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1、学习目标,知识目标掌握常用注射剂的质量检测方法熟悉注射剂常规检查项目掌握注射剂中常见附加剂对含量测定的干扰及其排除方法掌握维生素C注射液、盐酸普鲁卡因注射液、甲硝唑注射液质量检测的方法。能力目标能对注射剂进行质量检查,注射剂的质量检测,第一节 注射剂的质量检测注射剂的定义注射剂的分类注射剂的检测步骤注射剂的常规检查第二节 常用注射剂的检测,注射剂的质量检测,一、注射剂的定义,注射剂是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液，及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液的无菌制剂。,返 回,注射剂的质量检测,二、注射剂的分类,（一）注射液1、溶液型注射液 2、乳
2、状液型注射液 3、混悬型注射液（二）注射用无菌粉末（三）注射用浓溶液,返 回,注射剂的质量检测,1、外观及性状检查 2、鉴别 3、常规检查及杂质检查 4、含量测定,三、注射剂的检测步骤,注射剂的质量检测,装量检查 装量差异检查 可见异物检查 不溶性微粒检查 无菌检查 热原或细菌内毒素检查,返 回,四、注射剂的常规检查,注射剂的质量检测,取样数量 不大于2ml者取供试品5支标示装量 2ml以上至50ml者取供试品3支 50ml以上的注射液照最低装量检查法,返 回,1、装量检查,注射剂的质量检测,检查法 将内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽，然后注入经标化的量具内，在室温下检视。测定油
3、溶液或混悬液的装量时，应先加温摇匀，再用干燥注射器及注射针头抽尽后，同前法操作，放冷，检视。结果判断 每支的装量均不得少于其标示量。,返 回,1、装量检查,检查法 取供试品5瓶(支)，除去标签、铝盖，容器外壁用乙醇擦净，干燥，开启时注意避免玻璃屑等异物落入容器中，分别迅速精密称定，倾出内容物，容器用水或乙醇洗净，在适宜条件下干燥后，再分别精密称定每一容器的重量，求出每瓶(支)的装量与平均装量。每瓶(支)装量与平均装量相比较，应符合规定。,返 回,2、装量差异检查注射用无菌粉末,结果判断 平均装量 装量差异限度 0.05g至0.05g以下 15%0.05-0.15g 10%0.15-0.50g
4、7%0.5g以上 5%如有l瓶(支)不符合规定，应另取10瓶(支)复试，应符合规定。,返 回,2、装量差异检查,定义 可见异物是指在规定条件下目视可以观测至的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50m检查方法 灯检法 光散射法,返 回,3、可见异物检查,最常用,返 回,3、可见异物检查装置,检查法 取供试品20支(瓶)，除去容器标签，擦净容器外壁，轻轻旋转和翻转容器使药液中存在的可见异物悬浮(注意不使药液产生气泡)，置供试品于遮光板边缘处，在明视距离(指供试品至人眼的距离，通常为25cm)，分别在黑色和白色背景下，手持供试品颈部使药液轻轻翻转，用目检视。,返 回,3、可见异物检查灯检法,结果判定（
5、1）溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液20支(瓶)供试品中，均不得检出可见异物。如检出可见异物的供试品超过1支(瓶)，应另取20支(瓶)同法检查，均不得检出。（2）混悬型注射液 20支(瓶)供试品中，均不得检出色块、纤毛等可见异物。,返 回,3、可见异物检查灯检法,本法系在可见异物检查符合规定后，用以检查溶液型静脉用注射剂中不溶性微粒的大小及数量。包括光阻法和显微计数法。,返 回,4、不溶性微粒检查,不适用于黏度过高和易析出结晶的制剂，也不适用于进入传感器时容易产生气泡的注射剂。,操作条件 在洁净度10000级条件下的局部100级单向流空气区域内或隔离系统中进行。全过程必须严格遵守无菌操作，防止
6、微生物污染。检查方法 直接接种法和薄膜过滤法,返 回,5、无菌检查,（1）直接接种法非抗菌作用的供试品 检查法 即每支(或瓶)供试品按规定量分别接种至好氧菌、厌氧菌和真菌培养基的容器中。除另有规定外，好氧菌、厌氧菌培养基每管装量不少于15ml，真菌培养基每管装量不少于10ml，每种培养基接种的管数同供试品的检验数量。另取供试品1支（瓶）作阳性对照；取溶剂和稀释液同法操作，作阴性对照。,返 回,5、无菌检查,（1）直接接种法非抗菌作用的供试品培养与观察阳性对照管培养4872小时好氧菌、厌氧菌30-35，真菌23-28培养14天。培养期间应逐日观察并记录是否有菌生长。,返 回,5、无菌检查,（1）
7、直接接种法非抗菌作用的供试品结果判断 阳性对照混浊并确定有菌生长；阴性对照应澄清。供试品管均澄清，或虽显浑浊但经确证无菌生长，判供试品符合规定，若供试品管中任何一管显浑浊并确证有菌生长，判供试品不符合规定。,返 回,5、无菌检查,（2）薄膜过滤法抗菌作用的供试品检查法 取规定量，直接过滤，或混合至含适量稀释液的无菌容器内，混匀，立即过滤。用适量的冲洗液冲洗滤膜，冲洗次数不得少于三次。,返 回,5、无菌检查,（2）薄膜过滤法抗菌作用的供试品检查法（1）如用封闭式薄膜过滤器，分别将100ml好氧、厌氧菌培养基及真菌培养基加入相应的滤筒内。（2）如用一般薄膜过滤器，取出滤膜，将其剪成3等份，分别置于
8、含 50ml好氧、厌氧菌培养基及真菌培养基的容器中，其中一份做阳性对照用。结果判断同直接接种法,返 回,5、无菌检查,热原检查法家兔法 本法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。,返 回,6、热原或细菌内毒素检查,第八章 注射剂的质量检测,试验前准备（1）75酒精、脱脂棉、甘油或凡士林、注射用水（2）设备及用具：台秤、兽用温度计；注射器、针头等应置烘箱中用250加热30分钟除去热原（3）供试用家兔，测体温正常体温（4）供试品溶液,返 回,6、热原或细菌内毒素检查,第八章 注射剂的质量检测,检查法 取适用的家兔3只
9、，测定其正常体温后15分钟以内，自耳静脉缓缓注入规定剂量并温热至约38的供试品溶液，然后每隔30分钟测量其体温1次，共测6次，以 6次体温中最高的一次减去正常体温，即为该兔体温的升高温度()。,接下页,6、热原或细菌内毒素检查,第八章 注射剂的质量检测,结果判断 在初试的3只家兔中，体温升高均低于 0.6，并且3只家兔体温升高总和低于1.4；或在复试的5只家兔中，体温升高0.6或0.6以上的家兔不超过1只，并且初试、复试合并8只家兔的体温升高总和为3.5或 3.5以下，均判为供试品的热原检查符合规定。,接下页,6、热原或细菌内毒素检查,第八章 注射剂的质量检测,返 回,6、热原或细菌内毒素检查
10、,细菌内毒素检查 本法系利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。细菌内毒素检查包括两种方法：即凝胶法和光度测定法。,第八章 注射剂的质量检测,凝胶法试验前准备（1）细菌内毒素工作标准品（2）鲎试剂（3）细菌内毒素检查用水（4）试验所用器皿等：250干烤至少60分钟（5）供试品溶液（6）鲎试剂灵敏度复核及供试液干扰试验,返 回,6、热原或细菌内毒素检查,第八章 注射剂的质量检测,操作方法（1）检验用内毒素溶液（2）鲎试剂原安瓿8支，2支供试品管，2支阳性对照管，2支阴性对照管，2支供试品阳性对照管。（3）封闭管口，垂直放入371适
11、宜恒温器中，保温60分钟2分钟。,接下页,6、热原或细菌内毒素检查,第八章 注射剂的质量检测,结果判断 将试管从恒温器中轻轻取出，缓缓倒转180 时，管内凝胶不变形，不从管壁滑脱者为阳性，记录为（+）；凝胶不能保持完整并从管壁滑脱者为阴性，记录为（-）。供试品管2支均为（），应认为符合规定。,接下页,6、热原或细菌内毒素检查,第八章 注射剂的质量检测,五、注射剂中常见附加剂的干扰及其排除 1抗氧剂 常用的抗氧剂有：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素等。干扰：氧化还原法；维生素C干扰紫外分光光度法。,第八章 注射剂的质量检测,排除的方法：加酸分解,NaHSO3+HCl NaCl
12、+H2O+SO2,第八章 注射剂的质量检测,排除的方法：加入掩蔽剂法 加丙酮法,加甲醛法,第八章 注射剂的质量检测,2等渗调节剂 等渗调节剂：氯化钠 干扰：离子交换法；银量法。,五、注射剂中常见附加剂的干扰及其排除,第八章 注射剂的质量检测,干扰机制：如：复方乳酸钠注射液离子交换RSO3H+CH3CHOHCOONa RSO3Na+CH3CHOHCOOHRSO3H+NaCl RSO3Na+HCl氢氧化钠滴定 CH3CHOHCOOH+NaOH CH3CHOHCOONa+H2OHCl+NaOH NaCl+H2O,五、注射剂中常见附加剂的干扰及其排除,第八章 注射剂的质量检测,排除的方法：先用银量法测
13、定氯化钠的量，再从消耗氢氧化钠的体积中，减去氯化钠消耗硝酸银的体积，据此可计算供试品待测主药的量。,五、注射剂中常见附加剂的干扰及其排除,第八章 注射剂的质量检测,L抗坏血酸,第二节 常用注射剂的质量检测,一、维生素C注射液的质量检测（一）结构与性质,1.结构,性质,2,二烯醇结构,二酮基结构,二烯醇结构,有活性,有活性,无活性,C3OH的pKa=4.17,C2OH的pKa=11.57,一元酸,L(+)抗坏血酸活性最强,手性C（C4、C5）,*,*,与碱反应,鉴别试验,（二）,去氢抗坏血酸,VitC,（1）与AgNO3反应,（2）与2，6-二氯靛酚反应,(ChP2000),氧化型,玫瑰红色,(
14、ChP2000),（玫瑰色）,（无色）,（三）杂质检查,1.溶液的颜色：分光光度法 取本品，加水稀释成每1ml中含维生素C50mg的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录A），在420nm的波长处测定，吸光度不得过0.06。,2.pH值 应为5.07.03.细菌内毒素 取本品，依法检查，每1ml中含内毒素量应小于2.5EU,（三）杂质检查,指示剂 淀粉指示液,H+,精密量取本品适量（约相当于维生素C0.2g），加水15ml与丙酮2ml，摇匀，放置5分钟，加稀醋酸4ml与淀粉指示液1ml，用碘滴定液（0.05mol/L）滴定，至溶液显蓝色并持续30秒钟不褪。每1ml碘滴定液（0.05mol/L）相当
15、于8.806mg的C6H8O6,酸性环境 稀 HAC,新沸冷H2O,减慢VitC被O2氧化速度,立即滴定,赶走水中O2,减少O2的干扰,加丙酮,减少亚硫酸氢钠干扰,二、盐酸普鲁卡因注射液的质量检测,芳伯氨基,酯键,易水解,脂烃胺,Cl反应,（一）结构与性质,1.芳伯氨基,可用重氮化-偶合反应鉴别和亚硝酸钠滴定法测含量,2.酯键 易水解 引入特殊杂质对氨基苯甲酸,3.脂烃胺侧链 弱碱性（1）可与生物碱沉淀试剂发生 沉淀反应进行鉴别（2）可用非水碱量法测定含量（3）可与酸成盐,4.溶解性 游离碱易溶于有机溶剂 其盐易溶于水,（二）鉴别,1.芳香第一胺反应,（重氮化-偶合反应）,HCl,HCl,重氮
16、盐,偶氮化合物,2.水解反应,二乙氨基乙醇,红石蕊试纸变蓝,+,使湿润的红色石蕊试纸变蓝,3.氯化物的 反应,ChP附录“一般鉴别试验”,1.沉淀反应,使碘化钾-淀粉试纸显蓝色,4.氧化还原反应,（三）特殊杂质检查,对氨基苯甲酸,本品干燥时较稳定，但其水溶液易水解和氧化，故中国药典规定其注射液应检查对氨基苯甲酸,检查方法 TLC（杂质对照品法）,杂质来源 中间体、水解产物,（四）含量测定,亚硝酸钠滴定法,中国药典指示终点方法 永停法,（一）性质与结构1.结构 甲硝唑结构,返 回,第八章 注射剂的质量检测,三、甲硝唑注射液的质量检测,三、甲硝唑注射液的质量检测2.性质（1）有硝基，在锌粉、盐酸作
17、用下，还原生成氨基，可发生重氮化或重氮化-偶合反应；（2）为含氮的杂环化合物，与三硝基苯酚反应生成黄色盐，熔点150；（3）有紫外吸收。,第八章 注射剂的质量检测,（二）鉴别（1）取本品适量（约相当于甲硝唑l0mg），加氢氧化钠试液2ml微温，即得紫红色溶液；滴加稀盐酸使成酸性即变成黄色，再滴加过量氢氧化钠试液则变成橙红色。,返 回,第八章 注射剂的质量检测,三、甲硝唑注射液的质量检测,三、甲硝唑注射液的质量检测,（2）取本品适量（约相当于甲硝唑 0.1g），置水浴上蒸干，残渣加硫酸溶液（3100）4ml，应能溶解；加三硝基苯酚试液10ml，放置后即生成黄色沉淀。,三、甲硝唑注射液的质量检测（
18、三）杂质检查1.2-甲基-5-硝基咪唑取本品适量，用水稀释制成每1ml中约含甲硝唑0.lmg的溶液，作为供试品溶液。用高效液相色谱法检查，应符合规定。,返 回,第八章 注射剂的质量检测,三、甲硝唑注射液的质量检测（三）杂质检查2.氯化物精密量取本品适量(约相当于甲硝唑50mg)，加水至50m1，加2%糊精溶液5ml，碳酸钙0.1g与荧光黄指示液5-8滴，摇匀，用硝酸银滴定液(0.lmol/L)滴定至浑浊液由黄绿色变为微红色。消耗硝酸银滴定液(0.lmol/L)应为13.2-14.6m1或35.1-38.8m1(250m1：500mg)。,返 回,第八章 注射剂的质量检测,三、甲硝唑注射液的质量
19、检测（三）杂质检查,3.pH值 应为4.57.04.不溶性微粒 取装量为100ml的本品1瓶，依法检查(C)，应符合规定。,三、甲硝唑注射液的质量检测（三）杂质检查,5.细菌内毒素 取本品，依法检查（E），每1ml中含内毒素量应小于0.35EU6.无菌 取本品适量（不少于10ml),用薄膜过滤法处理后，增加无孢核菌菌液阳性对照管，依法检查（附录 H),应符合规定。,（四）含量测定 精密量取本品适量，加盐酸溶液(91000)定量稀释制成每1ml中约含甲硝唑 12.5g的溶液，照紫外-可见分光光度法(附录A)，在277nm的波长处测定吸光度，按C6H9N3O3的吸收系数()为377nm计算，即得。,返 回,第八章 注射剂的质量检测,三、甲硝唑注射液的质量检测,
