖皮质激素治疗有效；作为一个系统性疾病，该病可累及全身多个组织器官，包括：胰腺、泪腺、涎腺、垂体、甲状腺、肺、主动脉、冠状动脉、肝胆、肾脏、前列腺、腹膜后、皮肤及淋巴结等。,临床上存在下述任何一项需高度怀疑本病,对称性泪腺、腮腺、颌下腺肿大；AIP（自身免疫性胰腺炎）；炎性假瘤；腹膜后纤维化；组织病理提示淋巴浆细胞增生或怀疑Castleman病（原因未明的反应性淋巴结病）。,临床上存在下述表现需怀疑本病：,单侧泪腺或腮腺或颌下腺肿大；眼部肿瘤样病变；自身免疫性肝
3、炎；硬化性胆管炎；前列腺炎；间质性肺炎；间质性肾炎；甲状腺炎或甲状腺功能减退；垂体炎；炎性动脉瘤；硬脑膜炎；纵隔纤维化。,临床上若遇到下列现象应考虑到本病,多克隆高免疫球蛋白水平；血清IgE升高或嗜酸性粒细胞升高；低补体或血清中存在免疫复合物；18-FDG-PET可出现肿瘤样改变或淋巴增殖改变。,病理特点,淋巴细胞和浆细胞浸润，伴有纤维化；嗜酸性粒细胞浸润，此时可伴有血清IgE水平升高；闭塞性静脉炎常见；大量淋巴细胞浸润时可形成肿瘤样团块或形成滤泡；可形成席纹样纤维化；组织结构和功能相对完整；免疫组化显示IgG4阳性浆细胞浸润明显（IgG4阳性/IgG阳性浆细胞40%）。,发病机制,目前认为其
4、发病可能与以下因素有关：遗传因素:细菌感染与分子模拟：幽门螺杆菌感染参与发病；自身免疫：,诊断标准（日本2011标准）,（1）临床上有单一或多脏器的弥漫性或特征性肿大、肿瘤、结节、肥厚的表现；（2）血清IgG4水平升高1350 mg/L；（3）组织病理：有明显的淋巴细胞、浆细胞浸润及纤维化；IgG4阳性浆细胞浸润：IgG4/IgG阳性比在40%以上，且IgG4阳性细胞超过10个/高倍视野。确诊：（1）+（2）+（3）；拟诊：（1）+（3）疑诊：（1）+（2）,治疗方案,基础用药是糖皮质激素，推荐剂量为相当于泼尼松0.6mgkg-1d-1，维持24周，36个月后逐渐减量至5mg/d，2.55 m
5、g/d维持3年。在糖皮质激素治疗以后，症状缓解后可加用免疫抑制剂硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤来减少激素用量或维持缓解。文献报道利妥昔单抗（美罗华）治疗对反复发作者有效。,卫生部国家临床重点专科厦门大学附属中山医院消化内科厦门大学消化疾病研究所厦门市消化疾病中心林振和,中国自身免疫性胰腺炎共识意见草案 2012,上海,一、AIH概述,自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一种以梗阻性黄疸、腹部不适等为主要临床表现的特殊类型的胰腺炎。AIP由自身免疫介导，以胰腺淋巴细胞及浆细胞浸润并发生纤维化、影像学表现胰腺肿大和胰管不规则狭窄、血清IgG4水平升高、类固
6、醇激素疗效显著为特征。AIP是IgG4相关性疾病(IgG4-RD)在胰腺的局部表现，除胰腺受累外，还可累及胆管、泪腺、涎腺、腹膜后、肾、肺等，受累器官也可见大量淋巴细胞、浆细胞浸润及IgG4阳性细胞。,二、流行病学,2007年日本的全国调查估计其年发病率为0.910万。我国近年来关于AIP的报道逐渐增多，已有300余例。AIP易被误诊为胰腺癌，为因疑诊胰腺癌而行手术切除最常见的良性病变，约占所有胰十二指肠切除术的2.5左右。,三、发病机制,(一)体液免疫：碳酸酐酶及乳铁蛋白共同抗原；自身免疫抗体(二)细胞免疫：AlP的效应细胞尚不清楚，但AIP患者胰腺组织以及外周血中激活的、携带HLA-DR的
7、CD4+及CD8+T细胞显著增加(三)遗传因素：主要组织相容性复合体抗原与人类的AIP易感性相关(四)微生物感染：幽门螺旋杆菌感染分子模拟(五)补体系统：循环免疫复合物,Hypothesis for the pathogenesis of AIP and IgG4-related disease.In the central tolerance,nave,and natural regulatory T cells(Tregs)derived from the thymus suppress autoreactive CD4 or CD8 cells in the normal state.I
8、n the IgG4-related disease,the basic concept is the biphasic mechanism of“induction”and“progression”.Initial response to self-antigens(LF,CA-II,CA-IV,PSTI,amylase-alpha,PBP peptide of H.pylori,etc.)might be induced by decreased nave-Tregs.Th2 immune responses followed by Th1 type immune response wit
9、h release of proinflammatory cytokines(IFN-,IL-1beta,IL-2,TNF-).In progression,Th2 type immune responses with producing IgG,IgG4 and autoantibodies may be involved in pathophysiology.IgG4 and fibrosis may be regulated by increased IL-10 and TGF-secreted from inducible memory Tregs,respectively.iTreg
10、 inducible Treg,TE effector T cell,nTreg natural Treg,四、组织病理学,(一)大体特征：肉眼观察AIP胰腺肿胀增大、切面呈灰黄色、质硬，疾病后期由于胰腺实质广泛纤维化从而导致胰腺萎缩和硬化。根据胰腺病变范围可分为弥漫性增大与局灶性肿块两种。(二)组织学特征：根据组织病理学镜下特征将AlP分为1、2两型：(1)1型AIP：其病理特征为不伴有粒细胞性上皮损害(GEL)的淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(LPSP)；(2)2型AIP：其病理特征为伴有GEL的特发性导管中心性胰腺炎(IDCP)。,a：弥漫性AlP，全胰弥漫性增大；b：胰头部局灶性AlP，箭头示
11、狭窄胰管,1型AIP典型的组织病理学所见a：低倍镜下示LPSP改变：胰腺导管周围显著淋巴细胞、浆细胞浸润(圆圈所示)，伴席纹样纤维化和闭塞性静脉炎(箭头所示)；b：席纹样纤维化表现：较短的胶原纤维在各个方向随机分布，填充炎性细胞和成纤维细胞；c：闭塞性静脉炎(圆圈所示)，而附近的动脉没有受累(箭头所示)；d：免疫组化显示导管周围大量IgG4阳性浆细胞(30个高倍视野),2型AIP典型的胰腺组织病理学所见a：低倍镜下显示导管周围淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞浸润，伴有上皮内炎症和小导管破坏(实箭头)以及小叶内的淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞浸润(虚箭头)，未见LPSP中显著的席纹样纤维化表现；b：粒
12、细胞性上皮损害(GEL)，导管周围和上皮内中性粒细胞浸润，破坏导管上皮，常形成微脓肿,五、临床表现,1型和2型AIP的临床表现既有相似之处，也存在不同。1型AIP多见于中老年男性，平均发病年龄60岁，起病隐匿，临床表现多样，包括胰腺表现及胰腺外表现。与1型AIP相比，2型AIP发病年龄更年轻(平均50岁左右)、男女比例无差异、腹痛及急性胰腺炎比例较高、胰腺外器官很少受累。2030的2型AlP患者合并炎症性肠病，尤其是溃疡性结肠炎。,(一)胰腺表现梗阻性黄疸；体重减轻；糖尿病；上腹痛或上腹不适。部分患者(约15)表现为急性胰腺炎，或因体检时发现胰腺肿大就诊。另外可伴有腹泻以及全身不适、乏力、恶心
13、、呕吐等非特异性症状。体格检查可有皮肤、巩膜黄染，部分有上腹部轻压痛，也可无阳性体征。(二)胰腺外表现 1硬化性胆管炎；2涎腺炎和泪腺炎；3腹膜后纤维化；4淋巴结病；5其他,六、影像学,(一)腹部超声(二)CT(三)MRI和MRCP(四)EUS及IDUS(五)ERCP(六)PET,AIP在CT征象a、b：胰腺弥漫性增大，呈腊肠样改变，增强早期仅轻度强化(a)，延迟期明显强化(b)，胰周有低密度包膜样边缘；c、d：局灶性AlP表现为胰头低密度肿块，在增强早期仅轻度强化(c)，延迟期明显强化(d)；e：胆总管扩张，管壁明显增厚；f：两肾皮质多发楔形低强化病灶，为AIP合并肾小管问质性肾炎表现,Al
14、P的MRI征象atTI加权见腊肠样胰腺，较肝脏、脾脏呈低信号，正常小叶结构消失；b：T2加权见胰腺较肝脏高信号，与脾脏等信号；e、d：动态增强MRI显示胰腺实质延迟增强,Pancreas images of type 2 AIP CT shows swelling of the pancreas(a).MRCP(b)and ERCP(c)show obstruction of the main pancreatic duct.,AIP的典型EUS征象a：长箭头显示胰头低回声肿块，短箭头显示主胰管穿透肿块；b：长箭头显示胰腺低回声肿块，短箭头显示增厚的胆总管；c：增厚的胆总管呈内外高回声、中间低
15、回声的“三明治状”,AIP在ERCP下的表现a：显示典型的主胰管弥漫性、不规则狭窄；b：显示主胰管多发性、节段性狭窄；c：显示主胰管局灶性狭窄；d：显示主胰管弥漫性狭窄及胆总管下段狭窄；e：胆总管中下段狭窄；f：粗箭头显示肝门部胆管狭窄，细箭头显示肝内胆管多发节段性狭窄,Pancreas images of type 1 AIP.a Swelling of the pancreas with hepatic phase enhancement and low-density capsule like rim.b Pancreatogram shows diffusely irregular n
16、arrowing of the main pancreatic duct.c Cholangiogram shows stenosis of the biliary duct,1型AIP的PET及PET-CT征象a、b：可见胰腺弥漫性摄取增加；c、d：可见纵隔多发淋巴结摄取增高,七、实验室检查,(一)高-球蛋白血症及高IgG4血症(二)自身抗体阳性：ALF、ACA-1I阳性；ANA、RF阳性；AMA、抗ss-A/B抗体、ASMA等阳性率则很低。2型患者自身免疫抗体多为阴性(三)肝功能异常：直接胆红素升高（胰腺肿大压迫胆管或伴IAC）。(四)血清胰腺酶学改变：血清脂肪酶、血淀粉酶可升高。(五)胰
17、腺内、外分泌功能异常：血糖升高，BT-PABA（胰功肽试验）降低。(六)其他 ESR、CRP、IgE、CAl99等指标升高，CAl99甚至可高于1000Uml。激素治疗后通常可下降。,八、诊断,AIP无特异性临床表现，需与胰腺癌、CP鉴别，应结合影像学、实验室检查、胰腺外器官受累、病理学和激素疗效做出诊断。2002年，日本胰腺学会首先提出AIP诊断标准，此后韩国、美国等也相继推出诊断标准。2010年，国际胰腺学会整合各国对AIP的诊断意见，发布AIP诊断标准国际共识。,注：+：诊断性激素治疗必须在包括EUS-FNA等手段除外胰腺癌的前提下谨慎实施；：部分AIP患者表现有低密度占位、胰管扩张或胰
18、腺远端萎缩，梗阻性黄疸和(或)胰腺占位患者有上述不典型表现高度提示胰腺癌，应先按照胰腺癌处理，除非有强烈提示AIP的其他征象并完全排除胰腺癌；：内镜下十二指肠乳头活检有一定诊断价值，壶腹常在AIP时受累,根据AIP诊断标准国际共识，对AIP的诊断应从影像学检查开始。如患者有典型的影像学征象，且有实验室检查或胰腺外受累证据，即可诊断为AIP，可行激素治疗。如影像学不典型，需除外胰腺癌，再结合实验室检查、组织病理学证据做出诊断。如行诊断性激素治疗，必须除外胰腺癌，疗程不长于2周；复查影像学提示胰腺或胰腺外病变明显好转者支持AIP诊断。,九、鉴别诊断,(一)胰腺癌：两者的鉴别需结合影像学、实验室检查
19、、病理学及激素疗效等。(二)PSC：AIP伴发的IAC(三)胆管癌：部分AIP伴发的IAC需与胆管癌鉴别。胆管内超声(IDUS)(四)酒精性慢性胰腺炎(alcohol chronic pancreatitis，ACP)(五)胰腺炎性假瘤,十、治疗,AIP的治疗以口服激素为主。如激素疗效不佳，首先需要考虑诊断是否正确，然后可换用或联用免疫调节剂乃至利妥昔单抗。对胰腺内、外分泌功能不全者应给予相应治疗。已经确诊的AIP患者无需常规进行ERCP，对诊断不明确或黄疸较重患者可考虑内镜介入治疗。,(一)口服激素治疗：糖皮质激素是AIP的首选治疗方法。激素治疗可进一步证实诊断、缓解梗阻性黄疸等症状、改善组
20、织结构异常、在急性期改善胰腺内外分泌功能。泼尼松30-40mgd或0.6mg.kg-1d-1。起始剂量治疗24周后，应结合临床症状、影像学和实验室检查进行综合评价，如效果较好可逐渐减量，以每12周减少5 mg为宜，再根据临床表现采用5 mgd剂量维持或停药。小剂量激素维持治疗可减少复发，但不能避免复发，有报道在维持治疗或停药后复发率为1724。,(二)免疫调节剂和利妥昔单抗：硫唑嘌呤(AZA)、6-巯基嘌呤(6-MP)或霉酚酸酯(MMF)等免疫调节剂可用于激素治疗无效的患者。利妥昔单抗(RTX)对激素和免疫调节剂抵抗的AIP患者效果良好。(三)熊去氧胆酸：并发糖尿病、肝功能损害(四)内镜介入治疗：ERCP(五)外科治疗：临床难以排除恶性肿瘤时,十一、随访与预后,对AlP患者的随访应关注其临床症状和影像学变化以及药物不良反应。1型AIP复发率较高，约2040的患者初次激素治疗停药后可能复发，复发后仍可给予激素或联用换用免疫调节剂和单抗类药物。2型AlP少有复发。部分AIP病程可呈自限性，病程反复者可形成结石。虽有进展或合并胰腺癌的个案报道，但AIP与胰腺癌之间的相关性还不明确。建议对病程较长的AIP患者按时随访。,45,我力有限，靠你众力搏程；我力有限，靠你定向领航；遥遥苦辛路，浓浓同路情；为了那一天，启程,
