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1、儿童非霍奇金淋巴瘤Childhood Non-Hodgkin Lymphoma,广西区肿瘤医院化疗三科 柯 晴,概述,年龄范围：0-18岁；原发于淋巴结及其他器官淋巴组织的恶性肿瘤；在儿童恶性肿瘤中，淋巴瘤发病率为第三位，仅次于白血病和颅内肿瘤。国际上儿童淋巴瘤的总体的5年无病生存率已达70%以上。我国仍相对落后，诊断和治疗水平相差较大。Percy CL,Smith MA,Linet M,et al.:Lymphomas and reticuloendothelial neoplasms.National Cancer Institute SEERProgram,1999.NIH Pub.No
2、.99-4649.p35-50.,概述,儿童淋巴瘤在组织学、临床表现、治疗策略、化疗方案及预后均与成人淋巴瘤有所不同；需了解病理、分期、危险度分组、免疫表型、细胞遗传学等情况；采用现代治疗方法：儿童NHL治愈率达70%-80%（局限期90%，广泛期70%）,病理分型,儿童NHL主要的组织类型:伯基特淋巴瘤（40%）淋巴母细胞淋巴瘤（30%）弥漫大B细胞淋巴瘤（10-20%）间变大细胞淋巴瘤（10%）,疾病分期,1、详尽的体格检查：体表肿块或淋巴结、肝、脾；2、骨髓细胞学检查；3、PET-CT或胸、腹、盆腔影像学检查（必要时头颅CT或MRI了解有无颅内浸润）；4、脑脊液细胞学；5、全身骨扫描；6
3、、必要时眼底检查。通过以上检查确定肿瘤浸润范围，明确临床分期。,分期（StJude NHL分期系统）,I期 单个肿块（结外）或单个解剖区（淋巴结）受累，除外纵膈及腹部起源。II期 横膈同一侧的病变，单个肿块（结外）伴有 区域淋巴结浸润。A：2个淋巴结区病变。B：2个结外病变，伴或不伴局部淋巴结浸润。胃肠道原发（通常为回盲部）伴或不伴系膜 淋巴结浸润，基本完全切除。,III期 横膈二侧有病变 A：2个单发性肿块（结外）。B：2个淋巴结区。所有原发于胸腔的病变。所有广泛的未完全切除的腹腔病变。所有脊椎旁或硬膜外肿瘤。IV期 有中枢浸润或骨髓浸润 注：骨、肺、肌肉、皮肤等器官侵犯也定为期,分期,分期
4、,中枢神经系统浸润定义（存在以下任何一项）：脑脊液标本离心发现淋巴瘤细胞；有明确中枢神经系统受累症状和(或)体征，如颅神经瘫痪，并不能用其他原因解释；脊髓浸润；孤立性脑内肿瘤占位性病变。骨髓受累定义：骨髓细胞学见肿瘤细胞（通常为5的幼淋细胞）或骨髓活检发现局灶性肿瘤细胞浸润。,儿童NHL与成人NHL不同之处,各类型特点及治疗,根据不同病理、不同分期和危险因素选择不同强度治疗方案；治疗手段主要为化疗，手术和放疗的作用和重要性不同，应合理选用；,各类型特点及治疗,伯基特淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤,伯基特淋巴瘤及弥漫大B细胞性淋巴瘤,均为成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-
5、NHL），属于高侵袭性恶性肿瘤。占儿童NHL60%。按危险因素分层治疗，国际常用的疗效好的方案：（1）NHL-BFM-90/95（2）LMB-89（3）FAB/LMB/96按目前标准化疗方案，局限期患者5年无事件生存率90%以上，广泛期约70-80%。,伯基特淋巴瘤概述,占儿童NHL40%。分流行区及散发区，流行区与EB病毒有关，散发区与EB病毒无关。流行区常累及下颌骨。散发区常广泛浸润腹内及骨髓。腹部是散发区伯基特淋巴瘤最常见的侵犯部位（占90%）。,伯基特淋巴瘤组织学特点,高侵袭型成熟B细胞型。免疫表型：B细胞发育后期肿瘤；CD19+、CD20+、CD22+、CD10+、SmIg+、TdT
6、-、ki67(+)99%细胞遗传学：染色体异常t（8；14）易位；C-myc基因重组；,伯基特淋巴瘤临床表现,多见于5-10岁男孩；常表现为右下腹包块或急性阑尾炎、小肠梗阻；肿瘤侵犯肠道、肠系膜、腹膜后、肾脏、卵巢和腹膜表面；头颈区为第二常见侵犯部位，表现为扁桃体、颈部淋巴结肿大，可侵犯下颌骨或软组织；常有中枢及骨髓侵犯，恶性程度高，进展快，死亡率高；广泛期有高危肿瘤溶解综合征和高尿酸性肾病；,儿童弥漫大B细胞淋巴瘤临床特点,DLBCL占儿童NHL10-20%；更常见于10岁以上儿童；临床表现与伯基特淋巴瘤相似，但较少侵犯骨髓及中枢；国外报道大部分DLBCL起源于B细胞生发中心；大约20%起源
7、于纵隔，预后较其他部位差；,适应症：（1）未治成熟B细胞型NHL（Burkitts型淋巴瘤、弥漫大B细胞型、纵隔/胸腺原发大B细胞型）；（2）各脏器功能正常；（3）无先天性免疫缺陷病、无器官移植史、非第二肿瘤。Woessmann W,Seidemann K,Mann G,et al.:The impact of the methotrexate administration schedule and dose in the treatment of children and adolescents with B-cell neoplasms:a report of the BFM Group
8、Study NHL-BFM95.Blood 105(3):948-58,2005.,B淋巴细胞型NHL推荐治疗方案-BFM90/95,危险分组：R1组:手术已完全切除肿块的I、期；R2组:手术未完全切除I、期；LDH500 U/L的期；R3组:LDH在500-1000U/L的期；期和B细胞性白 血病并LDH1000 U/L且无中枢浸润；R4组:期和B细胞白血病并LDH1000 U/L，和(或)中枢 浸润。,B淋巴细胞型NHL推荐治疗方案-BFM90/95,Treatment strategy.,方案及剂量-诱导方案V,药物 剂量 用药时间（第X天）地塞米松 5mg/m2/d d1-2地塞米松
9、10mg/m2/d d3-4长春新碱 1.5mg/m2/d d1 环磷酰胺 200mg/m2/d/1h d1鞘注*d1*鞘注药物：MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg,方案及剂量-方案A,药物 剂量 用药时间（第X天）地塞米松 10mg/m2/d d1-5异环磷酰胺 800mg/m2/d/1h d1-5 长春新碱 1.5mg/m2/d d1 甲氨蝶呤 1g/m2/4h d1依托泊苷 100mg/m2/1h d4-5 阿糖胞苷 150mg/m2/q12h/1h d4-5鞘注*d1*鞘注药物：MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg,方案及剂量-方案B,药物 剂量 用药时间
10、（第X天）地塞米松 10mg/m2/d d1-5环磷酰胺 200mg/m2/d/1h d1-5长春新碱 1.5mg/m2/d d1甲氨蝶呤 1g/m2/4h d1依托泊苷 100mg/m2/1h d4-5多柔比星 25mg/m2/d/1h d4-5鞘注*d1*鞘注药物：MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg,方案及剂量-方案AA,药物 剂量 用药时间（第X天）地塞米松 10mg/m2/d d1-5 异环磷酰胺 800mg/m2/d/1h d1-5 长春新碱 1.5mg/m2/d d1 甲氨蝶呤 5g/m2/24h d1 依托泊苷 100mg/m2/1h d4-5阿糖胞苷 150mg
11、/m2/q12h/1h d4-5 鞘注*d1，5*鞘注药物：MTX6mg+Ara-C15mg+PDN5mg,方案及剂量-方案BB,药物 剂量 用药时间（第X天）地塞米松 10mg/m2/d d1-5环磷酰胺 200mg/m2/d/1h d1-5长春新碱 1.5mg/m2/d d1 甲氨蝶呤 5g/m2/24h d1依托泊苷 100mg/m2/1h d4-5 多柔比星 25mg/m2/d/1h d4-5 鞘注*d1*鞘注药物：MTX6mg+Ara-C15mg+PDN5mg,方案及剂量-方案CC,药物 剂量 用药时间（第X天）地塞米松 20mg/m2/d d1-5 长春地辛 3mg/m2/d d1
12、依托泊苷 100mg/m2/q12h*5次 d3-5阿糖胞苷 3g/m2/3h/q12h*4次 d1-2鞘注*d5*鞘注药物：MTX12mg+Ara-C30mg+PDN10mg长春地辛不适用于R1组,方案与剂量-鞘内化疗,鞘内化疗剂量（mg）,注：脑膜肿瘤浸润者隔天鞘注直至正常，接着每周2次，再每周1次，共8次,分四个危险度分组；将大剂量Ara-C加入中危方案；低危组MTX剂量改为1g/m2，滴注时间缩短为4h；随机研究结果证实：局限期患者MTX 1g/m2滴注时间缩短为4小时，降低毒性且不影响生存率；广泛期患者HD-MTX 5g/m2滴注时间从24小时缩短为4小时，生存率明显低于输注时间为2
13、4小时患者。,B-NHL BFM-95方案与90方案区别,Figure 1.Kaplan-Meier estimate(P)of EFS at 3 years according to risk groupsR1,R2,R3,and R4.,Figure 2.Kaplan-Meier estimate(P)of EFS at 3 years for the total group.,Figure 3.Kaplan-Meier estimate(P)of EFS at 3 years according to stage.,Figure 4.Kaplan-Meier estimate(P)of
14、a one-year failure-free survival of patients randomized to receive MTX as intravenous infusion either over 4hours or over 24 hours.,各类型特点及治疗,伯基特淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤,间变大细胞淋巴瘤临床特点,占儿童NHL10%。成熟T细胞表型；CD3+，属于外周T细胞类型；90%儿童ALCL CD30阳性伴t(2;5)(p23;q35)染色体重排致ALK基因表达；ALK阳性预后优于其他类型。其常累及淋巴结及结外部位，包括皮肤软组织
15、、肌肉、关节、肺、胃肠道等。较少侵犯中枢及骨髓；可伴有噬血综合征的临床表现及症状。,间变大细胞型NHL推荐治疗方案-BFM-95,Seidemann K,Tiemann M,Schrappe M,et al.:Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-type chemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma:a report of the Berlin-Frankfurt-Mnster Group Trial NHL-BFM 90.Blood 97(
16、12):3699-706,2001.,Figure 5.EFS estimate.Kaplan-Meier estimate of EFS at 5 years for the wholegroup of patients with ALCL(n=89),Figure 6.EFS estimates by therapy branch.Kaplan Meier estimates of EFS at 5 years according to therapy branches.,各类型特点及治疗,伯基特淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤间变大细胞淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤,淋巴母细胞淋巴瘤临床特点,占儿童N
17、HL30%；淋巴母细胞淋巴瘤与急性淋巴细胞白血病是同一肿瘤的两个不同的临床表现。它们具有相同的细胞形态、免疫表型和细胞遗传学特征。可根据骨髓受累程度来区分，如幼稚淋巴细胞数25%，应诊断为ALL，而25%，诊断为LBL骨髓受累。,淋巴母细胞淋巴瘤临床特点,淋巴母细胞淋巴瘤：80%为T细胞起源 20%为B细胞起源急性淋巴细胞白血病：80%为B细胞起源 20%为T细胞起源,淋巴母细胞淋巴瘤临床特点,T细胞性淋巴瘤，好发男性青少年，进展快，死亡率高，起源于胸腺，以纵隔肿块为特征，临床表现为前纵隔肿块、可伴上腔静脉压迫综合征，常有骨髓及CNS受累。B-NHL好发儿童，常侵犯淋巴结、皮肤、皮下结节、骨、
18、骨髓以及CNS。,淋巴母细胞淋巴瘤病理特点,（1）形态学：瘤细胞小到中等大小，常见核分裂，部分可见“星空”现象；（2）免疫表型：末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）阳性；T 淋巴母：CD7+、CD3+、TdT+；B 淋巴母：CD79a+、CD19+、TdT+；,淋巴母细胞淋巴瘤治疗,目前儿童淋巴母细胞淋巴瘤最成功的治疗方案仍然是BFM-90/95，5年EFS82%；,危险度分级：低危：期、期；中危：期、期；高危：诱导化疗结束第33天全面评估：残留肿瘤30%（肿瘤缩小70%）骨髓肿瘤细胞5%脑脊液肿瘤细胞学阳性 肿瘤进展（区别中高危仅靠诱导第33天疗效评估）Reiter A,Schrappe M,Lu
19、dwig WD,et al.:Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90%event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma:a BFM group report.Blood 95(2):416-21.2000.,淋巴母细胞型NHL推荐治疗方案-BFM95,治疗计划-BFM95,仅CNS受累的患儿再诱导后头颅放疗 12Gy(年龄2436个月)18Gy(年龄36个月)24个月以下不推荐头颅放疗；睾丸放疗：再诱导后睾丸活检仍
20、有肿瘤浸润者或双侧睾丸复发者，总剂量20Gy；如治疗期间因特殊临床情况休疗期延长者，维持治疗时间按应实际用药时间延期；,NHL-BFM-90/95方案,低危组：诱导巩固维持（共2年治疗期）VDLPCAMHD-MTX4 维持治疗（6-MP+MTX）中危组：诱导巩固再诱导维持（共2年治疗期）VDLPCAMHD-MTX4 VDLPCAM维持治疗高危组：按高危急淋治疗，异基因造血干细胞移植,NHL-BFM-90/95方案,NHL-BFM-90/95方案,期及期淋巴母细胞淋巴瘤疗效无区别；采用相同的方案，B-LBL和T-LBL疗效相似；NHL-BFM-90方案研究证实：淋巴母纵隔巨大肿块无需放疗；NHL
21、-BFM-95方案随机研究证实：无中枢侵犯的期及期T-LBL，无需行头颅预防性放疗；,方案及剂量-诱导方案I-VDLP,药物 剂量 用药时间（第X天）泼尼松 60mg/m2/d 1-28d,减停9d长春新碱 1.5mg/m2/d 8,15,22,29柔红霉素 30mg/m2/d/2h 8,15,22,(29)左旋门冬酰胺酶 6000U/m2/d 9，12，15，18，21，24，27，30鞘注 1，15，29,方案及剂量-巩固方案M：CAM2疗程,药物 剂量 用药时间（第X天）环磷酰胺 1g/m2/d/2h 1阿糖胞苷 75mg/m2/d 3-6，10-136-巯基嘌呤 50mg/m2/d 1
22、-14鞘注 10,方案及剂量-HD-MTX4次,药物 剂量 用药时间（第X天）甲氨蝶呤 3-5g/m2/d/2周 每2周1次四氢叶酸钙 15mg/m2/q6h MTX开始第36小时 开始解救，3-8次6-巯基嘌呤 25mg/m2/d 1-56鞘注 每2周1次,方案及剂量-再诱导方案VDLP,药物 剂量 用药时间（第X天）地塞米松 10mg/m2/d 1-7,15-21长春新碱 1.5mg/m2/d 1,8,15，22阿霉素 30mg/m2/d/2h 1，8,15,(29)左旋门冬酰胺酶 10000U/m2/d 1，3，5，7，9，11,方案及剂量-再诱导CAM,药物 剂量 用药时间（第X天）环
23、磷酰胺 1g/m2/d/2h 1阿糖胞苷 75mg/m2/d 3-6，10-136-巯基嘌呤 50mg/m2/d 1-14鞘注 3，10,方案及剂量-维持治疗,药物 剂量 用药时间甲氨蝶呤 20mg/m2/week 连续应用6-巯基嘌呤 50mg/m2/d 连续应用长春新碱 1.5mg/m2/每8周1次地塞米松 6mg/m2/d/每8周5天鞘注：每8周1次，I、期总11次，、期至少 17次，CNS+至少20次,方案与剂量-鞘内化疗,鞘内化疗剂量（mg）,Figure 7.EFS for all patients,随访时需注意的问题,化疗后胸腺反应性增生化疗后骨髓造血细胞反应性增生骨髓和胸腺为中
24、枢免疫性器官，可能为化疗后免疫功能重建所致；常误认为复发，接受再次化疗，导致过度治疗；建议密切随访观察；,儿童NHL治疗方案特点比较,1.儿童NHL是一种全身性疾病，对所有分期及组织学类型，局部放疗不是其主要的治疗手段；2.临床研究已表明对于局限性病变化疗效果优于放疗，化疗同时加用放疗在NHL中并不改善预后；3.头颅预防性放疗也可由鞘注化疗来替代；4.无CNS浸润的/淋巴母细胞型，预防性头颅放疗并不改 善预后；Link MP,Shuster JJ,Donaldson SS,et al.:Treatment of children and young adults with early-stag
25、e non-Hodgkins lymphoma.N Engl J Med 337(18):1259-66,1997.Burkhardt B,Woessmann W,Zimmermann M,et al.:Impact of cranial radiotherapy on central nervous system prophylaxis in children and adolescents with central nervous system-negative stage III or IV lymphoblastic lymphoma.J Clin Oncol 24(3):491-9,
26、2006.,放疗的合理利用,5.在ALCL及B系淋巴瘤中，尽管有明确CNS浸润，仍不推荐行 CNS放疗；6.放疗有肯定的近期及远期毒副作用，因此对儿童NHL除脊髓肿瘤压迫症、化疗后局部残留病灶、姑息性治疗等特殊情况外，不推荐放疗。Cairo MS,Gerrard M,Sposto R,et al.:Results of a randomized international study of high-risk central nervous system B non-Hodgkin lymphoma and B acute lymphoblastic leukemia in children
27、and adolescents.Blood 109(7):2736-43,2007.Bluhm EC,Ronckers C,Hayashi RJ,et al.:Cause-specific mortality and second cancer incidence after non-Hodgkin lymphoma:a report from the Childhood Cancer Survivor Study.Blood 111(8):4014-21,2008.,放疗的合理利用,1、急腹症：如肠套叠、肠梗阻、阑尾炎可疑、肠穿孔、严重的胃肠道出血等外科急腹症时。2、二次活检：化疗3-6个疗
28、程后有稳定残留病灶时，可考虑再次活检（手术），虽然手术本身不能改善预后，但为进一步治疗提供依据。,手术的合理应用,3、如无条件化疗，即使无急腹症，对于局限性疾病可采用手术治疗，但复发率很高。4、估计肿块不能完全切除时应仅做活检，不主张大手术切口作肿瘤部分或大部分切除术。,手术的合理应用,靶向治疗1.美罗华主要应用于表达CD20抗原的低度恶性或难治性NHL，与化疗联合应用可增加疗效，在成人恶性NHL中已得到证实。2.由于初发儿童NHL多数为高度恶性，肿瘤负荷较大，但对化疗十分敏感，因此美罗华不作为一线治疗药物，在有CD20抗原表达的低度恶性和复发病人中可考虑应用。Kumar R,Galardy
29、PJ,Dogan A,et al.:Rituximab in combination with multiagent chemotherapy for pediatric follicular lymphoma.Pediatr Blood Cancer 57(2):317-20,2011.,复发及难治淋巴瘤的治疗,1.淋巴母细胞性淋巴瘤：DECAL（DXM+VP-16+DDP+Ara-c+L-asp）；ICE（IFO+CBP+VP-16）；异体造血干细胞移植；新药：克拉曲滨、硼替佐米；,（六）复发及难治淋巴瘤的治疗,2.B细胞性淋巴瘤：DECAL（DXM+VP-16+DDP+Ara-c+L-a
30、sp）；ICE（IFO+CBP+VP-16）+美罗华；自体/异体造血干细胞移植；Griffin TC,Weitzman S,Weinstein H,et al.:A study of rituximab and ifosfamide,carboplatin,and etoposide chemotherapy in children with recurrent/refractory B-cell(CD20+)non-Hodgkin lymphoma and mature B-cell acute lymphoblastic leukemia:a report from the Childrens Oncology Group.Pediatr Blood Cancer 52(2):177-81,2009.,（六）复发及难治淋巴瘤的治疗,3.大细胞性淋巴瘤（ALCL）：DECAL（DXM+VP-16+DDP+Ara-c+L-asp）；ICE（IFO+CBP+VP-16）；Vinblastine(for ALCL)；自体/异体造血干细胞移植；,Thank You!,
