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1、脑梗死的抗凝治疗指南解读,邓美英西安交通大学医学院第一附属医院神经内科,血栓/栓塞是脑梗塞的主要原因,动脉粥样硬化性血栓形成机制,溶栓,抗凝治疗的历史,O R A L A G E N T S,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,2005,AC=anticoagulant;DTI=direct thrombin inhibitor;LMWH=low-molecular-weight heparin.,肝素,低分子肝素,戊聚糖钠,华法林,直接凝血酶抑制剂,AHA急性缺血性卒中的早期治疗指南2013版,脑梗塞急性期治疗策略（指南推荐）,r-tPA静脉溶栓,
2、预防复发抗血小板防止并发症康复,可能的药物治疗:动（静）脉溶栓/取栓他汀类药物,3-4.5小时,4.5-24小时,24-48小时,风险与获益的权衡脑梗死急性期不推荐抗凝治疗,2013AHA指南-急性期抗凝治疗,1.阿加曲班或其他凝血酶抑制剂治疗急性缺血性卒中的有用性尚不明确（b类，B级）这些药物应当在临床试验中使用（新建议）2.紧急抗凝用于缺血性卒中同侧颈内动脉严重狭窄患者的有用性尚不明确（b类，B级）。（新建议）3.治疗急性缺血性卒中患者，不建议将紧急抗凝用于预防早期复发性卒中、阻止神经症状恶化或改善结局（类，A级）。如果进一步的数据表明极早期静脉内给予抗凝剂治疗继发于大动脉血栓形成或心源性
3、栓塞的梗塞患者有效，这一建议还会改变。如果患者适合静脉溶栓，不应该用紧急抗凝代替静脉溶栓（类，A级）。（与以前的指南相同）4.不建议将紧急抗凝用于中度到重度卒中的患者，因为它增加严重颅内出血并发症的风险（类，A级）。（与以前的指南相同）5.不建议在静脉rtPA 后24 h内开始抗凝治疗（类，B级）。（与以前的指南相同）,FISS研究亚裔急性脑梗塞抗凝治疗,研究机构：在覆盖二百万人口的四间香港医院开展研究对象：20个月内筛选308例患者(年龄80岁，发病48小时)研究方法：随机、安慰剂对照、双盲的观察结论：治疗急性缺血性中风患者，速碧林0.4ml，每天二次是安全和有效的。每5个病人中有1个病人可
4、以避免死亡或生活依赖,NEJM，1995;333,1588-1593,急性期抗凝治疗临床试验,在欧洲进行的FISS-bis研究显示，LMWH与安慰剂相比较，未发现减少死亡和生活依赖,FISS-tris研究亚裔急性脑梗塞抗凝治疗,研究对象：353例重度颅内大动脉狭窄/闭塞脑梗塞（那屈肝素钙组180例，阿司匹林组173例）年龄80岁，发病48小时)研究方法：随机、对照、双盲的观察 低分子量肝素和阿司匹林治疗10天,继以口服阿司 匹林治疗结果显示:-6个月时低分子量肝素组预后良好(巴氏指数85分)的比例高于阿司匹林组(73%对69%)-改良Rankin量表评分为01分的比例亦高于阿司匹林组(OR=1
5、.55)-而两组梗死后出血转换的危险相似,Lancet Neurol 2007;6:407-413,急性期抗凝治疗临床试验,低分子量肝素在脑血管疾病中应用的专家共识2005,1、临床上对房颤、频繁发作TIA，或椎-基底动脉TIA患者可考虑选用抗凝治疗。2、低分子肝素并非适用于所有急性缺血性卒中患者。3、对于合并颅内血管狭窄的急性卒中患者，低分子肝素治疗有效。4、如果患者因房颤、夹层动脉瘤等，拟长期应用华法林，治疗卒中时可以考虑应用低分子肝素。,2010中国急性缺血性卒中指南推荐,(1)对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗(级推荐，A级证据)。(2)关于少数特殊患者的抗凝
6、治疗，可在谨慎评估风险、效益比后慎重选择(级推荐，D级证据)。(3)特殊情况下溶栓后还需抗凝治疗的患者，应在 24h后使用抗凝剂(级推荐，B级证据)。,非瓣膜病房颤脑栓塞的抗栓治疗,房颤心房内血流缓慢，与静脉内血栓类型相同，因此房颤血栓栓塞的预防应该以抗凝药物为适宜房颤并栓塞性脑卒中抗凝治疗的目的：防止血栓蔓延 防止心脏新的栓子生成房颤并栓塞性脑卒中急性期4.5h以内静脉溶栓,2012心房颤动抗凝治疗中国专家共识,心源性卒中后的最初2周内卒中复发的风险最高，然而在卒中急性期进行抗凝治疗将会增加颅内出血或梗死后出血的风险不推荐为发病2周以内的缺血性卒中患者进行抗栓治疗发病2周以后若无禁忌证应开始
7、抗栓治疗，其治疗原则与一般房颤患者相同,房颤所致卒中显著增加致残率,Lin et al.stroke 1996,卒中后（月）,卒中后严重残疾发生率（%）,显著增加卒中复发的危险,最新房颤处理指南,2012 ESC心房颤动指南2012 美国胸科医师协会 ACCP 92012 英国 NICE心房颤动指南2012 加拿大心房颤动指南2012 心房颤动导管和外科消融专家共识2012 心房颤动抗凝治疗中国专家共识,卒中风险评估 出血风险评估 抗凝策略和选择 不同抗凝药物评价 抗凝药物的监测 特殊患者的抗凝治疗,房颤患者卒中风险分层方法 CHADS2评分,脑卒中发生率(%/年),n=120,n=463,n
8、=523,n=337,n=220,n=65,n=5,CHADS2 得分,1.9,2.8,4,5.9,8.5,12.5,18.2,0,5,10,15,20,0,1,2,3,4,5,6,引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布,CHADS2 2者给予口服抗凝药,既往有房颤病史的患者，CHADS2 2者给予OAC,*P 0.005 vs.北美,*,*,*,*,*,10%,房颤患者卒中预防策略,在常规监测INR的情况下，中高危房颤患者长期使用华法林的疗效已经经过多个临床试验证实，要优于安慰剂，阿司匹林，阿司匹林+氯吡格雷。,华法林抗凝效果和地位受到认同-与安慰剂相比，使卒中的
9、相对危险下降64,1.Hart et al.Ann Intern Med 2007;146;857-867.,*对照组的患者允许使用安慰剂,N2900 对所有卒中：相对危险下降64 对缺血性卒中 相对危险下降67,AFASAK I,1989(2);1990(3),SPAF I,1991(5),BAATAF,1990(4),CAFA,1991(6),SPINAF,1992(7),EAFT,1993(8),全部试验 N=6,研究，年（参考文献）,相对危险降低(95%CI),剂量调整的华法林对比安慰剂或无治疗,华法林抗凝效果和地位受到认同-华法林优于抗血小板治疗,N=11,748卒中相对危险下降 3
10、7%在进行荟萃分析的11项试验中，有8项与阿司匹林进行对比，3项与其他抗血小板治疗进行对比,1.Hart et al.Ann Intern Med 2007;146;857-867.,AFASAK I,1989(2);1990(3),AFASAK,1998(14),Chinese ATAFS,2006(30),EAFT,1993(8),阿司匹林试验(n=8)*,ACTIVE W,2006(28),全部抗血小板试验 N=11,研究，年（参考文献）,相对危险降低(95%CI),剂量调整的华法林对比抗血小板药物,SPAF,1994(10),年龄75岁,年龄75岁,NASPEAF,2004(25),P
11、ATAF,1999(16),SIFA,1997(12),华法林的使用方法,剂量初始给药从低剂量（如1.5mg/d或3.0mg/d）开始，如初始剂量治疗INR不达标时，一般可按照0.5mg/d-1.0mg/d的幅度逐渐递增并连续（每35天）检测INR，直至达到目标值特殊人群*应从更低剂量开始用药INR监测目标INR 值：2-3（老年患者与一般 成年人采取相同的INR目标值）,*如老年人、心力衰竭、肝脏疾病、近期曾进行手术治疗、或正在服用可增强华法林作用的药物者,华法林的使用方法,INR监测频度治疗初期,INR检测 1次/3-5日当INR达到目标值、华法林剂量相对固定后，每4周检测一次即可。稳定的
12、患者最长可3个月检测一次。如患者在接受华法林治疗过程中应用了可能影响华法林作用的药物或发生其它疾患，则应增加检测频度，并视情况对华法林剂量做出调整。,影响INR的因素,注：一些食物：西柚、芒果、大蒜、生姜、洋葱、海带、花菜、甘蓝、胡萝卜；参类、银杏等可对华法林的抗凝作用产生明显影响,卒中风险评估 出血风险评估 抗凝策略和选择 不同抗凝药物评价 抗凝药物的监测 特殊患者的抗凝治疗,房颤患者出血风险评估的标准,1.Pisters R,et al.Chest 2010;138:10931100.2.Gage BF,et al.Am Heart J 2006;151:713719.3.Fang MC,
13、et al.J Am Coll Cardiol 2011;58:395401.,1,2,3,HAS-BLED(高血压，肾脏/肝脏功能异常，卒中，具有出血病史或倾向，INR易变，老年，共用药物/酒精)1,ATRIA(心房颤动的抗凝治疗与危险因素)3,HEMORR2HAGES(肝脏或肾脏疾病，酒精滥用，恶性肿瘤，年长如年龄超过75岁)，血小板计数或功能降低，具有再出血风险的高血压(未控制)，贫血，遗传因素，跌倒风险过高，以及卒中2,应用口服抗凝药物时出血风险的评估HAS-BLED评分系统,评分为02分者属于出血低风险患者，评分3分时提示患者出血风险增高。不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁
14、忌证 当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评估，制定适应的抗凝措施。华法林的初始剂量应更低，并加强监测,说明：“高血压”系指收缩压160 mm Hg；“肾功能异常”系指长期透析或肾移植或血清肌酐200mol/L者；“肝功能异常”指慢性肝病（例如肝硬化）或具有肝功能明显受损的生化证据（胆红素高于正常上限的2倍，谷草转氨酶/谷丙转氨酶/碱性磷酸酶高于正常上限的3倍等）；“药物”是指同时应用抗血小板药物、非甾体类抗炎药物、皮质激素等增强华法林作用的药物。,HAS-BLED得到所有更新指南的推荐,和ATRIA评分相比，具有更强的预测性；和其他评分标准相比，HAS-BLED评分包括 可以进行积极管理以降
15、低出血风险的危险因素 和出血以及大出血/颅内出血事件具有 更强的临床相关性 其有效性在多项独立的队列研究中得到证实,ROLDAN V,et al.CHEST 2012Apostolakis S,et al.J Am Coll Cardiol 2012,正确使用HAS-BLED评分,评分为02分者属于出血低风险患者，评分3分时提示患者出血风险增高HAS-BLED 用来确定出血风险，增加改善风险因素的意识(例如：血压、不稳定的INR和伴随药物)不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评估，制定适应的抗凝措施在使用新型抗凝药时，若HAS-BLED评分3分，
16、应使用低剂量：达比加群110mg bid（IIaB），利伐沙班15mg qd（IIaC）,卒中风险评估 出血风险评估 抗凝策略和选择 不同抗凝药物评价 抗凝药物的监测 特殊患者的抗凝治疗,目前抗凝药种类,凝血酶间接抑制剂：肝素、低分子量肝素凝血酶直接抑制剂：Dabigatran（达比加群酯）、比伐卢定维生素K拮抗剂：华法林Xa因子抑制剂：Rivaroxaban（利伐沙班）、Apixaban（阿哌沙班）,新型抗凝药物的研发：单靶点（II a or Xa）,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,Adapted from Bates Br J
17、Haematol 2006,TTP889,TFPI(tifacogin)NAPc2,口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）注射间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠IdraparinuxBiotinylated idraparinux,口服达比加群（Dabigatran）,APC(drotrecogin alfa)sTM(ART-123),1.Connolly et al,2009;2.Wallentin et al,2009;3.Oldgren et al,2010;4.Patel et al,2010;5.Lopez et al,2010 6.NCT00
18、781391,新型口服抗凝药物 VS.华法林（房颤卒中预防领域）,RELY、ROCKET AF 和ARISTOTLE研究均已完成,RELY、ROCKET AF&ARISTOTLE研究比较,1.N Engl J Med 2009;361(12):1139-51.2.N Engl J Med 2011;365;883-91.3.N Engl J Med 2011;365(11):981-92.,新型口服抗凝药的共同优势,疗效不劣于、甚至优于华法林较华法林显著降低颅内出血的发生率疗效可预测无需监测较少的药物食物相互作用,颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于华法林,事件发生率(%),P=0
19、.07,P=0.003,P=0.019,Camm AJ et al.Eur Heart J 2012,ESC 2012房颤指南：抗凝药物的选择,65岁和孤立性房颤患者，包括女性,卒中风险评估(CHA2DS2-VASc 评分),0,1,2,评估出血风险(HAS-BLED评分);考虑患者评价/偏好,新型抗凝药;利伐沙班,达比加群阿哌沙班,维生素 K 拮抗剂,不进行抗栓治疗,口服抗凝药,是,非瓣膜性房颤,瓣膜性房颤,ACCP 2012房颤指南：抗凝药物的选择,华法林INR目标值 2.5(范围2-3)阿司匹林:75-325mg/日,You JJ et al.Chest 2012;141（2 suppl
20、）：e531S-75S.,2012年加拿大房颤指南,在CHADS2评分低（CHADS2=0）的情况下，年龄65岁、血管疾病和女性等额外风险因素会增加卒中风险,Canadian Journal of Cardiology 28(2012)125136,心房颤动抗凝治疗中国专家共识 2012,在常规监测INR的情况下，中高危房颤患者长期使用华法林的疗效已经经过多个临床试验证实，要优于安慰剂、阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷,卒中风险评估 出血风险评估 抗凝策略和选择 不同抗凝药物评价 抗凝药物的监测 特殊患者的抗凝治疗,目前没有证据表明应用阿司匹林或抗血小板药物用于房颤卒中预防可降低全因或心血管死亡率
21、。抗血小板药物(包含阿司匹林单药治疗)和口服抗凝药相比，大出血和颅内出血风险接近，特别是对老年患者更是如此。,ESC 2012房颤指南:阿司匹林应用支持证据有限,Camm AJ et al.Eur Heart J 2012,存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢,华法林存在临床使用局限性,需要剂量调整和监测INR,需要与注射用的抗凝药物重叠使用,关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.03.0,INR,Camm AJ et al.Eur Heart J 2012,ESC 2012房颤指南:所有新型抗凝药均优先于华法林,ESC 2012 房
22、颤指南对新型抗凝药的推荐,Camm AJ et al.Eur Heart J 2012,2012 ESC房颤指南：新型抗凝药并无优劣之分,需使用口服抗凝药物时，优先推荐新型抗凝药；但由于目前没有不同新型抗凝药头对头的研究，故对于新型抗凝药，并没有充分的证据表明一种药物显著优于另一种。,卒中风险评估 出血风险评估 抗凝策略和选择 不同抗凝药物评价 抗凝药物的监测 特殊患者的抗凝治疗,新型抗凝药抗凝活性的“监测”,Thromb Haemost 2010;103:34-39.,抗凝治疗的几点说明,由华法林换新抗凝药，一定要等INR2.0用新抗凝药一定注意定期评价肾功能，特别是老年人常规凝血检查不能用来调整剂量或监测安全性，但以下检查可粗略估计药物作用：aPTT用于达比加群作用 PT用于利伐沙班作用新抗凝药目前都没有特异拮抗剂,卒中风险评估 出血风险评估 抗凝策略和选择 不同抗凝药物评价 抗凝药物的监测 特殊患者的抗凝治疗,目前各国指南均不推荐脑梗塞急性期抗凝治疗抗凝治疗是房颤治疗的核心策略之一房颤抗凝治疗包括了卒中的一级和二级预防加强高危房颤患者的抗凝治疗是我国当前的重要任务华法林仍然为抗凝治疗的首选药物新型抗凝药将逐渐发挥其优势，在抗凝治疗中将占有重要地位,总结,Thank You!,
